郭子茹 王 麗 賈麗寧 趙 琪 鄒媛媛 孔祥順

河北省邢臺(tái)市人民醫(yī)院乳腺外科 054000

世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)公布的《2020全球癌癥報(bào)告》數(shù)據(jù)顯示,乳腺癌已取代肺癌成為全球第一大癌癥,每年新發(fā)病例數(shù)達(dá)226萬(wàn),占全球女性新發(fā)癌癥病例總數(shù)24.5%,中國(guó)女性中發(fā)病人數(shù)也位居首位。雖然其發(fā)病人數(shù)屢創(chuàng)新高,但整體預(yù)后相對(duì)樂(lè)觀(guān),5年生存率達(dá)90.3%。手術(shù)治療是早期乳腺癌系統(tǒng)治療中最重要部分,腋窩手術(shù)常見(jiàn)腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)(Axillary lymph node dissection,ALND)、前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)(Sentinel lymph node biopsy,SLNB)。ALND患者會(huì)有很多并發(fā)癥,其中乳腺癌相關(guān)淋巴水腫(Breast cancer related lymphedema,BCRL)是最嚴(yán)重、長(zhǎng)期影響患者生活質(zhì)量的并發(fā)癥,發(fā)生率在7%～77%。盡管SLNB使BCRL發(fā)生率降至0%～15.8%,但對(duì)于SLN陽(yáng)性患者,ALNB仍然是腋窩標(biāo)準(zhǔn)治療,患者仍面臨較高BCRL。臨床治療BCRL方法多種多樣,但效果均不理想,因此如何預(yù)防BCRL成為外科手術(shù)一大熱點(diǎn)。基于此,2007年Klimberg[1]首次提出腋窩逆向淋巴顯影(Axillary reverse mapping,ARM),手術(shù)時(shí)識(shí)別上肢淋巴回流系統(tǒng)并保留以預(yù)防BCRL發(fā)生。本文就ARM在早期乳腺癌患者中可行性及安全性進(jìn)行系統(tǒng)分析。

1 乳腺癌相關(guān)淋巴水腫

ALND會(huì)導(dǎo)致淋巴管網(wǎng)破壞,大量淋巴液積聚在組織間,組織間隙膠體滲透壓升高,使更多液體滲出到組織間,造成上肢水腫。慢性水腫會(huì)造成上肢腫脹、運(yùn)動(dòng)障礙、皮膚纖維化,嚴(yán)重影響患者身心健康。治療上有保守及手術(shù)治療,保守治療分為藥物及物理治療,藥物治療目前尚無(wú)特效藥,物理治療中專(zhuān)業(yè)化按摩、彈力繃帶加壓包扎[2]等治療周期較長(zhǎng),療效難以維持。手術(shù)治療有病變組織切除術(shù)、吸脂術(shù)、淋巴靜脈吻合術(shù)等,但因手術(shù)操作復(fù)雜、易復(fù)發(fā)等,難以在臨床廣泛應(yīng)用。近些年一些中醫(yī)療法在不斷嘗試緩解水腫癥狀,如采用活血化瘀、益氣養(yǎng)陰等藥方及針灸、學(xué)位推拿、中藥熏敷等中醫(yī)外治手段,但治療周期均較長(zhǎng),療效有限。因此,人們逐漸將目光放在BCRL預(yù)防上。

2 ARM概念

ARM(Axillary reverse mapping,ARM)的提出是基于先前人們認(rèn)為上肢和乳腺淋巴回流在功能與解剖上是相互獨(dú)立的,乳腺腫瘤不會(huì)侵犯上肢淋巴回流系統(tǒng),因此ALND時(shí)識(shí)別并保留上肢淋巴系統(tǒng),可減少BCRL發(fā)生。如果前哨淋巴結(jié)是腋窩正向淋巴結(jié),那么上肢回流至腋窩淋巴結(jié)被認(rèn)為是逆向淋巴結(jié),稱(chēng)之為ARM淋巴結(jié)(ARMN)。2007年Klimberg[1]首次提出ARM概念,隨后,Thompson首次開(kāi)展ARM,試驗(yàn)中18例患者先行ARM,再行ALND,在最初腋結(jié)陽(yáng)性的7例患者中,ALND時(shí)將ARMN切除,發(fā)現(xiàn)ARMN均為陰性,隨后便將ARM淋巴管/結(jié)予以保留[3]。近些年ARM操作有了一些補(bǔ)充,對(duì)于ARMN與SLN為同一淋巴結(jié)或距離較近ARMN必須切除時(shí),有研究者在切除ARMN后,采用淋巴管靜脈相吻合/淋巴管相吻合方式重建上肢淋巴回流系統(tǒng),經(jīng)過(guò)隨訪(fǎng),患者均未出現(xiàn)BCRL[4-5]。因此,保留及重建上肢淋巴回流系統(tǒng),都屬于ARM概念范疇。

