張婉婉,孫進(jìn),劉媛媛,胡浩*

(1徐州醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,江蘇 徐州 221000;2徐州醫(yī)科大學(xué)附屬徐州市立醫(yī)院內(nèi)分泌科,江蘇 徐州 221000)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)約占糖尿病總數(shù)的90%[1],糖尿病周?chē)窠?jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy,DPN)是T2DM常見(jiàn)的慢性并發(fā)癥之一,可見(jiàn)于50%以上的T2DM患者[2]。DPN病變常累及下肢,主要表現(xiàn)為感覺(jué)減退、麻木、燒灼感、刺痛或疼痛[3],是T2DM患者足部潰瘍和截肢的最重要的危險(xiǎn)因素[4]。高達(dá)50%的DPN可能沒(méi)有癥狀[5],因此早期表現(xiàn)較為隱匿,直到疾病診斷確立,損傷已不可逆轉(zhuǎn)[4],最終導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降,嚴(yán)重時(shí)引起糖尿病足,甚至截肢,加重家庭和社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

DPN的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚,普遍觀點(diǎn)認(rèn)為高血糖引起的炎癥和氧化應(yīng)激會(huì)對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷,促進(jìn)微循環(huán)血栓形成,造成神經(jīng)系統(tǒng)的損傷[5]。在微循環(huán)血栓形成的過(guò)程中,血小板功能異常發(fā)揮了重要作用。血小板分布寬度(platelet distribution width,PDW)是血小板容積變異性的定量測(cè)量指標(biāo),反映了血小板功能[6],PDW水平升高提示血小板發(fā)生活化[7],與微循環(huán)血栓形成密切相關(guān)[8]。一項(xiàng)在長(zhǎng)病程T2DM患者中開(kāi)展的研究發(fā)現(xiàn),PDW水平與DPN嚴(yán)重程度呈顯著正相關(guān)[9],然而,在初診T2DM患者中,PDW水平和DPN風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的研究鮮見(jiàn)報(bào)道。本橫斷面研究旨在觀察初診T2DM患者PDW水平與DPN風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2017年1月至2021年12月于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬徐州市立醫(yī)院內(nèi)分泌科住院治療的初診T2DM患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥18歲;(2)就診前未使用任何降糖藥;(3)T2DM的診斷符合1999年世界衛(wèi)生組織的標(biāo)準(zhǔn)[10],即典型的糖尿病癥狀基礎(chǔ)上隨機(jī)血糖≥11.1mmol/L或空腹血糖≥7.0mmol/L,或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)2h血糖≥11.1mmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)1型糖尿病;(2)繼發(fā)性糖尿病;(3)嚴(yán)重心、肝、腎功能不全;(4)惡性腫瘤;(5)其他原因引起的神經(jīng)病變(如頸椎病和腰椎病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、外傷、手術(shù)等)。最終納入T2DM患者1001例,其中伴有DPN者481例(DPN組),不伴DPN者520例(非DPN組)。DPN診斷標(biāo)準(zhǔn)為[11]:(1)明確的T2DM病史;(2)診斷T2DM時(shí)或之后出現(xiàn)的神經(jīng)病變;(3)有臨床癥狀(疼痛、麻木、感覺(jué)異常等),5項(xiàng)檢查(踝反射、針刺痛覺(jué)、震動(dòng)覺(jué)、壓力覺(jué)、溫度覺(jué))中任意一項(xiàng)異常;(4)無(wú)臨床癥狀,5項(xiàng)檢查中任意2項(xiàng)異常;(5)神經(jīng)肌電圖檢查確診。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 一般資料包括性別、年齡、身高、體質(zhì)量指數(shù)、收縮壓、舒張壓、吸煙、飲酒、抗血小板藥物使用情況。體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI) =體質(zhì)量(kg)/身高(m)2。

1.2.2 生化指標(biāo)檢測(cè)及收集 患者在禁食8h后,于次日晨起空腹?fàn)顟B(tài)下自肘部抽取靜脈血,采用全自動(dòng)五分類(lèi)血液分析儀測(cè)定血小板計(jì)數(shù)(platelet,PLT)、PDW、血小板壓積(plateletocrit,PCT)、平均血小板體積(mean platelet volume,MPV)、血小板大細(xì)胞比率(platelet large cell ratio,PLCR)。采用AU5800測(cè)定空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、甘油三酯(triglyceride,TG)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)和尿微量白蛋白/尿肌酐(microalbumin/creatinine,ACR),購(gòu)自美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特有限公司。采用D-100測(cè)定糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin A1c,HbA1c),購(gòu)自美國(guó)伯樂(lè)生命醫(yī)學(xué)產(chǎn)品(上海)有限公司。

