武瑤 劉密密 陳蔚

作者單位：1海南（博鰲）國際眼視光眼科醫(yī)院，博鰲 571437；2溫州醫(yī)科大學(xué)附屬眼視光醫(yī)院，溫州 325000

角膜盲是全球第二大致盲性眼病，角膜移植手術(shù)是治療角膜盲的有效治療手段[1]。中國現(xiàn)有角膜盲患者約有300萬，且每年新增超10萬人。但因角膜供體短缺、醫(yī)療資源分配不均等問題，實(shí)際每年我國僅能完成約1萬臺(tái)角膜移植手術(shù)。其次，由于角膜疾病的復(fù)雜性和特殊性，部分嚴(yán)重角膜盲的患者不能通過常規(guī)的同種異體角膜移植手術(shù)達(dá)到復(fù)明的效果，例如多次角膜移植失敗、嚴(yán)重眼燒傷（化學(xué)性燒傷、熱燒傷）、自身免疫相關(guān)性及瘢痕性角結(jié)膜疾病等[2]。

人工角膜移植手術(shù)是解決角膜供體短缺和嚴(yán)重復(fù)雜角膜盲疾病的方法之一[3]。海南（博鰲）國際眼視光醫(yī)院依托海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅行先行區(qū)的“先行先試”“積極引進(jìn)境外已獲批、境內(nèi)還未上市產(chǎn)品”的特許政策，成功引進(jìn)美國波士頓I型人工角膜（Boston keratoprosthesis type I，B-KPro type I）和波士頓II型人工角膜（Boston keratoprosthesis type II，B-KPro type II），為中國嚴(yán)重角膜盲患者帶來光明的希望。但由于波士頓人工角膜移植手術(shù)與常規(guī)同種異體角膜移植手術(shù)的適應(yīng)證存在許多不同，因此波士頓人工角膜移植手術(shù)患者的病因?qū)W也有其自身的特點(diǎn)。目前國內(nèi)還未有相關(guān)波士頓人工角膜移植手術(shù)病因的統(tǒng)計(jì)學(xué)報(bào)道。本文總結(jié)在我院行波士頓人工角膜移植手術(shù)的患者的病因?qū)W資料，并將其與國外類似報(bào)道進(jìn)行分析比較。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

對(duì)2018年4月至2023年8月在海南（博鰲）國際眼視光醫(yī)院接受波士頓人工角膜移植手術(shù)患者的臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。收集患者年齡、性別、籍貫、既往病史、眼部手術(shù)史、原發(fā)角膜疾病、臨床診斷（出院時(shí)第一診斷）、手術(shù)日期、手術(shù)方式等相關(guān)信息。將手術(shù)方式分為2 類：波士頓I型人工角膜移植手術(shù)、波士頓II型人工角膜移植手術(shù)。根據(jù)原發(fā)角膜疾病和臨床診斷（出院時(shí)第一診斷），將接受波士頓人工角膜移植的病因分為多次角膜移植手術(shù)失敗、角膜熱燒傷、角膜化學(xué)性燒傷（酸燒傷和堿燒傷）、角膜爆炸傷、自身免疫相關(guān)性角結(jié)膜疾病、感染性角膜炎后角膜白斑（包括真菌、細(xì)菌、病毒及未確診的感染性角膜炎）。

1.2 手術(shù)方法及手術(shù)過程

1.2.1 波士頓I型人工角膜移植手術(shù) 患者仰臥位,全麻穩(wěn)定后，予以常規(guī)消毒鋪巾。置開瞼器。①根據(jù)患者病情，行個(gè)性化手術(shù)處理，沿角膜緣環(huán)形剪開球結(jié)膜暴露全周鞏膜，熱凝止血。②制作人工角膜植片：根據(jù)病情選擇合適直徑環(huán)鉆制作植片，并將植片中心環(huán)鉆造孔。③組裝人工角膜：將制作好的環(huán)形角膜植片套入波士頓I型人工角膜前板，并安裝后板及卡環(huán)。④制作植床：根據(jù)病情選擇合適直徑環(huán)鉆制作板層植床，15°超乳刀沿切跡加深切口至穿透，環(huán)形剪除全層角膜片。⑤觀察虹膜情況并根據(jù)患者病情，行個(gè)性化手術(shù)處理。⑥行晶狀體取出術(shù)。⑦10-0縫線間斷對(duì)位縫合人工角膜至植床。⑧10-0縫線間斷對(duì)位縫合球結(jié)膜。⑨眼表覆蓋角膜繃帶鏡，激素涂眼，術(shù)眼加壓包扎，術(shù)畢。

