孫敏，蔣亞君綜述，劉開云審校

四川大學(xué)華西醫(yī)院生物制藥研究院，四川 成都 610000

疫苗接種已成為各個(gè)國(guó)家預(yù)防感染性疾病不可或缺的措施，免疫佐劑的研究與應(yīng)用極大提高了疫苗免疫效率。1995 年，KRIEG 等［1］發(fā)現(xiàn)，含有未甲基化CpG 的核酸序列具有誘導(dǎo)小鼠B 細(xì)胞增殖及分泌免疫球蛋白的作用，從此開啟了CpG 寡聚脫氧核苷酸（CpG oligonucleotide，CpG ODN）作為新型疫苗佐劑的研究。近年來(lái)，細(xì)菌耐藥性問(wèn)題愈發(fā)嚴(yán)重，傳統(tǒng)臨床治療面臨困境，開發(fā)針對(duì)細(xì)菌的亞單位疫苗和重組基因疫苗成為重要防治手段。本文主要以B 型CpG ODN 為重點(diǎn)，綜述了目前常用的幾類CpG 基序在細(xì)菌疫苗中作為佐劑的研究進(jìn)展，以期為細(xì)菌性疫苗的研究提供參考。

1 CpG ODN概述

CpG 是以非甲基化的胞嘧啶和鳥嘌呤核苷酸為核心的基序，也被稱為免疫刺激序列DNA，在細(xì)菌與非脊椎動(dòng)物基因組中普遍存在，但在哺乳動(dòng)物基因組中其免疫刺激活性通常被甲基化后抑制，未甲基化的CpG基序可激活宿主免疫防御系統(tǒng)［2］。

CpG ODN是由人工合成的含有非甲基化CpG的ODN，具有1 個(gè)或多個(gè)免疫刺激的CpG 基序。CpG ODN 信號(hào)通過(guò)漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞（plasmacytoid dendritic cells，pDCs）上的Toll樣受體9（Toll like recepter 9，TLR9）誘導(dǎo)IFNα產(chǎn)生，并通過(guò)自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞間接誘導(dǎo)IFNγ 分泌［3］。CpG ODN 還可誘導(dǎo)B細(xì)胞表面Toll樣受體9（surface Toll like recepter 9，sTLR9）從細(xì)胞膜重新定位至B 細(xì)胞核內(nèi)體中，促使B 細(xì)胞的活化和成熟，同時(shí)使CD80、CD86、CD40和主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ（major histocompatibility complexⅡ，MHCⅡ）分子顯著上調(diào)，從而增強(qiáng)免疫應(yīng)答的抗體反應(yīng)。CpG ODN 同時(shí)具有抗腫瘤、抗病毒和免疫保護(hù)治療等作用，是目前廣泛應(yīng)用且具有潛力的免疫佐劑［4-5］。

2 CpG ODN的分類及其結(jié)構(gòu)特征

目前人工合成的CpG ODN 多為長(zhǎng)度18 ～30 bp的DNA 單鏈，其免疫刺激基序由以CG 為核心的連續(xù)4 ～6 個(gè)核苷酸組成［6］。單鏈CpG ODN 存在易降解、難吸收等問(wèn)題，而穩(wěn)定性與免疫活性是影響其質(zhì)量評(píng)價(jià)的重要指標(biāo)［7］，研究人員一般通過(guò)設(shè)計(jì)合成含特殊序列或骨架修飾的CpG ODN 來(lái)增加穩(wěn)定性。含有回文結(jié)構(gòu)、硫代磷酸化修飾及納米遞送系統(tǒng)等的CpG ODN 可免受體內(nèi)核酸酶降解并延長(zhǎng)其半衰期，從而達(dá)到增強(qiáng)CpG ODN免疫刺激活性的目的［8］。

CpG ODN根據(jù)其獨(dú)特結(jié)構(gòu)與多樣化免疫調(diào)節(jié)活性的不同，主要分為4種類型。由于外周血單個(gè)核細(xì)胞對(duì)不同結(jié)構(gòu)CpG ODN 的識(shí)別和反應(yīng)不同，具有其種屬特異性，導(dǎo)致引起的免疫應(yīng)答情況有所差異［9］，見(jiàn)表1。A 型CpG ODN 主要用于抗腫瘤及病毒治療［10-11］。C 型CpG ODN 可作為自身免疫疾病的刺激劑［12-13］、疫苗佐劑［13］，也可用于抗腫瘤［14］和免疫治療［15］等，但目前針對(duì)P型CpG ODN應(yīng)用的報(bào)道較少。