3 常見(jiàn)ARM顯影技術(shù)

3.1 藍(lán)染料法 常用藍(lán)染料有亞甲藍(lán)、專(zhuān)利藍(lán)、淋巴藍(lán),考慮到臨床可及性,亞甲藍(lán)臨床使用最多。取2～5ml藍(lán)染料,術(shù)前15～60min注射在患側(cè)上肢,注射部位可選指間蹼、手背、后臂、上臂內(nèi)側(cè)肌間溝皮內(nèi)或皮下,臨床多選上臂內(nèi)側(cè)肌間溝,因其淋巴回流速度最快,同時(shí)可隱藏局部紋身,注射后按摩注射部位并抬高患肢5min促進(jìn)上肢淋巴回流,隨后進(jìn)行ALND/SLNB。Thompson等[3]在18例ALND患者中使用淋巴青素示蹤,成功率61%(11/18);Nos將1～4ml專(zhuān)利藍(lán)注射在肱三頭肌后部深皮下,成功率71%(15/21),15例患者中10例將ARMN切除,盡管7例有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,但切除的ARMN均是安全的[6]。另有回顧性分析顯示藍(lán)染料成功率在33.7%～94.7%[7],由此可見(jiàn),藍(lán)染料因費(fèi)用低廉、操作簡(jiǎn)單易被臨床使用,但又因染色時(shí)間不固定,手術(shù)者操作經(jīng)驗(yàn)不同等原因?qū)е缕涑晒β蕝⒉畈积R。納米碳混懸液作為高級(jí)染料,在溶液中以150nm團(tuán)粒存在,基本不進(jìn)入血管而可快速聚集于淋巴管中,且不易外滲、操作簡(jiǎn)單、顯影快速、停留時(shí)間長(zhǎng),成為另一常用染色劑,有研究顯示納米碳示蹤成功率高于亞甲藍(lán)。示蹤用鹽酸米托蒽醌注射后,藥物通過(guò)非共價(jià)相互作用形成類(lèi)球形生物自組裝納米晶子,粒徑約100nm,分布均勻、表面光滑,因孔徑限制也只進(jìn)入淋巴管而不進(jìn)入毛細(xì)血管,成為新型藍(lán)染料,臨床已在甲狀腺病人中大量應(yīng)用,在乳腺SLNB試驗(yàn)中也有較好表現(xiàn)。

3.2 放射性同位素法 放射性同位素法常用99Tcm標(biāo)記硫膠體為示蹤劑,術(shù)前1d/2～12h患肢上臂內(nèi)側(cè)肌間溝注射放射性核素,術(shù)中采用γ探測(cè)儀來(lái)尋找識(shí)別ARMN。不同研究顯示其成功率在75%～100%,Brittona[8]采用99Tcm標(biāo)記多克隆IgG示蹤 SLN,使用111IN標(biāo)記多克隆IgG示蹤 ARMN,ARM成功率高達(dá)100%,因此有學(xué)者認(rèn)為放射性同位素法比藍(lán)染料成功率更高。但因其無(wú)法直觀(guān)顯影,臨床有用放射性同位素法與染料法相結(jié)合行ARM。Nos等[9]選取23例分期N2～3行ALND患者,術(shù)前注射99Tcm標(biāo)記硫膠體,ALND時(shí),發(fā)現(xiàn)ARMN均位于第2肋間臂神經(jīng)上方,隨后將藍(lán)染料注入放射性淋巴結(jié)中以顯影輸出淋巴管,試驗(yàn)顯示二者相結(jié)合ARM成功率高達(dá)91.3%。但將藍(lán)染料注入ARMN會(huì)導(dǎo)致淋巴結(jié)壓力過(guò)高,淋巴液逆流至非ARMN,增加ARMN與SLN重合率,而且若存在多枚ARMN,選擇哪枚淋巴結(jié)行藍(lán)染料注入并沒(méi)有明確標(biāo)準(zhǔn),因此該技術(shù)因顯影時(shí)間長(zhǎng)、操作復(fù)雜、設(shè)備昂貴、藍(lán)染料注射壓力無(wú)法掌握等缺點(diǎn)難以推廣。