1.2.2 波士頓II型人工角膜移植手術(shù)（聯(lián)合自體耳軟骨加固術(shù)） 患者仰臥位,全麻穩(wěn)定后，予以常規(guī)消毒鋪巾。①耳緣皮下注射生理鹽水，沿耳緣切開皮膚，分離皮下組織，暴露耳軟骨，取大約10～15 mm×12～18 mm長方形耳軟骨片備用，對(duì)位縫合皮膚切口。②縫線牽拉術(shù)眼開瞼，根據(jù)患者病情進(jìn)行個(gè)性化手術(shù)處理，在角膜緣上方約6 mm處水平切開結(jié)膜組織，分離至鞏膜層，沿該層面向下分離至穹窿結(jié)膜處，暴露全周鞏膜，熱凝止血。顳下方角膜緣后3.5 mm處做鞏膜隧道口，插入灌注頭。③制作人工角膜植片：根據(jù)病情選擇合適直徑環(huán)鉆制作植片，并將植片中心環(huán)鉆造孔。④組裝人工角膜：將制作好的環(huán)形角膜植片套入波士頓II型人工角膜前板，并安裝后板。⑤制作植床：置開瞼器，根據(jù)病情選擇合適直徑環(huán)鉆制作板層植床，15°超乳刀沿切跡加深切口至穿透，環(huán)形剪除全層角膜片。⑥觀察虹膜情況并根據(jù)患者病情，進(jìn)行個(gè)性化手術(shù)處理。⑦行晶狀體取出術(shù)。⑧10-0縫線間斷對(duì)位縫合人工角膜至植床。⑨根據(jù)患者病情，必要時(shí)可聯(lián)合前段玻璃體切除術(shù)及青光眼閥植入術(shù)等。⑩自體耳軟骨加固術(shù)：上述手術(shù)步驟完成后，將取下的自體耳軟骨中心，按照人工角膜植片中心造孔大小進(jìn)行環(huán)鉆造孔。沿中心孔放射狀切開，將耳軟骨片套入鏡柱，7-0不可吸收縫線對(duì)位縫合放射狀切口，上方覆蓋環(huán)形角鞏膜緣，縫合固定至淺層鞏膜。?分離結(jié)膜下筋膜組織，末端造孔后套入鏡柱，7-0可吸收縫線縫合至筋膜組織覆蓋眼表。?將分離好的結(jié)膜組織造孔套入鏡柱，7-0可吸收縫線縫合，固定至淺層鞏膜并對(duì)位縫合至覆蓋眼表。?激素涂眼，包扎術(shù)眼，術(shù)畢。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

回顧性系列病例研究。用Excel表格對(duì)患者的臨床資料進(jìn)行整理。利用SPSS 22.0軟件進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)分析。不同病因組的年齡組成先經(jīng)S-W檢驗(yàn)正態(tài)性，符合正態(tài)分布者采用±s表示，并使用Levene法進(jìn)行方差齊性檢驗(yàn)。不同病因組的年齡組成滿足正態(tài)分布和方差齊性檢驗(yàn)后進(jìn)行單因素方差分析。計(jì)數(shù)資料用百分比（%）表示。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

2.1.1 手術(shù)方式和手術(shù)總量 我院在2018年4月至2023年8月期間共完成75只眼的波士頓人工角膜移植手術(shù)。按照手術(shù)方式分類，其中波士頓I型人工角膜移植手術(shù)20眼（27%），波士頓II型人工角膜移植手術(shù)55眼（73%）。