表1 4種類型CpG ODN信息及主要功能Tab.1 Information and main functions of four types of CpG ODNs

VERTHELYI 等［16］最早提出B 型CpG ODN 具有疫苗佐劑的潛力，近年來(lái)B 型CpG ODN 作為疫苗佐劑一直是研究熱點(diǎn)，且在臨床研究中已取得顯著成效。其中，美國(guó)Dynavax公司以B型CpG ODN 1018為佐劑的乙型肝炎疫苗，已于2017 年被美國(guó)食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)上市，該佐劑在臨床試驗(yàn)中的安全性及免疫耐受性均良好，且比傳統(tǒng)鋁佐劑免疫誘導(dǎo)效果更強(qiáng)、更持久［3，17］。三葉草生物制藥公司（Clover Biopharmaceuticals）研發(fā)的新型冠狀病毒候選疫苗SCB-2019，是以CpG ODN 1018及氫氧化鋁為疫苗佐劑，Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明，該疫苗安全且具有良好耐受性，免疫效果強(qiáng)于新型冠狀病毒腺病毒載體疫苗ChAdOx1-S［18-19］。B 型CpG ODN 因?qū)θ梭w良好的安全性及免疫效果，是應(yīng)用前景廣闊的疫苗佐劑，體現(xiàn)出極高的應(yīng)用價(jià)值。

3 B型CpG ODN在細(xì)菌性疫苗中的應(yīng)用

3.1 CpG ODN 1826 在細(xì)菌性疫苗中的應(yīng)用 幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）可導(dǎo)致慢性胃炎和胃潰瘍等，是誘發(fā)胃癌的危險(xiǎn)因素［22］。傳統(tǒng)抗生素治療存在耐藥性和復(fù)發(fā)率高的風(fēng)險(xiǎn)，疫苗是控制感染性疾病最有效的方法。2003年，JIANG 等［23］發(fā)現(xiàn)，以CpG ODN 1826 或霍亂毒素（cholera toxins，CT）為佐劑，Hp 全菌抗原為免疫原滴鼻免疫小鼠，CpG ODN可有效誘導(dǎo)免疫應(yīng)答并與CT 佐劑具有免疫協(xié)同作用，從而抑制Hp感染。同年，RAGHAVAN 等［24］僅以CpG ODN 1826 作為免疫原口服免疫小鼠，發(fā)現(xiàn)CpG ODN 使小鼠胃黏膜中的CC 趨化因子巨噬細(xì)胞炎性蛋白1α（macrophage inflammatory protein 1 alpha，MIP-1α）和受激活調(diào)節(jié)正常T 細(xì)胞表達(dá)和分泌因子（regulated upon activation normal T cell expressed and secreted factor，RANTES）及CXC 趨化因子γ 干擾素誘導(dǎo)蛋白10（interferon-γ induced protein 10，IP-10）顯著增加，表明僅CpG 基序也可有效誘導(dǎo)機(jī)體的先天性免疫應(yīng)答以對(duì)抗胃黏膜Hp 感染。2005 年，SHI 等［25］將Hp 全菌抗原與CpG ODN 1826 佐劑滴鼻免疫C57BL／6 小鼠與INFγ 基因缺陷型小鼠，攻毒試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與缺陷型小鼠相比，免疫后的正常小鼠有70%可抗Hp 感染，隨后研究表明，CpG ODN 1862誘導(dǎo)產(chǎn)生的Th1型免疫反應(yīng)和IFNγ 是抗Hp 感染的關(guān)鍵因素，驗(yàn)證了在自然狀態(tài)下感染Hp 后會(huì)誘導(dǎo)機(jī)體偏向Th1 型免疫應(yīng)答反應(yīng)［26-27］。此外，CpG ODN 1862 作為Hp 疫苗佐劑時(shí)，在Hp 感染機(jī)體后的胃腸道中檢測(cè)出特異性黏膜IgA 抗體應(yīng)答［28］。Hp 脲酶的B 亞基（urease B subunit，UreB）是一種Hp 疫苗研究中常見(jiàn)候選抗原，BéGUé 等［29］將CpG ODN 1862 佐劑與抗原UreB 以肌內(nèi)注射方式免疫小鼠后，可獲得比鋁佐劑或弗氏佐劑免疫小鼠后更高的血清抗體IgG水平。2017 年，LI 等［30］將UreB 分別與CpG ODN 1862、弗氏佐劑及AddaVax 3種佐劑，以皮下注射或滴鼻方式免疫小鼠進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果顯示，CpG 可增強(qiáng)CD4+T 細(xì)胞對(duì)UreB 刺激后的樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）的提呈作用，揭示CpG 作為免疫佐劑的作用機(jī)制可能是影響抗原提呈細(xì)胞（antigen presenting cell，APC）對(duì)抗原的加工和呈遞過(guò)程等，可見(jiàn)免疫佐劑和接種途徑不同均會(huì)影響機(jī)體對(duì)免疫應(yīng)答的效果。2018 年，GHASEMI 等［31］將編碼Hp FliD、UreB、VacA 和CagL抗原的部分基因構(gòu)建至載體上后，在大腸埃希菌BL21中表達(dá)獲得融合蛋白（rFUVL），對(duì)其免疫原性進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)加入CpG ODN 1862 佐劑共同免疫小鼠后，引起小鼠脾細(xì)胞中IL-4與IL-17水平顯著增加，表明該融合蛋白與CpG聯(lián)合免疫不僅可引起Th1 型免疫應(yīng)答，還可引發(fā)復(fù)雜的Th2／Th17免疫反應(yīng)。揭示除免疫佐劑外，影響輔助性T 細(xì)胞類型偏向以及免疫效果的因素還可能與其免疫抗原有關(guān)。