3.3 熒光染色法 熒光染色常用染料為吲哚菁綠(Indocyanine green,ICG),術(shù)前將其注射于患側(cè)上臂,手術(shù)時(shí)含ICG的ARM淋巴結(jié)/管在近紅外熒光成像裝置下發(fā)出熒光可用于識(shí)別。有學(xué)者[10-11]使用0.1ml ICG顯影ARMN,使用專(zhuān)利藍(lán)和99Tcm結(jié)合顯影SLN,結(jié)果顯示ALND時(shí)ARM成功率分別在87.5%和82.0%,SLNB時(shí)ARM成功率相對(duì)較低。另有研究顯示使用熒光染色技術(shù)ALND下ARM成功率在32.3%[12]～88%[13],SLNB下ARM成功率在43%～75%[10-11,13],這跟SLNB時(shí)腋窩暴露野更局限有關(guān)。熒光染料法可實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)淋巴流動(dòng),有與藍(lán)染料互不干擾優(yōu)點(diǎn)可提高ARM識(shí)別率,但因術(shù)中需關(guān)閉燈光、操作煩瑣、對(duì)深部淋巴結(jié)探測(cè)不佳等問(wèn)題,在臨床上使用率不及藍(lán)染料。

4 ARM安全性

ARM提出是基于上肢及乳腺淋巴回流是相互獨(dú)立的,最初有關(guān)ARM研究均未在腋結(jié)陽(yáng)性患者上發(fā)現(xiàn)ARMN轉(zhuǎn)移,但隨研究深入發(fā)現(xiàn)部分患者ARMN也是有轉(zhuǎn)移的。Nos C等[9]發(fā)現(xiàn)ARMN轉(zhuǎn)移率14%,且轉(zhuǎn)移均出現(xiàn)在分期N3患者。Claude使用放射性同位素99Tcm示蹤ARMN,成功率達(dá)91.3%(21/23),活檢后發(fā)現(xiàn)3例存在ARMN轉(zhuǎn)移且轉(zhuǎn)移患者均為pN3。這些研究提出一種可能,ARMN轉(zhuǎn)移出現(xiàn)在分期N3的患者。但隨后研究發(fā)現(xiàn)僅通過(guò)分期來(lái)判斷是否存在ARMN轉(zhuǎn)移是不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)?因?yàn)镹1～3的患者都有可能出現(xiàn)ARMN轉(zhuǎn)移。Noguchi[14]2次在ALND患者中用熒光染料示蹤ARMN,結(jié)果發(fā)現(xiàn)ARMN轉(zhuǎn)移率分別為32%、43%,且轉(zhuǎn)移ARMN均與SLN重疊。于是提出另一種可能,ARMN轉(zhuǎn)移與SLN重疊有關(guān)。隨后眾多研究證實(shí)乳腺與上肢淋巴回流是重合的,重合率達(dá)2.8%[15]～28%[11]。劉淼等[16]用亞甲藍(lán)和熒光箐綠雙示蹤SLN,使用99Tcm-DM示蹤ARMN,發(fā)現(xiàn)SLN與ARMN重合率高達(dá)41.5%,分析其重合率較高原因是雙示蹤法行SLNB,SLN檢出率升高致二者重合率升高。

綜合以上兩種可能,分析ARMN轉(zhuǎn)移原因:(1)上肢與乳腺回流淋巴液均匯入鎖骨下干,當(dāng)乳腺癌轉(zhuǎn)移負(fù)荷過(guò)大出現(xiàn)淋巴引流不暢時(shí),癌細(xì)胞可逆行至上肢來(lái)源淋巴結(jié),因此腋窩分期越晚患者出現(xiàn)ARMN轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)越高;(2)臨床分期較早患者出現(xiàn)ARMN轉(zhuǎn)移與ARMN和SLN重疊相關(guān)[17]。明確ARMN轉(zhuǎn)移原因后需尋找ARM適宜人群。

5 ARM可獲益人群

5.1 cN2～3患者 依據(jù)CSCO乳腺癌診療指南,穿刺證實(shí)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移勢(shì)必要行新輔助化療(Neoadjuvant chemotherapy,NCT),因此筆者在下面新輔助章節(jié)詳細(xì)分析;如果拋開(kāi)規(guī)范化診療這部分患者直接行ALND會(huì)因腋窩腫瘤負(fù)荷過(guò)大,造成ARM失敗率及陽(yáng)性率增高,因此不建議在該類(lèi)患者開(kāi)展ARM。