2018 年共完成8例波士頓人工角膜移植手術(shù)，均為波士頓I型人工角膜移植手術(shù)。2019年共完成27 例，包括2 例波士頓I型人工角膜移植手術(shù)和25例波士頓II型人工角膜移植手術(shù)。2020年共完成15例，其中使用波士頓I型人工角膜有4例，其余11例均選擇波士頓II型人工角膜。2021年共有16例波士頓人工角膜移植手術(shù)（3例波士頓I型人工角膜移植手術(shù)和13 例波士頓II型人工角膜移植手術(shù)）。2022年1月到2023年8月則共有9例波士頓人工角膜移植手術(shù)，包括3例波士頓I型人工角膜移植手術(shù)和6例波士頓II型人工角膜移植手術(shù)。綜合以上數(shù)據(jù)，波士頓II型人工角膜移植手術(shù)例數(shù)占第1位。

2.1.2 籍貫分布 73例患者來自全國22個(gè)省份，以秦嶺-淮河地理分界線，包括南方13個(gè)省，共49例（67%），其中浙江省13例、江蘇省5例、湖北省5例、四川省5例、云南省4例、安徽省4例、湖南省3例、貴州省2例、福建省2例、江西省2例、廣西壯族自治區(qū)2例、廣東省1例、重慶市1例；北方9個(gè)省，共24例（33%），其中河南省6例、山東省5例、甘肅省3例、黑龍江省2例、山西省2例、青海省2例、河北省2例、內(nèi)蒙古自治區(qū)1例、寧夏回族自治區(qū)1例。2.1.3 年齡和性別構(gòu)成 73例患者中，年齡最小的為15歲，最大的81歲，平均（50.4±17.7）歲。所有接受波士頓人工角膜移植手術(shù)的73 人中，男性57人（78%），女性16人（22%），男女比例為3.56：1。

2.2 波士頓人工角膜移植的病因分類情況

共75 眼接受波士頓人工角膜移植手術(shù)，最常見的病因?yàn)槎啻谓悄ひ浦彩中g(shù)失敗23 眼（30%），其次為角膜化學(xué)性燒傷（酸燒傷和堿燒傷）21 眼（28%）和自身免疫相關(guān)性角結(jié)膜疾病21眼（28%），其他病因包括角膜熱燒傷6眼（8%）、角膜爆炸傷2眼（3%），感染性角膜炎后角膜白斑（包括真菌、細(xì)菌、病毒及未確診的感染性角膜炎）2 眼（3%） （表1）。對(duì)不同病因組的年齡組成單因素方差分析，顯著性結(jié)果為P=0.001，說明不同病因組的年齡組成存在顯著差異。其中自身免疫相關(guān)性角結(jié)膜疾病組的年齡為（57.4±13.0）歲，角膜爆炸傷的年齡為（68.5±12.5）歲，較所有患者年齡[（50.4±17.7）歲]高，其余各組較平均年齡低。

表1.接受波士頓人工角膜移植手術(shù)病因分類和各組年齡及性別構(gòu)成Table 1.Etiologies of patients who received Boston keratoprosthesis transplantation surgery, age and gender composition of each group

3 討論

本研究回顧性調(diào)查了近5年在本院接受波士頓人工角膜移植手術(shù)患者的臨床資料，分析波士頓人工角膜移植手術(shù)病因發(fā)現(xiàn)，最常見的病因?yàn)槎啻谓悄ひ浦彩中g(shù)失敗，占第1 位（30%），其次為角膜化學(xué)性燒傷（酸燒傷和堿燒傷）和自身免疫相關(guān)性角結(jié)膜疾病，并列占第2位（28%）。其中23例多次角膜移植手術(shù)失敗的原發(fā)性角膜疾病包括：角膜化學(xué)性燒傷（酸燒傷和堿燒傷）12 例，感染性角膜炎后角膜白斑（包括真菌、細(xì)菌、病毒及未確診的感染性角膜炎）4例，自身免疫相關(guān)性角結(jié)膜疾病3例，角膜營養(yǎng)不良1例，角膜熱燒傷1例，角膜爆炸傷1例，內(nèi)眼手術(shù)造成角膜內(nèi)皮失代償1例。所以角膜化學(xué)性燒傷（酸燒傷和堿燒傷）是造成患者多次角膜移植失敗的主要原發(fā)性角膜疾病。綜合其他病因結(jié)果分析，我們可以得出結(jié)論，原發(fā)性角膜疾病為角膜化學(xué)性燒傷（酸燒傷和堿燒傷）是波士頓人工角膜移植手術(shù)的主要病因。