此外，在類鼻疽疫苗和魯氏菌病疫苗研究中，CpG ODN 1862也常被作為免疫佐劑。類鼻疽病是一種由類鼻疽伯克霍爾德菌（Burkholderia pseudomallei）引起的全球流行傳染病。WONGRATANACHEEWIN 等［32］發(fā)現(xiàn)，在類鼻疽伯克霍爾德菌感染前2 d，小鼠僅肌內(nèi)注射100μg CpG ODN 1862，即可達(dá)到90%保護(hù)率，表明僅免疫CpG ODN 可能是治療敗血癥的一種新途徑。而在布魯菌病的疫苗研究中，CpG ODN 1862 佐劑與其抗原共同免疫小鼠后，能誘導(dǎo)強(qiáng)烈的Th1 型免疫反應(yīng)，并對(duì)該病原菌具有顯著的抑制效果［33-34］。綜上，CpG ODN 1826已在Hp疫苗的研究中發(fā)揮出優(yōu)于傳統(tǒng)鋁佐劑的作用，并且當(dāng)輔以多抗原時(shí)免疫效果更佳。同時(shí)，在傳統(tǒng)細(xì)菌傳染性疾病的防治中也具有良好的治療和應(yīng)用前景。

3.2 CpG ODN 2006／7909 在細(xì)菌性疫苗中的應(yīng)用炭疽病由炭疽芽孢桿菌（Bacillus anthracis）所致，是一種人畜共患的急性傳染病。RYNKIEWICZ等［35］發(fā)現(xiàn)，在1970 年美國(guó)FDA 批準(zhǔn)的炭疽吸附疫苗Bio-Thrax 中添加CpG ODN 7909 佐劑，可顯著提高疫苗的免疫原性及保護(hù)率。開展的雙盲試驗(yàn)結(jié)果表明，聯(lián)合使用BioThrax 與CpG ODN 7909 具有良好的耐受性、可增強(qiáng)免疫特異性反應(yīng)、縮短免疫過(guò)程等優(yōu)點(diǎn)，可能是預(yù)防炭疽桿菌的潛力疫苗。艾滋病患者肺炎發(fā)病率為普通人6 倍，臨床數(shù)據(jù)表明，現(xiàn)有7 價(jià)（7vPnC）或23 價(jià)（23vPnC）肺炎球菌疫苗對(duì)于免疫功能低下人群，其免疫原性有待增強(qiáng)［36-37］。S?GAARD等［38］在現(xiàn)有7vPnC 和23vPnC 肺炎球菌疫苗中加入CpG ODN 7909 佐劑，97 名艾滋病患者分別在第0（7vPnC）、3（7vPnC）和9（23vPnC）個(gè)月接種含有CpG ODN 7909佐劑的肺炎球菌疫苗，結(jié)果顯示，在7vPnC中添加CpG 可顯著提高疫苗高應(yīng)答者比例，較單獨(dú)使用7vPnC 時(shí)機(jī)體誘導(dǎo)的抗體反應(yīng)更高、更持久且具有良好的免疫安全性。但在23vPnC 中添加CpG ODN 7909 免疫后，并未增加其免疫原性，可能與23vPnC 疫苗中的抗原不依賴于T細(xì)胞有關(guān)。