1.2.3 肌電圖測(cè)定 在屏蔽條件、室溫下,使用NDI-092肌電誘發(fā)電位儀(購(gòu)自中國(guó)上海海神醫(yī)療電子儀器有限公司)對(duì)患者進(jìn)行肌電圖測(cè)定,由本醫(yī)院肌電圖室專(zhuān)業(yè)醫(yī)師完成。測(cè)量患者的正中神經(jīng)、脛神經(jīng)和腓總神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度(motion conduction velocity,MCV)及正中神經(jīng)、腓腸神經(jīng)的感覺(jué)傳導(dǎo)速度(sensory conduction velocity,SCV),正常值(X)參照湯氏標(biāo)準(zhǔn)[12]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者基線資料比較

與非DPN組比較,DPN組年齡較大,男性較多,糖尿病病程較長(zhǎng),吸煙和飲酒的比例較高,收縮壓、舒張壓、PDW、FBG、HbA1c水平較高;而PCT和HDL-C水平較低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05;表1)。

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 PDW與生化指標(biāo)的Pearson相關(guān)性分析

PDW與FBG、HbA1c呈正相關(guān)(r=0.10,0.08;P<0.05);與HDL-C呈負(fù)相關(guān)(r=-0.13;P<0.05;表2)。

表2 PDW與生化指標(biāo)的相關(guān)性分析

2.3 DPN與相關(guān)指標(biāo)的單因素logistic回歸分析

單因素logistic回歸分析結(jié)果顯示,男性(OR=1.78,P<0.01)、吸煙(OR=1.81,P<0.01)、飲酒(OR=1.66,P<0.01)、HbA1c(OR=1.15,P<0.01)、PDW(OR=1.07,P<0.05)、年齡(OR=1.01,P<0.05)、收縮壓(OR=1.01,P<0.05)、舒張壓(OR=1.01,P<0.05);FBG(OR=1.04,P<0.01)為DPN的危險(xiǎn)因素;而PCT(OR=0.07,P<0.05)及HDL-C(OR=0.60,P<0.01)為DPN的保護(hù)因素。

2.4 PDW與DPN的多因素logistic回歸分析

多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示,PDW水平是DPN風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。PDW每增加1個(gè)單位,DPN風(fēng)險(xiǎn)增加11%(OR=1.11,P<0.05),PDW每增加1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差,DPN風(fēng)險(xiǎn)增加29%(OR=1.29,P<0.05)。對(duì)PDW四分位后發(fā)現(xiàn),與第一分位比較,PDW在第三分位和第四分位時(shí)DPN風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(表3)。進(jìn)一步將DPN作為定量指標(biāo),對(duì)正中神經(jīng)、脛神經(jīng)、腓總神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度及正中神經(jīng)、腓腸神經(jīng)的感覺(jué)傳導(dǎo)速度進(jìn)行多因素線性回歸分析,發(fā)現(xiàn)PDW水平是神經(jīng)傳導(dǎo)速度獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表4)。

表3 PDW與DPN的多因素logistic回歸分析

表4 PDW與神經(jīng)傳導(dǎo)速度的多因素線性回歸分析

2.5 亞組分析

以年齡、性別、吸煙、飲酒、血壓、血糖、血脂水平進(jìn)行分層的亞組分析和交互作用檢驗(yàn)顯示,PDW水平和DPN風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系與上述因素不存在交互作用。

3 討 論

本研究結(jié)果顯示,與不伴DPN的初診T2DM患者比較,伴有DPN的初診T2DM患者PDW水平顯著增高,進(jìn)一步進(jìn)行單因素和多因素logistic回歸分析,即使校正了血糖、血壓、血脂等代謝性指標(biāo),這種影響依然存在,表明PDW水平增高是初診T2DM患者DPN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

