張源,姜季委,王艷麗,徐俊

(首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學中心認知障礙性疾病科,北京100070)

睡眠障礙在我國具有較高的發(fā)病率,中國社區(qū)老年人群睡眠障礙患病率高達41.2%,其中女性更為多見(45%)[1],嚴重影響患者及家屬的日常生活質(zhì)量。睡眠效率和睡眠時間隨年齡增長顯著下降,老年人群縱向研究發(fā)現(xiàn),每10年睡眠效率下降3.1%,睡眠時間減少10min[2]。阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease, AD)是衰老背景下,免疫介導的β-淀粉樣蛋白(amyloid-beta,Aβ)和tau蛋白代謝、清除、降解等多環(huán)節(jié)退變復雜機制共同導致的常見老年神經(jīng)系統(tǒng)疾病,嚴重影響老年人群的生活質(zhì)量,加重社會和家庭的負擔。近年來,越來越多的研究提示睡眠障礙與AD密切相關。睡眠障礙可激活炎癥及應激反應,導致Aβ及tau蛋白沉積[3];進一步導致下丘腦視交叉上核等睡眠相關腦區(qū)神經(jīng)元及突觸損傷,從而加重睡眠障礙,形成惡性循環(huán)[4]。這些研究證據(jù)提示睡眠障礙與AD相互作用,為靶向睡眠調(diào)節(jié)防治AD提供了新的思路。然而,盡管有一定的研究基礎,睡眠障礙與AD發(fā)生、發(fā)展的因果關系及兩者之間的潛在影響機制尚未完全明確,認知障礙患者的睡眠調(diào)節(jié)策略仍缺乏統(tǒng)一的指導意見及標準化治療方案?；诖?本文擬梳理和總結近年來睡眠障礙與AD相關性的最新研究進展,為疾病的早期預防和臨床診療提供新的方向。

1 衰老與睡眠生理變化

睡眠質(zhì)量和結構的變化是衰老的一部分,老年人群表現(xiàn)為夜間睡眠時間減少、睡眠效率降低、睡眠碎片化、白天小睡頻率增加等宏觀睡眠結構的變化,以及慢波睡眠期間紡錘波密度、K復合波密度及δ波下降等睡眠微觀結構的改變。年齡增長與晝夜節(jié)律振幅降低及碎片化睡眠增加相關,老年人很難進入第2～3階段的非快速動眼(non-rapid eye movement, NREM)睡眠階段,因此大多睡眠偏淺,而Aβ病理會進一步加重碎片化睡眠[5]。

2 睡眠障礙與AD的相關性

2.1 睡眠障礙與認知損害程度相關

基于多導睡眠圖的研究分析發(fā)現(xiàn),與對照組相比,AD患者的總睡眠時間、睡眠效率、慢波睡眠和快速動眼(rapid eye movement, REM)睡眠比例顯著降低,睡眠潛伏期、入睡時間、覺醒次數(shù)及REM潛伏期增加。此外,該研究還發(fā)現(xiàn)慢波睡眠和REM比例的降低與AD患者認知障礙嚴重程度顯著相關[6]。Uleman團隊通過構建系統(tǒng)動力學模型來計算散發(fā)性AD的多因果關系,發(fā)現(xiàn)睡眠質(zhì)量和抑郁癥狀對認知功能下降影響最大,是模擬干預效果最強的AD可改變危險因素[7]。睡眠持續(xù)時間與認知障礙風險之間呈U型曲線關系,睡眠時間過長和過短均會加重認知障礙。另外,NREM睡眠、REM睡眠、睡眠效率、<1.0Hz及1.0～4.5Hz的NREM慢波活動等與認知功能之間也存在非線性關系[8]。而頻繁且長時間的日間小睡也會加速認知功能下降,增加AD患病風險[9]。

2.2 睡眠障礙加重認知相關腦結構功能變化

研究發(fā)現(xiàn)睡眠障礙患者存在海馬、額顳葉等多個認知相關腦區(qū)萎縮,平均體積顯著減小[10]。慢性失眠患者的額葉、基底節(jié)區(qū)、半卵圓中心擴大的血管周圍間隙數(shù)較對照組增多,且與簡易智力狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination, MMSE)評分獨立相關[11]。功能磁共振成像顯示睡眠障礙患者丘腦與左側殼核、海馬旁回、杏仁核、蒼白球和海馬的連接減少[12]。在Aβ陽性的遺忘型輕度認知障礙人群中,睡眠潛伏期延長者腦干體積顯著縮小,藍斑與認知相關腦區(qū)的功能連接減少[13]。此外,橫斷面研究發(fā)現(xiàn)睡眠呼吸障礙老年人群在后扣帶回、楔葉、楔前葉的Aβ負荷、灰質(zhì)體積、腦灌注及葡萄糖代謝均較對照組高[14]。但也有研究發(fā)現(xiàn)此類患者表現(xiàn)為廣泛腦血流灌注下降,尤其是在背外側頂葉皮層和外側前額葉皮層。這一表現(xiàn)與缺氧和碎片化睡眠顯著相關,從而影響腦內(nèi)功能網(wǎng)絡連接,導致認知受損[15]。不同研究之間睡眠障礙患者腦結構及功能表現(xiàn)存在一定差異,可能與受試者年齡、睡眠障礙嚴重程度及病程長短等相關,因此呈現(xiàn)不同的腦活動調(diào)節(jié)。

