陸赟,翁嘉懿,徐亮,陳燕春,殷云杰*

(1宜興市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科,江蘇 宜興 214200;2南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院心血管內(nèi)科,江蘇 蘇州 215008)

支架內(nèi)再狹窄(in-stent restenosis,ISR)是經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)術(shù)后最常見(jiàn)的遠(yuǎn)期并發(fā)癥之一[1]。ISR是指PCI術(shù)后患者復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影(coronary angiography,CAG)發(fā)現(xiàn)支架內(nèi)全程或支架近、遠(yuǎn)端5mm范圍內(nèi)管腔狹窄>50%,并且出現(xiàn)臨床癥狀或影像學(xué)改變,如心電圖改變、血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)<0.80、血管內(nèi)超聲治療最小橫截面積<4mm2(左主干<6mm2);或即使沒(méi)有臨床癥狀或體征,再狹窄管腔直徑減少70%以上[2]。ISR的主要病理生理改變?yōu)镻CI術(shù)后血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞遷移、增殖[3]。目前,ISR的確切機(jī)制還未完全闡明,其病因及分子機(jī)制可能由多種因素參與。除了高齡、吸煙、糖尿病等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素會(huì)增加ISR發(fā)生率外,越來(lái)越多的臨床研究發(fā)現(xiàn),血脂異常與ISR密切相關(guān)[4,5]。

血脂異常,尤其是低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)升高,是心血管疾病最重要的危險(xiǎn)因素之一。近來(lái)國(guó)內(nèi)陳強(qiáng)等[6]研究發(fā)現(xiàn),晚期ISR患者血脂水平較無(wú)ISR患者升高明顯,當(dāng)LDL-C降至1.4 mmol/L以下時(shí)能減少晚期ISR的發(fā)生。國(guó)外一項(xiàng)關(guān)于分析ISR危險(xiǎn)因素的研究發(fā)現(xiàn),LDL-C控制不良可能是藥物洗脫支架植入后發(fā)生ISR的危險(xiǎn)因素[7]。然而,我們?cè)谂R床中觀察到即使LDL-C達(dá)標(biāo)的CHD患者仍有ISR的發(fā)生。殘余膽固醇(remnant cholesterol,RC)是除了LDL-C和高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)之外的膽固醇,具體是由總膽固醇(total cholesterol,TC)減去LDL-C和HDL-C,主要包括中密度脂蛋白膽固醇和極低密度脂蛋白膽固醇,已被證明是心血管疾病獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[8]。因此,我們推測(cè),RC在LDL-C達(dá)標(biāo)的CHD人群的ISR中起作用。目前關(guān)于ISR與RC相關(guān)性研究較少,本研究將探討LDL-C達(dá)標(biāo)的CHD人群中RC水平與ISR是否存在相關(guān)性,希冀為ISR的防治提供一些臨床依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2015年1月至2022年10月于宜興市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科住院復(fù)查CAG的239例PCI術(shù)后患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合穩(wěn)定心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)LDL-C≤1.8mmol/L;(3)均行CAG,臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)嚴(yán)重肝腎疾病或?qū)嶒?yàn)室指標(biāo)嚴(yán)重異常(轉(zhuǎn)氨酶超過(guò)正常上限值的3倍;血清肌酐清除率<30ml/min);(2)急性感染性疾病,如重癥肺炎、急性肺結(jié)核、膽囊炎等;(3)自身免疫性疾病;(4)其他嚴(yán)重器質(zhì)性心臟病,如嚴(yán)重的心力衰竭,到達(dá)紐約心臟病協(xié)會(huì)(New York Heart Association,NYHA)心功能分級(jí)Ⅳ級(jí)、心肌病、心臟瓣膜病等;(5)腫瘤;(6)急性腦出血或梗死。用藥情況:所有患者均為CHD規(guī)范化藥物治療,包括至少使用一種抗血小板(阿司匹林100mg qd、替格瑞洛90mg bid或氯吡格雷75mg qd)、他汀(阿托伐他汀20mg qn或瑞舒伐他汀10mg qn)及β受體阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker,ARB)/血管緊張素受體-神經(jīng)肽酶抑制劑(angiotensin receptor neuropeptidase inhibitor,ARNI)等藥物。根據(jù)住院期間CAG結(jié)果將患者分為非支架內(nèi)再狹窄組(non-ISR組,181例)和支架內(nèi)再狹窄組(ISR組,58例)。本研究通過(guò)宜興市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審批同意實(shí)施(倫審2022科076)。