革蘭陰性菌是醫(yī)院感染和敗血癥的主要病原菌，但多種抗生素耐藥性的增加，使其臨床治療面臨困境。2015年，CROSS 等［39］將B 群腦膜炎球菌（Meningococcus）的外膜蛋白（outer membrane protein，OMP）與大腸埃希菌脫毒脂多糖（detoxified lipopolysaccharide，dLPS）組成抗原，評(píng)估加或不加CPG ODN 7909佐劑對(duì)18 ～50 歲健康受試者免疫反應(yīng)的影響。結(jié)果表明，加入佐劑安全有效且耐受性良好，還可顯著增加特異性抗體血清IgG應(yīng)答，且其免疫反應(yīng)可持續(xù)至180 d。

此外，CpG基序也可激活魚類的免疫細(xì)胞［40］。嗜水氣單胞菌（Aeromonas hydrophila）是黃鯰魚最常見(jiàn)致病菌，也是一種人畜共患病的病原體。2020 年，CAI 等［41］用CpG ODN 2006 肌內(nèi)注射方式免疫黃鯰魚，用嗜水氣單胞菌液進(jìn)行攻毒試驗(yàn)評(píng)價(jià)，結(jié)果表明，CpG 可顯著降低機(jī)體內(nèi)IL-1β 水平，提高IFNγ 水平，進(jìn)而顯著降低黃鯰魚感染率。提示可能因CpG 參與上調(diào)機(jī)體胃腸道和脾臟中的一種免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)膜聯(lián)蛋白（annexin，ANX），從而改善炎癥和促進(jìn)抗感染反應(yīng)。CpG ODN 2006不僅應(yīng)用于防治常見(jiàn)魚類的細(xì)菌感染，在冷脅迫下，CpG ODN還可通過(guò)調(diào)控IL-1β、IL-12 和IFNγ 等細(xì)胞因子，誘導(dǎo)冷休克蛋白家族Y box結(jié)合蛋白1（Y box binding protein 1，YBX1）、激活核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（NOD-like receptor protein 3，NLRP3）和核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）等信號(hào)通路，從而發(fā)揮低溫環(huán)境中的魚類抗嗜水氣單胞菌感染作用［42］。

將CpG ODN 7909與現(xiàn)有人用疫苗聯(lián)用，可增強(qiáng)疫苗免疫效果，且具有良好的免疫安全性和耐受性。在用于防治魚類細(xì)菌感染疾病時(shí)，CpG ODN 表現(xiàn)出不同的免疫作用機(jī)制，表明對(duì)相同CpG 基序免疫作用于不同機(jī)體的免疫反應(yīng)機(jī)制仍需深入探討。