2.3 睡眠障礙通過活化神經(jīng)膠質(zhì)細胞誘導神經(jīng)炎癥

進行睡眠碎片化干預的AD模型小鼠丘腦、杏仁核等多個區(qū)域小膠質(zhì)細胞活化較對照組顯著增多[16],提示存在神經(jīng)炎癥反應。而在社區(qū)老年人群中,碎片化睡眠與活化的星形膠質(zhì)細胞特征基因高表達相關,后者與更重的認知障礙程度及更快的認知下降速度相關[17]。老年人群的紡錘波在慢波去極化階段較早出現(xiàn),通過影響星形膠質(zhì)細胞及小膠質(zhì)細胞活化介導的神經(jīng)免疫炎癥反應,直接干擾Aβ的降解及清除[18]。甚至在Aβ病理之前,前額葉快速頻率(13～16Hz)睡眠紡錘波減少也與神經(jīng)膠質(zhì)激活相關,從而對Tau磷酸化、突觸退變等產(chǎn)生影響[19]。

2.4 睡眠障礙通過類淋巴系統(tǒng)影響AD病理蛋白的清除

Aβ沉積是AD淀粉樣蛋白級聯(lián)假說的核心特征。類淋巴系統(tǒng)是近期在嚙齒動物大腦中發(fā)現(xiàn)的物質(zhì)清除通路,通過動脈搏動驅動腦脊液沿血管周圍間隙入腦,攜帶Aβ等有害代謝物質(zhì)最終流入腦膜及頸部淋巴結等。而類淋巴的流入和清除表現(xiàn)出內(nèi)源性的晝夜節(jié)律,且受到水通道蛋白-4(aquaporin-4,AQP4)的調(diào)節(jié)。尸檢結果及動物模型研究均發(fā)現(xiàn)[20,21],AQP4表達水平隨年齡增長而增加,額葉皮質(zhì)血管周圍AQP4定位減少,與Aβ增多及癡呆前期認知功能下降相關。而對野生型小鼠進行睡眠碎片化干預,可以觀察到記憶學習損害及AQP4信號表達下降[16],兩者之間可能存在因果聯(lián)系。通過覺醒-睡眠周期的自我保護機制,機體達成致病物質(zhì)清除和聚集之間的平衡。與睡眠期間相比,清醒時腦細胞間質(zhì)液及腦脊液中的Aβ、Tau蛋白水平均較高,睡眠剝奪可使其進一步增加[22],一個晚上的睡眠剝奪可使腦脊液中的Aβ濃度增加約10%[23]。

3 睡眠障礙的干預與認知改善

當前證據(jù)表明睡眠節(jié)律或許是一種潛在的風險標志物,睡眠障礙的改善可能有助于AD的預防和延緩。目前雖然有一定的臨床研究致力于探索睡眠調(diào)節(jié)對認知功能改善的作用,但研究結果尚不一致。

3.1 非藥物干預

明亮光治療(bright light therapy,BLT)通過增加白日強光照射刺激下丘腦視交叉上核,抑制褪黑素釋放,增加個體白天的覺醒和活動,從而促進夜間睡眠,目前被越來越多的專家推薦為癡呆患者睡眠障礙的一線治療方案。針對癡呆患者的隨機對照研究發(fā)現(xiàn)[24],BLT可顯著降低夜間覺醒,提高睡眠質(zhì)量及睡眠持續(xù)時間,減輕抑郁及易激惹等精神行為異常[25],對AD早期的認知功能下降具有改善作用。由于大部分研究樣本量少,且可能合并治療間相互作用,因此,BLT在癡呆患者治療中的有效性證據(jù)尚需大規(guī)模試驗進一步明確。經(jīng)顱光生物調(diào)節(jié)療法(photobiomodulation therapy,PBM-T)利用單光源或多光源經(jīng)顱定位直接照射腦組織,通過光生物調(diào)節(jié)達到治療效果。研究發(fā)現(xiàn),PBM-T通過腦膜淋巴管刺激大腦Aβ的清除及增加腦組織血氧飽和度,可增加額葉、扣帶回等皮層局部腦血流量,改善健康人群及主觀認知下降者的認知功能[26-29]。遠近紅外光照射可促進細胞線粒體能量代謝,激活抗炎小膠質(zhì)細胞吞噬作用,增強對Aβ的清除[30,31]。當前證據(jù)提示PBM-T可增加癡呆患者的總體獲益,且無不良反應,可能是未來一項有潛力的非藥物干預措施。

3.2 藥物干預

綜上,睡眠障礙與AD相互作用,老年AD患者可呈現(xiàn)明顯的睡眠障礙,而睡眠障礙亦可促進AD的發(fā)生發(fā)展。睡眠障礙影響AD發(fā)生發(fā)展的機制尚不十分清楚,可能與干擾腦功能活動調(diào)節(jié)、參與膠質(zhì)細胞活化介導的神經(jīng)免疫炎癥反應、影響類淋巴系統(tǒng)的“清道夫”作用等密切相關。調(diào)節(jié)睡眠節(jié)律、改善睡眠障礙對于AD預防和管理具有重要意義。未來期待基礎實驗以明確睡眠障礙在AD病程中的潛在機制,開展臨床試驗以驗證靶向睡眠節(jié)律等干預措施對于延緩AD發(fā)生、改善AD預后的重要價值。