本研究結(jié)果與既往Xiao等[9]在已診斷T2DM患者中開(kāi)展的一項(xiàng)研究結(jié)果相一致,但與Qian等[13]的研究結(jié)果不同。Xiao等[9]在一項(xiàng)針對(duì)500例已診斷T2DM患者的橫斷面研究中發(fā)現(xiàn),PDW第三分位水平與患者的震動(dòng)感覺(jué)閾值獨(dú)立相關(guān)[9]。然而,Qian等[13]在一項(xiàng)納入了211例已診斷T2DM患者的橫斷面研究中發(fā)現(xiàn),雖然伴有DPN的T2DM患者的PDW水平增高,但未見(jiàn)PDW水平與DPN風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。本研究結(jié)果與Qian等的研究結(jié)果不一致的原因尚不清楚,可能與研究人群不同、合并用藥不同有關(guān)。首先,Qian等研究對(duì)象是已診斷T2DM患者,而本研究針對(duì)的是初診T2DM患者。不同的糖尿病階段,可能影響了PDW與DPN的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn),PDW更適合作為監(jiān)測(cè)早期糖尿病患者血小板功能異常的指標(biāo)[14]。其次,Qian等的研究沒(méi)有考慮糖尿病治療對(duì)DPN的影響,而本研究的初診T2DM患者均未接受過(guò)糖尿病治療,因而排除了糖尿病治療造成的混雜干擾。最后,Qian等的研究中未校正阿司匹林對(duì)PDW的影響。因?yàn)橛醒芯匡@示,阿司匹林可能會(huì)導(dǎo)致PDW水平降低[15],故本研究將阿司匹林作為混雜因素予以調(diào)整。

初診T2DM患者PDW水平升高增加DPN風(fēng)險(xiǎn)的可能機(jī)制如下。(1)DPN的病理生理機(jī)制與代謝功能障礙產(chǎn)生的炎癥和氧化應(yīng)激損害神經(jīng)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞功能有關(guān)[16],其中,血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙是更為關(guān)鍵的因素[17]。這是因?yàn)檠軆?nèi)皮功能對(duì)維持正常的神經(jīng)細(xì)胞功能至關(guān)重要,內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙會(huì)促進(jìn)血管平滑肌增殖、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和PLT聚集[18],PLT黏附于損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞后發(fā)生PLT活化,形成血栓,栓子堵塞管腔引起管腔閉塞、灌注不足,導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)膜缺血缺氧,最終導(dǎo)致神經(jīng)退行性變從而損害神經(jīng)功能[19]。(2)PDW水平增加是PLT活化的標(biāo)志。PDW反映了PLT體積的均一性,而PLT體積均一性的改變可引起PDW水平升高,并啟動(dòng)PLT活化[7,20]。基礎(chǔ)研究表明靜息PLT為橢圓狀或盤(pán)狀,均一性較好[20],由于皮層具有張力且脂質(zhì)雙分子層上具有“皺褶”,PLT發(fā)生活化時(shí)會(huì)從中心延伸出許多細(xì)長(zhǎng)多刺的絲狀體,變成不規(guī)則狀[21],由此提高了PLT與凝血蛋白或黏附蛋白接觸的可能性,為凝血反應(yīng)提供了更大面積,有利于血栓形成。臨床研究亦證實(shí)了PDW與T2DM患者微循環(huán)障礙的關(guān)系[22]。一項(xiàng)研究在對(duì)100例受試者通過(guò)熱生物學(xué)反饋技術(shù)測(cè)量血管反應(yīng)性(上肢袖帶膨脹時(shí)造成相對(duì)缺血區(qū),指尖溫度下降;釋放袖帶后血液循環(huán)恢復(fù),引起溫度反彈,在此過(guò)程中進(jìn)行連續(xù)溫度記錄)間接評(píng)估內(nèi)皮細(xì)胞功能時(shí)發(fā)現(xiàn),血管反應(yīng)性受損的T2DM患者PDW水平顯著升高,伴有溫度反彈顯著降低,提示PDW水平增高與血管內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷有關(guān)。其他研究則發(fā)現(xiàn)伴有微血管病變的T2DM患者的PDW水平明顯高于無(wú)微血管病變者[23-25],亦提示PDW水平升高在微血管病變的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮了重要的作用。

本研究的優(yōu)勢(shì)在于樣本量較大,且研究對(duì)象為初診T2DM患者,排除了糖尿病治療對(duì)研究結(jié)果的影響。然而,本研究亦有不足之處。首先,本研究為橫斷面研究,不能確定PDW水平與DPN風(fēng)險(xiǎn)的因果關(guān)系。其次,本研究對(duì)象為本院住院的T2DM患者,可能存在選擇偏倚。因此,未來(lái)還需要開(kāi)展多中心前瞻性研究以深入探索初診T2DM患者PDW水平與DPN的關(guān)系。

綜上所述,伴有DPN的初診T2DM患者PDW水平較不伴有DPN者顯著升高,PDW水平增高是DPN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。