5.2 cN1患者 于永政等[18]入組117例患者來(lái)研究ARM在SLNB/ALND患者中可行性及安全性,≤pN1患者94例(pN0 29例,pN1 65例),90例檢出ARMN且均未見(jiàn)癌轉(zhuǎn)移,而ARMN轉(zhuǎn)移的9例患者均為≥N2期且未行NCT患者,由此認(rèn)為≤N1期患者行ARM是安全可行的。該結(jié)論也與筆者研究生階段試驗(yàn)結(jié)果相一致。然而隨著乳腺癌診療規(guī)范化推進(jìn),穿刺證實(shí)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者指南推薦先行NCT,因此對(duì)于N1期行NCT患者可參考新輔助治療相關(guān)內(nèi)容,若這部分患者直接行ALND,筆者認(rèn)為ARM也是可行的。

5.3 cN0患者 國(guó)內(nèi)一研究入組60例擬行ALND早期乳腺癌患者[19],對(duì)照組將染色ARMN單獨(dú)切除送檢病理,結(jié)果顯示ARMN成功率86.7%(26/30),其中pN0 16例pN1 10例,ARMN均未見(jiàn)癌轉(zhuǎn)移,因此研究認(rèn)為對(duì)于cN0患者,保留ARMN是安全的。然而對(duì)于cN0患者,SLNB已取代ALND成為腋窩標(biāo)準(zhǔn)治療,SLN陰性保留ARMN勢(shì)必安全可行,但SLN陽(yáng)性保留ARMN是否安全是存在爭(zhēng)議的點(diǎn)。AMAROS研究入組腋窩腫瘤低負(fù)荷SLN陽(yáng)性的1 425例患者(95%為1～2枚轉(zhuǎn)移),744例行ALND,681例行腋窩放療取代手術(shù)治療,隨訪(fǎng)5年顯示,放療組與手術(shù)組有相似局部控制率,而上肢水腫發(fā)生率放療組明顯低于手術(shù)組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(11% VS 23%)[20]。同樣,ACOSOG Z0011研究顯示,SLN 1～2枚陽(yáng)性保乳患者,用放療替代ALND,二者 DFS與OS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這些研究均提示對(duì)于cN0,SLNB 1～2枚轉(zhuǎn)移患者,保留ARMN用放療代替ALND是安全可行的。因此筆者認(rèn)為ARM在cN0(SLN≤2枚陽(yáng)性)患者中是可行的。

5.4 NCT患者 Beek等[21]將腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性患者分為NCT組和非NCT組,結(jié)果顯示兩組ARM成功率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(86.8% VS 90.5%),NCT組轉(zhuǎn)移率16.5%較非NCT組轉(zhuǎn)移率36.8%有明顯降低,提示NCT可在不明顯降低ARM成功率情況下降低上肢淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率。于永政等[18]研究示未行NCT組ARM檢出率98%(90/92),NCT組檢出率僅40%(15/25),其差異明顯原因?yàn)榛熕幬锸罐D(zhuǎn)移淋巴結(jié)癌細(xì)胞凋亡,淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)纖維化,改變了淋巴回流通路,造成ARM成功率下降。病理發(fā)現(xiàn)NCT組15例患者,無(wú)論腋窩腫瘤負(fù)荷如何ARMN均陰性。有前瞻性研究顯示,NCT可使85%淋巴結(jié)陽(yáng)性乳腺癌轉(zhuǎn)為陰性,40%患者可避免ALND,2019St.Gallen專(zhuān)家共識(shí)投票,98%專(zhuān)家認(rèn)為Ⅱ～Ⅲ期HER-2陽(yáng)性與三陰性乳腺癌患者應(yīng)優(yōu)選NCT。在HER-2陽(yáng)性人群中,不同臨床試驗(yàn)如TPYPHAENA、BERENICE等均驗(yàn)證NCT可獲得較高pCR率,尤其在HR-患者中tpCR率高達(dá)65%～83.8%,盡管效果相對(duì)較差的HR+人群tpCR率也在46.1%～57.3%之間。上述數(shù)據(jù)提示,盡管NCT會(huì)導(dǎo)致ARM成功率降低,但對(duì)于pCR率較高類(lèi)型比如HR-HER-2+型乳腺癌,術(shù)前評(píng)估新輔后腋窩淋巴結(jié)陰性,成功實(shí)施ARM并保留ARMN是安全的,這一部分患者可從ARM中獲益。但接受NCT患者腋窩淋巴結(jié)有纖維化及粘連現(xiàn)象,要想徹底清掃淋巴結(jié)同時(shí)又保留ARM系統(tǒng)完整性是非常困難的,因此在此類(lèi)患者身上要做更多嘗試。

