徐 陽,薛 凌

(鞍山市中心醫(yī)院 錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院 心內(nèi)科,遼寧 鞍山 114000)

近年來,隨著人口的增長(zhǎng),認(rèn)知功能障礙(cognitive impairment,CI)的確診數(shù)量逐年增高,在世界范圍內(nèi)構(gòu)成嚴(yán)重影響,給家庭經(jīng)濟(jì)帶來了壓力并降低了患者的生活質(zhì)量。據(jù)統(tǒng)計(jì)[1],中國(guó)60歲以上人口輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment,MCI)患病率約15.5%。H型高血壓是高血壓中的常見類型,約75%的成年高血壓患者同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)增高[2],且與認(rèn)知功能減退密切相關(guān)。目前,全球約6.6%的人口被診斷為2型糖尿病(diabetes mellitus type 2,T2DM)[3],亦是我國(guó)臨床常見的疾病之一。研究[4]表明,T2DM患者患癡呆和阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)更大,CI發(fā)病率更高。高血壓及T2DM均可增加動(dòng)脈僵硬度[5-6],且在引起血管負(fù)擔(dān)加重方面有協(xié)同作用[7],進(jìn)而加速認(rèn)知功能減退,促進(jìn)MCI發(fā)生。H型高血壓及T2DM與MCI患病率有相關(guān)性,但兩者協(xié)同影響認(rèn)知功能的研究較少。本研究通過探討H型高血壓合并T2DM患者認(rèn)知功能情況及其影響因素,旨在為早期識(shí)別并減少此類患者認(rèn)知障礙發(fā)生及治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2021年1月至2022年9月于鞍山市中心醫(yī)院就診的H型高血壓合并T2DM患者163例,其中,男106例,女57例。根據(jù)蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(mild cognitive impairment,MoCA)評(píng)分將其分為兩組,即<26分為輕度認(rèn)知障礙組(MCI組),≥26分為認(rèn)知功能正常組(NMCI組)。2020年,《國(guó)際高血壓學(xué)會(huì)(international society of hypertension,ISH)[8]高血壓管理指南》將高血壓定義為:包括醫(yī)生辦公室在內(nèi)的醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)中,收縮壓(systolic blood pressure,SBP)≥140 mmHg、舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)≥90 mmHg;在家測(cè)血壓時(shí),如始終為135/85 mmHg或更高。高同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)診斷標(biāo)準(zhǔn):Hcy≥15 μmol/L[9]。T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]:空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)≥7 mmol/L、餐后2 h血糖(2 hour postprandial plasma glucose,2 hPG)或隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L及糖化血紅蛋白(haemoglobin A1c,HbA1c)≥6.5%。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)存在可能導(dǎo)致CI或已發(fā)生腦梗死、帕金森病、精神發(fā)育遲緩、精神分裂癥、抑郁癥、腦外傷、腦出血、神經(jīng)梅毒、一氧化碳中毒等;(2)繼發(fā)性高血壓、其他類型糖尿病患者;(3)癡呆患者;(4)妊娠期女性;(5)合并嚴(yán)重全身疾病者(嚴(yán)重肝腎功能障礙、心功能Ⅳ級(jí)和呼吸障礙等);且近期發(fā)生急性心肌梗死者;(6)甲狀腺功能異常及高尿酸血癥病史者;(7)近1個(gè)月內(nèi)服用葉酸、維生素B12等影響Hcy代謝藥物及影響認(rèn)知功能藥物者;(8)無法配合完成認(rèn)知功能量表者。本研究經(jīng)鞍山市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2研究方法 收集研究對(duì)象年齡、性別、吸煙史、飲酒史、受教育程度、BMI、高血壓及糖尿病病程、其他疾病病史(冠心病史、血脂異常史),測(cè)量SBP、DBP。禁食水8 h后抽取靜脈血,檢測(cè)白細(xì)胞(white blood cells,WBC)、紅細(xì)胞(red blood cell,RBC)、血紅蛋白(hemoglobin,Hb)、血小板計(jì)數(shù)(platelet count,PLT)、Hcy、總膽固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglycerides,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein,LDL-C)、載脂蛋白A1(apolipoprotein,ApoA-1)、ApoB、脂蛋白a(lipoprotein a, LPa)、HbA1c、FPG及尿微量白蛋白(albumin,Alb)。

行頸動(dòng)脈多普勒超聲檢查,于頸動(dòng)脈起始段分叉1 cm處測(cè)定兩側(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層厚度(carotid intima-media thickness, CIMT),及斑塊形成情況;CIMT≥1.0 mm為增厚, CIMT≥1.5 mm為動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。

行蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(mild cognitive impairment,MoCA)及簡(jiǎn)單精神狀態(tài)量表(mini-mental state examination,MMSE)評(píng)分,MMSE一份30分問卷,廣泛用于臨床和研究環(huán)境,用于測(cè)量認(rèn)知障礙,包括許多領(lǐng)域的簡(jiǎn)單任務(wù):時(shí)間和地點(diǎn)的測(cè)試,重復(fù)的單詞列表,算術(shù),如連續(xù)減七,語言使用和理解,以及基本的運(yùn)動(dòng)技能,是認(rèn)知功能評(píng)估的簡(jiǎn)單工具。MMSE也被廣泛用于輕度認(rèn)知功能障礙的早期篩查,分?jǐn)?shù)<27分考慮為認(rèn)知功能障礙。MoCA主要測(cè)試視空間與執(zhí)行能力、命名、記憶、注意力、語言能力、抽象、延遲記憶能力、定向力。MCI診斷標(biāo)準(zhǔn):MoCA<26分為輕度認(rèn)知障礙(受教育年限≤12年者加1分),評(píng)分越低認(rèn)知功能越差。