1.2 方法

1.2.1 血樣采集及標(biāo)本檢測(cè) 所有患者空腹12h后于次日抽取肘靜脈血3ml,行血脂檢查,由本院檢驗(yàn)科完成。RC值通過(guò)計(jì)算得到。RC=TC-HDL-LDL。

1.2.2 冠狀動(dòng)脈造影 由經(jīng)驗(yàn)豐富的專業(yè)介入醫(yī)師操作,行常規(guī)CAG。手術(shù)造影圖像由兩名高年資主任判讀,若臨界病變則進(jìn)一步采用冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)(fractional flow reserve,FFR)及冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)超聲(intravascular ultrasound,IVUS)判斷。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者基線資料比較

兩組患者性別、高血壓、支架植入時(shí)間、TG、HDL-C、LDL-C、Lp-a及支架直徑比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);年齡、TC、RC、支架個(gè)數(shù)、支架總長(zhǎng)度及糖尿病、吸煙、多支病變比例比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05;表1)。

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 RC與ISR的相關(guān)性分析

計(jì)算RC四分位數(shù)間距,根據(jù)四分位數(shù)間距將患者分為4組(Q1～Q4):≤0.13mmol/L為Q1組;0.14～0.32mmol/L為Q2組;0.33～0.54mmol/L為Q3組;≥0.55mmol/L為Q4組。統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示,4組患者(Q1～Q4)ISR的發(fā)病率分別為20.0%、14.8%、22.0%與40.7%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。進(jìn)一步采用Spearman相關(guān)分析發(fā)現(xiàn),RC與ISR存在正相關(guān)(r=0.179;P=0.005)。

2.3 RC對(duì)ISR的預(yù)測(cè)價(jià)值

ROC分析結(jié)果表明,RC的ROC曲線下面積為0.636(95%CI0.572～0.697;P<0.05)。通過(guò)計(jì)算約登指數(shù),得出RC的最佳截?cái)嘀禐?.47mmol/L,對(duì)應(yīng)的靈敏度和特異度分別為51.72%和75.14%(圖1)。

圖1 RC對(duì)ISR預(yù)測(cè)價(jià)值的ROC曲線Figure 1 ROC curves of RC in predicting ISR RC: remnant cholesterol; ISR: in-stent restenosis; ROC: receiver operating characteristic.

2.4 多因素logistic回歸分析ISR發(fā)生的危險(xiǎn)因素

以是否出現(xiàn)ISR為因變量(賦值:否為0,是為1),以RC(賦值:≤0.47mmol/L為0,>0.47mmol/L為1)、吸煙、糖尿病、高血壓、年齡、性別、既往冠狀動(dòng)脈處理情況和總膽固醇為自變量,進(jìn)行多因素logistic回歸分析,結(jié)果顯示:年齡、吸煙、多支病變、支架總長(zhǎng)度以及RC>0.47mmol/L均是ISR的危險(xiǎn)因素。與RC≤0.47mmol/L的患者相比,RC>0.47mmol/L的患者ISR風(fēng)險(xiǎn)增加(OR=3.416,95%CI1.535～7.602,P=0.003;表2)。

表2 多因素logistic回歸分析ISR發(fā)生的危險(xiǎn)因素

3 討 論

ISR是冠狀動(dòng)脈介入最常見(jiàn)的遠(yuǎn)期并發(fā)癥之一。雖然,隨著藥物洗脫支架的應(yīng)用及迭代,ISR的發(fā)生率明顯下降,但據(jù)國(guó)內(nèi)外統(tǒng)計(jì)其發(fā)生率仍有10%左右[9]。目前研究發(fā)現(xiàn),ISR的機(jī)制研究涉及內(nèi)皮細(xì)胞/平滑肌細(xì)胞增殖、炎癥反應(yīng)和新生動(dòng)脈粥樣硬化等[10]。ISR與多種因素相關(guān),包括支架植入的類型、長(zhǎng)短,術(shù)者的操作,病變的嚴(yán)重程度,患者本身疾病及與心血管病危險(xiǎn)因素相關(guān),如血脂異常、吸煙、糖尿病等[11]。其中,血脂水平與CHD尤其是急性心肌梗死密切相關(guān),更值得關(guān)注[12]。已有多項(xiàng)研究表明,高LDL-C是PCI術(shù)后ISR的危險(xiǎn)因素[13,14]。因此,世界各國(guó)指南均推薦積極控制PCI術(shù)后血脂水平,尤其是LDL-C水平[15,16]。然而,對(duì)于LDL-C達(dá)標(biāo)的PCI術(shù)后患者發(fā)生ISR的危險(xiǎn)因素尚未明確。在LDL-C達(dá)標(biāo)的基礎(chǔ)上,除LDL-C之外的血脂成分是否與ISR相關(guān)也少見(jiàn)報(bào)道。