其次自身免疫相關(guān)性角結(jié)膜疾病在波士頓人工角膜移植手術(shù)病因中占比也較為突出。這類疾病是由于免疫系統(tǒng)過度激活和自我靶向免疫反應(yīng)導(dǎo)致的全身多系統(tǒng)疾病。除眼部癥狀外，常合并全身多器官不同癥狀。自身免疫相關(guān)性角結(jié)膜疾病包括：眼瘢痕性類天皰瘡、眼干燥綜合征、Stevens-Johnson綜合征、風(fēng)濕相關(guān)性邊緣性角膜病變、蠶食性角膜潰瘍等。在本研究中，共有21 眼因自身免疫相關(guān)性角結(jié)膜疾病接受波士頓人工角膜移植手術(shù)，其中Stevens-Johnson綜合征15眼，眼干燥綜合征6眼，且男女患病比1：1。與其他病因組相比較，本組中女性患者比例偏高，這與自身免疫相關(guān)性角結(jié)膜疾病在女性中發(fā)病率較高一致，這可能是與雌激素可以導(dǎo)致免疫反應(yīng)過度增強(qiáng)有關(guān)[4]。

對(duì)本研究中的波士頓人工角膜移植手術(shù)方式的差異分析發(fā)現(xiàn)，波士頓II型人工角膜移植手術(shù)為近5年內(nèi)我院最常見的人工角膜移植手術(shù)方式。這與原發(fā)性角膜疾病角膜化學(xué)性燒傷（酸燒傷和堿燒傷）為主要病因有關(guān)。角膜化學(xué)性燒傷（酸燒傷和堿燒傷）是造成多次角膜移植失敗的主要原發(fā)性角膜疾病，同時(shí)也是接受波士頓人工角膜移植治療的主要病因。角膜化學(xué)性燒傷（酸燒傷和堿燒傷）是造成角膜新生血管的主要原因之一。角膜新生血管化是高危角膜移植的最主要、最常見的因素。在同種異體角膜移植手術(shù)中，植床新生血管化會(huì)增加術(shù)后排斥反應(yīng)率，也會(huì)降低植片存活率，容易造成角膜移植失敗[5]。且多次同種異體角膜移植失敗也是高危角膜移植的重要因素之一，行同種異體角膜移植次數(shù)越多，失敗率越高，這可能與人體免疫監(jiān)視系統(tǒng)的敏感性相關(guān)[6]。

通過與國外關(guān)于波士頓I型人工角膜移植手術(shù)的相關(guān)研究進(jìn)行對(duì)比，本研究結(jié)果比國外相關(guān)研究更加明確提示，原發(fā)性角膜疾病為角膜化學(xué)性燒傷（酸燒傷和堿燒傷）是接受波士頓I型人工角膜移植手術(shù)的主要病因。雖然在國外關(guān)于波士頓I型人工角膜移植手術(shù)的報(bào)道中，多次角膜移植手術(shù)失敗是主要病因，但并未進(jìn)一步明確指出造成多次角膜移植手術(shù)失敗的原發(fā)性角膜疾病的原因，例如：Othman等[7]納入研究的31例行波士頓I型人工角膜移植手術(shù)患者的主要適應(yīng)癥是多次角膜移植手術(shù)失敗。Matthaei等[8]研究結(jié)果明確指出，波士頓I型人工角膜移植手術(shù)是高危角膜移植患者的選擇，尤其是對(duì)于多次角膜移植手術(shù)失敗的患者。與上述研究方向不同的是，Shanbhag等[9]的研究重點(diǎn)觀察了28例單眼因多次角膜移植手術(shù)失敗行波士頓I型人工角膜移植手術(shù)治療的術(shù)后對(duì)側(cè)眼的臨床變化。通過分析對(duì)比相關(guān)研究，我們發(fā)現(xiàn)在國外，多次角膜移植手術(shù)失敗是接受波士頓I型人工角膜移植手術(shù)的主要適應(yīng)癥，這與本研究結(jié)果一致，并且我們的研究結(jié)果進(jìn)一步說明，在接受波士頓I型人工角膜移植手術(shù)的患者中，原發(fā)性角膜疾病為角膜化學(xué)性燒傷（酸燒傷和堿燒傷）是造成多次角膜移植手術(shù)失敗的主要原因。