3.3 CpG ODN 2007在細(xì)菌性疫苗中的應(yīng)用目前，CpG ODN 2007 在雞抗細(xì)菌性疾病中進(jìn)行了大量研究，可對(duì)細(xì)菌敗血癥，如大腸埃希菌［43］、鼠傷寒沙門菌（Salmonella typhimurium）［44］和空腸彎曲桿菌（Campylobacter jejuni）［45］提供顯著的免疫保護(hù)作用。為避免CpG ODN 遭受核酸酶降解，延長(zhǎng)其在體內(nèi)半衰期，同時(shí)也為防止局部濃度較高，可將CpG ODN 2007與聚磷腈、脂質(zhì)體（liposomes，Lip）混合或與多碳納米管連接。TAGHAVI 等［46］將CpG ODN 2007 與聚磷腈混合免疫雛雞后，存活率為55%，驗(yàn)證了其抗細(xì)菌感染的免疫保護(hù)作用。GUNAWARDANA 等［47］用脂質(zhì)體或碳納米管制備的CpG ODN 2007可進(jìn)一步增強(qiáng)免疫保護(hù)活性，且無(wú)不良反應(yīng)。TOMPOROWSKI 等［48］也將CpG ODN 2007 以不同方式連接至多壁碳納米管，僅需0.1 μg 即可保護(hù)雞免受致死量鼠傷寒沙門菌感染。多聚D，L-乳酸-羥基乙酸（poly D，L-lacticco-glycolic acid，PLGA）可將配體吸附至表面或包裹在其內(nèi)部基質(zhì)中，是美國(guó)FDA、歐洲醫(yī)藥機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)用于人體藥物輸送且可生物降解的聚合物。與可溶性形式的CpG ODN 2007 相比，經(jīng)PLGA 包裹后，在雞的巨噬細(xì)胞和脾細(xì)胞中誘導(dǎo)的先天免疫反應(yīng)更高、更持久［49］；14日齡肉雞免疫25 μg即可顯著減少空腸彎曲桿菌的定植［45］；鑒定雛雞腸道微生物群落后發(fā)現(xiàn)，免疫組的微生物多樣性顯著增加，表明CpG ODN 2007的免疫機(jī)制可能是通過(guò)促進(jìn)特定微生物群的增殖，減少?gòu)澢鷹U菌的定植［50］。

為大規(guī)模應(yīng)用于無(wú)針操作，研究人員嘗試以肺內(nèi)氣霧劑形式遞送CpG ODN 2007，噴霧時(shí)間持續(xù)15和30 min 時(shí)，存活率顯著提高，在免疫后6 h 即可誘導(dǎo)保護(hù)性免疫，持續(xù)至少5 d［51］。通過(guò)肺內(nèi)途徑的黏膜遞送可引起新生雛雞的全身效應(yīng)，從而增強(qiáng)對(duì)大腸埃希菌敗血癥的保護(hù)性免疫［52］，同時(shí)其代謝水平也發(fā)生變化，拮抗了宿主中微生物的增殖［53］。溫度和濕度是噴霧免疫CpG ODN 2007的關(guān)鍵參數(shù)，隨后該團(tuán)隊(duì)研發(fā)了商品化的禽類噴霧器，當(dāng)溫度保持在28 ℃或以下，相對(duì)濕度40%～60%時(shí)，對(duì)大腸埃希菌敗血癥的保護(hù)作用更高［54］。將CpG ODN 2007、陽(yáng)離子Lip和金黃色葡萄球菌抗原（Staphylococcus aureus）：凝集因子A（clumping factor A，ClfA）和纖維連接蛋白結(jié)合蛋白A（fibronection binding protein A，F(xiàn)nBPA）組成亞單位疫苗制劑，免疫6 ～8 月齡母牛后可產(chǎn)生較高血清IgG抗體水平，且可刺激產(chǎn)生免疫記憶［55］。

CpG ODN 2007 在雞的抗菌感染中有較系統(tǒng)的研究，針對(duì)不同細(xì)菌產(chǎn)生的免疫保護(hù)作用不同，可通過(guò)與細(xì)菌抗原聯(lián)合免疫或用其他制劑包裹后進(jìn)行免疫，以增強(qiáng)其免疫活性。