RC是除了LDL-C和HDL-C之外的膽固醇,主要包括中密度脂蛋白膽固醇和極低密度脂蛋白膽固醇,已被證明是心血管疾病獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[17]。RC代表著心血管疾病的殘余風(fēng)險(xiǎn)。臨床觀察發(fā)現(xiàn),即使有些患者LDL-C處于極低的水平,但仍有心血管事件的發(fā)生[18]。由此推測(cè)得知,殘余心血管風(fēng)險(xiǎn)是導(dǎo)致這些患者發(fā)生不良事件的重要因素之一。RC是否與LDL-C達(dá)標(biāo)的PCI術(shù)后患者遠(yuǎn)期ISR的發(fā)生相關(guān),尚需要更多的臨床證據(jù)闡明,故本研究通過(guò)回顧性病例對(duì)照研究探討該問(wèn)題。本研究結(jié)果顯示,年齡、糖尿病、吸煙、TC、RC、支架植入個(gè)數(shù)、支架總長(zhǎng)度、多支病變?cè)贗SR組和non-ISR組間比較存在差異。有研究表明,糖尿病、血脂及冠脈病變嚴(yán)重程度均為ISR的危險(xiǎn)因素,這與本研究結(jié)果一致[2,13]。根據(jù)RC值將患者進(jìn)一步分為4組,發(fā)現(xiàn)RC值越低,ISR的發(fā)生率越低,相關(guān)分析提示RC與ISR存在正相關(guān)。最后,ROC曲線與多因素logistic回歸分析確定了RC是ISR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,RC>0.47mmol/L患者的ISR風(fēng)險(xiǎn)是RC≤0.47mmol/L患者的3.416倍。

殘余心血管風(fēng)險(xiǎn)越來(lái)越被研究者重視。盡管目前臨床診療中將降低LDL-C這一目標(biāo)值作為首要任務(wù),但仍有部分患者在LDL-C達(dá)標(biāo)的情況下發(fā)生心血管事件。可能原因有:(1)LDL-C可能需要進(jìn)一步下降,用以進(jìn)一步減少心血管事件;(2)殘余心血管風(fēng)險(xiǎn)可能在此過(guò)程發(fā)揮重要作用,可能需要制定血脂控制的次要標(biāo)準(zhǔn)。正常情況下,RC的值不應(yīng)該超過(guò)0.8mmol/L。本研究結(jié)果顯示,對(duì)于PCI術(shù)后的患者即使LDL-C已經(jīng)達(dá)標(biāo),為了防止ISR的發(fā)生,RC的值應(yīng)該不超過(guò)0.47mmol/L。本研究仍有一些后續(xù)問(wèn)題需要深入探討,如PCI術(shù)后患者的LDL-C水平是否需要進(jìn)一步下調(diào),如何確定最佳截?cái)嘀?對(duì)于LDL-C極低水平的PCI術(shù)后患者,RC是否仍然與ISR相關(guān),這些都需要進(jìn)一步研究。

綜上,LDL-C達(dá)標(biāo)的PCI術(shù)后患者RC與ISR存在相關(guān)性,且RC是PCI術(shù)后發(fā)生ISR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,為進(jìn)一步減少LDL-C達(dá)標(biāo)的PCI術(shù)后患者ISR的發(fā)生,建議RC值不超過(guò)0.47mmol/L。但本研究仍存在以下不足:(1)本研究為單中心、小樣本量回顧性分析,存在樣本量小、選擇偏倚等局限性;(2)RC值是通過(guò)計(jì)算獲得,并未直接檢測(cè),并且本研究納入的患者LDL-C以1.8mmol/L為目標(biāo)值,而最新的一些研究和指南可能推薦將1.4mmol/L作為L(zhǎng)DL-C的目標(biāo)值;(3)限于樣本量及臨床資料完整性的問(wèn)題,無(wú)法對(duì)所有臨床可能影響ISR的變量納入分析。但本研究仍然為臨床ISR的防治提供了新的思路,我們將在后續(xù)研究中完善試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證該結(jié)論。