同時(shí)，對(duì)比國外研究關(guān)于波士頓II型人工角膜移植手術(shù)適應(yīng)證的選擇。Chhavi等[10]共納入53人，其中Stevens-Johnson綜合征26人（49%）、眼瘢痕性類天皰瘡21（40%）和其他眼表疾病患者6 人（11%）。Ramon等[11]研究與Chhavi等[10]類似，共觀察48例行波士頓II型人工角膜移植手術(shù)的患者，包括Stevens-Johnson綜合征和眼瘢痕性類天皰瘡各20 人（42%）和8 人（16%）其他眼表疾病患者。在Geetha等[12]研究中的10例患者，有8例為Stevens-Johnson綜合征患者。Stevens-Johnson綜合征是國外波士頓II型人工角膜移植手術(shù)相關(guān)研究中，納入人數(shù)占比最高的手術(shù)適應(yīng)證，而這與本研究結(jié)果不相同，本研究結(jié)果則表明角膜化學(xué)性燒傷（酸燒傷和堿燒傷）是波士頓II型人工角膜移植手術(shù)的主要病因，有16人（25%）占最高，而Stevens-Johnson綜合征是第2位主要病因，共14人（25%）。這可能與樣本量不同有關(guān)。其次，主刀和患者在對(duì)于波士頓人工角膜的選擇上，也有一定的主觀性。

我們?cè)趯?duì)接受波士頓人工角膜移植手術(shù)患者的性別和地區(qū)差異原因分析中發(fā)現(xiàn)，接受波士頓人工角膜移植手術(shù)的患者，男性占比高達(dá)78%，且來自南方省市的患者高達(dá)67%，這一研究結(jié)果，與原發(fā)性角膜疾病為角膜化學(xué)性燒傷（酸燒傷和堿燒傷）是波士頓人工角膜移植手術(shù)的主要病因相符。首先，我國化工企業(yè)多分布于南方省市，且從事化工相關(guān)行業(yè)的人員多為男性。其次，中國南方經(jīng)濟(jì)較北方經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)，信息化水平較北方亦偏高，且我院位于中國南方地區(qū)，這也可能是造成波士頓人工角膜移植手術(shù)治療在南方患者中接受度較高的原因之一。

綜上所述，本研究結(jié)果提示，我院近5年接受波士頓人工角膜移植手術(shù)患者中，波士頓I型人工角膜移植最常見的病因?yàn)槎啻谓悄ひ浦彩中g(shù)失敗，且原發(fā)性角膜疾病為角膜化學(xué)性燒傷（酸燒傷和堿燒傷）是多次角膜移植手術(shù)失敗最主要的病因。與國外相關(guān)研究不同的是，本研究中接受波士頓II型人工角膜移植手術(shù)的主要病因是角膜化學(xué)性燒傷（酸燒傷和堿燒傷）。本研究也存在不足，由于本研究的臨床資料均來自單一醫(yī)院，存在一定片面性，今后有待擴(kuò)大樣本量、多中心，進(jìn)一步深入研究。

利益沖突申明本研究無任何利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明武瑤：收集數(shù)據(jù)，參與選題、設(shè)計(jì)及資料的分析和解釋；撰寫論文；對(duì)編輯部的修改意見進(jìn)行修改。劉密密：參與選題、設(shè)計(jì)和修改論文的結(jié)果結(jié)論。陳蔚：參與選題、設(shè)計(jì)、資料的分析和解釋，修改論文中關(guān)鍵性結(jié)果結(jié)論，對(duì)編輯部的修改意見進(jìn)行核修