綜上所述,ARM適用于cN0行SLNB(SLN≤2枚陽(yáng)性)/ALND的患者,cN1患者若直接行ALND,ARM也是可嘗試的,≥N1接受規(guī)范NCT,術(shù)前腋窩淋巴結(jié)評(píng)估為陰性,尤其是pCR率較高的HR-HER-2+型乳腺癌,ARM成功后不妨保留ARMN,不過(guò)仍需大量數(shù)據(jù)來(lái)驗(yàn)證此觀(guān)點(diǎn)。

6 ARM有效性

ARM最終目的是預(yù)防BCRL發(fā)生,因此預(yù)防水腫有效性也是我們關(guān)注重點(diǎn)。2015年Yue等[22]證實(shí)保留上肢淋巴引流的觀(guān)察組與對(duì)照組上肢水腫發(fā)生率分別為5.93% VS 33.07%,差異有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;2019年Faisal等[23]小樣本研究同樣證明保留上肢淋巴引流可有效預(yù)防上肢水腫發(fā)生,發(fā)生率為4.2% VS 16.7%。梁笑媚等[24]入組100例乳腺癌患者,對(duì)照組采用ALND+氣壓治療,試驗(yàn)組采用ARM+ALND+氣壓治療,結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組上肢水腫發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(4% VS 12%),且生活質(zhì)量評(píng)分明顯高于對(duì)照組,同時(shí)試驗(yàn)組腋結(jié)復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以上各研究均證實(shí)實(shí)施并保留ARM可有效性降低上肢水腫發(fā)生率,提高患者生活質(zhì)量。

7 結(jié)語(yǔ)

ARM概念提出距今已有十余年時(shí)間,各項(xiàng)研究層出不窮,研究目的無(wú)非圍繞成功率,安全性、有效性等方面,筆者通過(guò)解讀眾多國(guó)內(nèi)外研究,對(duì)各目的有初步了解。常見(jiàn)藍(lán)染料、放射性核素染料、熒光染料法行ARM成功率稍有不同,染料法操作最簡(jiǎn)單,臨床應(yīng)用廣,但成功率略低于放射性核素及熒光染料法,因此臨床需提出一個(gè)有高識(shí)別率的統(tǒng)一操作標(biāo)準(zhǔn)來(lái)使ARM進(jìn)行推廣應(yīng)用。安全性問(wèn)題眾說(shuō)紛紜,但可以明確的是乳腺與上肢淋巴引流不是完全獨(dú)立的,二者存在錯(cuò)綜復(fù)雜聯(lián)系。筆者認(rèn)為ARM適用于cN0行SLNB(SLN≤2枚陽(yáng)性)/ALND患者,對(duì)于cN1患者若直接行ALND,ARM也是可嘗試的,對(duì)于接受標(biāo)準(zhǔn)NCT術(shù)前腋窩評(píng)估為陰性,尤其是pCR率較高的HR-HER-2+型乳腺癌,不妨嘗試ARM,若ARM成功,不妨保留ARMN,不過(guò)仍需更具針對(duì)性的大樣本研究來(lái)驗(yàn)證其安全性。預(yù)防BCRL是ARM最終目的,盡管有研究證實(shí)保留ARMN可有效性降低上肢水腫發(fā)生,提高患者生活質(zhì)量,但仍缺乏大樣本、長(zhǎng)期隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)來(lái)證實(shí)。保留顯影ARMN貌似簡(jiǎn)單,但如何保留完整上肢引流淋巴管網(wǎng)才是預(yù)防BCRL關(guān)鍵,若淋巴管網(wǎng)中斷,采用淋巴管靜脈相吻合/淋巴管相吻合重建上肢淋巴回流管網(wǎng)也是一種預(yù)防BCRL方式。以上均與顯影技術(shù)、操作者經(jīng)驗(yàn)等密切相關(guān),期待更多研究者加入其中,為ARM技術(shù)操作規(guī)范及適應(yīng)證的制定提供有力證據(jù),推動(dòng)其臨床應(yīng)用。