3.4 CpG ODN 1668在細(xì)菌性疫苗中的應(yīng)用 將Hp全菌抗原與CpG ODN 1668混合后免疫小鼠，可誘導(dǎo)產(chǎn)生局部和全身性Th1型免疫反應(yīng)，但不能起到保護(hù)作用［56］，可能與抗原或不同的免疫方式有關(guān)。HIKICHI等［57］對(duì)比滴鼻、灌胃和皮內(nèi)注射3 種不同免疫方式，將β 半乳糖苷酶和CpG ODN 1668 混合后免疫，結(jié)果顯示，口服免疫后1 周即可產(chǎn)生抗β-gal 的IgA 抗體，但至第2 和4 周，采用滴鼻免疫方式產(chǎn)生的IgA 抗體水平顯著高于其他組，表明滴鼻免疫方式更有效，可誘導(dǎo)產(chǎn)生黏膜免疫和全身性免疫。CpG ODN 1668在魚類的抗菌治療中也有所研究，CáRDENAS-REYNA等［58］研究了其對(duì)幼齡紅鯛魚抗副溶血性弧菌（Vibrio parahaemolitycus）感染的免疫應(yīng)答增強(qiáng)作用，免疫后的魚并未觀察到組織病理學(xué)損傷，可上調(diào)TLR9 和IgM 介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，產(chǎn)生高水平的抗氧化活性，從而利于提高紅鯛魚的抗病能力。LEE等［59］用0.25或0.5 μg CpG ODN 1668 處理細(xì)胞后，可顯著提高吞噬細(xì)胞呼吸爆發(fā)活性，注射免疫褐牙鲆魚后，可提高其抗愛(ài)德華菌（Edwardsiella tarda）保護(hù)力，攻毒后存活率為83.3%。為研究羅非魚的抗鰻弧菌（Vibrio anguillarum）感染，JAIKANG 等［60］用重組鞭毛蛋白或?qū)⑵渑cCpG ODN 1668聯(lián)用分別免疫羅非魚，攻毒后單抗原和聯(lián)合免疫組的存活率分別為35%和60%，表明在亞單位疫苗中聯(lián)用CpG ODN 1668 可增強(qiáng)羅非魚的免疫活性，提高鰻弧菌感染后的存活率。但即使同一類CpG，不同CpG基序的免疫效果也可能不同，CHA等［61］對(duì)比了同為B 類CpG 的ODN 1668 和ODN 2007 在幼年比目魚中的抗愛(ài)德華菌感染效果，ODN 2007 處理組的存活率比ODN 1668高15%。綜上，CpG ODN 1668 在動(dòng)物疫病中具有潛在保護(hù)效果，但更多的抗菌效果及其免疫機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

3.5 B 型其他CpG ODN 基序在細(xì)菌性疫苗中的應(yīng)用 CpG ODN BW006（又稱CpG ODN 684）是我國(guó)自行設(shè)計(jì)合成的B 型CpG ODN，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)（大鼠、食蟹猴）中具有良好的安全性［62-63］，在抗腫瘤、抗感染、現(xiàn)有疫苗制備及免疫程序優(yōu)化中具有一定應(yīng)用價(jià)值［64］。CpG ODN D-SL001 含有2 種莖環(huán)結(jié)構(gòu)（2 個(gè)GACGTT 基序），可有效刺激來(lái)自不同脊椎動(dòng)物的外周血單核細(xì)胞和脾細(xì)胞增殖，具有一定抗乳腺癌作用［65］。但目前關(guān)于兩種基序在細(xì)菌性疾病中的免疫活性和抗菌效果均有待進(jìn)一步研究。

4 小結(jié)與展望

與其他類型CpG ODN 疫苗佐劑相比，B 型CpG ODN 因其良好的安全性和突出的免疫效果，且部分基序已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，具有更廣闊的應(yīng)用前景。在研究不同細(xì)菌性疾病時(shí)，選用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物不同，使用的B 型CpG ODN 基序也會(huì)有一定的偏好性，提示研究人員需根據(jù)研究對(duì)象選擇合適的CpG ODN 基序，以達(dá)到更好的免疫保護(hù)效果。同時(shí)，CpG ODN的遞送方式、免疫使用劑量、免疫方式等也對(duì)其免疫效果產(chǎn)生影響。隨著研究及臨床數(shù)據(jù)的積累，相信更多的B型CpG ODN 基序可在細(xì)菌性疫苗的研發(fā)中發(fā)揮出最大優(yōu)勢(shì)，為我國(guó)細(xì)菌感染性疾病的防控及治療提供策略和幫助。