2 結(jié) 果

2.1兩組一般資料比較 MCI組年齡、受教育程度、吸煙、高血壓及T2DM病程、SBP高于NMCI組,性別、飲酒史、冠心病及高脂血癥病史、BMI、DBP低于NMCI組。見表1。

2.2兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 MCI組FPG、HbA1c、HDL-C、LDL-C、ApoA-1、SUA、Hcy高于NMCI組,WBC、RBC、HGB、PLT、TC、TG、APOA、Lpa、Scr、ALB低于NMCI組。見表2。

表2 兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.3兩組頸動(dòng)脈超聲結(jié)果比較 MCI組CIMT及頸動(dòng)脈斑塊檢出率高于NMCI組。見表3。

表3 兩組頸動(dòng)脈超聲結(jié)果比較

2.4兩組認(rèn)知功能評(píng)分比較 MCI組MMSE評(píng)分、MoCA及視空間與執(zhí)行能力、注意力、延遲記憶評(píng)分均低于NMCI組(P<0.05)。見表4。

表4 MCI組與NMCI組認(rèn)知功能評(píng)分的比較分)

2.5Logistic回歸分析 H型高血壓合并T2DM發(fā)生MCI的危險(xiǎn)因素 以有無MCI為因變量(0=有,1=無),以年齡、受教育程度、吸煙、高血壓及T2DM病程、HbA1c、HDL-C、ApoA-1、SUA、Hcy、CIMT為自變量,行二分類Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,年齡、HDL-C、Hcy、CIMT為H型高血壓合并T2DM發(fā)生MCI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表5。

表5 Logistic回歸分析 H型高血壓合并T2DM發(fā)生MCI的危險(xiǎn)因素

2.6受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic,ROC)曲線分析各影響因素對(duì)H型高血壓合并T2DM發(fā)生MCI的預(yù)測(cè)價(jià)值 ROC曲線結(jié)果顯示,年齡、HDL-C、Hcy、CIMT預(yù)測(cè)H型高血壓合并T2DM發(fā)生MCI的曲線下面積(area under curve,AUC)為0.975、0.637、0.647及0.842,對(duì)H型高血壓合并T2DM發(fā)生MCI均有預(yù)測(cè)價(jià)值。年齡的敏感度為90.1%,特異度為90.3%,約登指數(shù)(約登指數(shù)=敏感度+特異度-1)為0.804,所對(duì)應(yīng)的值為66.5,本研究得出的診斷臨界值為66.5歲。HDL-C的敏感度為93.1%,特異度為35.5%,約登指數(shù)為0.286,所對(duì)應(yīng)的值為0.745,本研究得出的診斷臨界值為0.745 mmol/L。Hcy的敏感度為73.3%,特異度為53.2%,約登指數(shù)為0.265,所對(duì)應(yīng)的值為18.550,本研究得出的診斷臨界值為18.55 mmol/L。CIMT的敏感度為64.4%,特異度為90.3%,約登指數(shù)為0.547,所對(duì)應(yīng)的值為1.625,本研究得出的診斷臨界值為1.625 cm。見表6及圖1。

圖1 H型高血壓合并T2DM發(fā)生MCI的預(yù)測(cè)價(jià)值的ROC曲線

表6 年齡、HDL-C、Hcy、CIMT的AUC及95%CI

3 討 論

隨著我國(guó)人口增多、生活習(xí)慣的改變,吸煙、飲酒、肥胖等危險(xiǎn)因素存在,導(dǎo)致H型高血壓及T2DM人群逐漸上升,發(fā)生認(rèn)知功能減退者也日益劇增。研究表明,高血壓合并糖尿病可加重認(rèn)知功能減退[11],MCI及癡呆的患病率逐漸增高,這對(duì)家庭及經(jīng)濟(jì)均造成極大損害,因此,研究H型高血壓合并糖尿病發(fā)生MCI的影響因素,并對(duì)其進(jìn)行監(jiān)測(cè)和及時(shí)干預(yù),將對(duì)患者生活質(zhì)量的提升提供幫助。

本研究選用MMSE和MoCA評(píng)分量表,是臨床和研究領(lǐng)域常用的MCI的檢測(cè)方法。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),與NMCI組比較,MCI組認(rèn)知功能評(píng)分更低,這與先前的研究結(jié)果一致[12]。研究[13-14]表明,在MoCA評(píng)分中,T2DM患者情景記憶受損,以及執(zhí)行功能發(fā)生下降;高血壓伴MCI患者視空間與執(zhí)行能力、注意力、語言、抽象延遲記憶評(píng)分較低。本研究結(jié)果亦顯示,H型高血壓合并糖尿病患者視空間與執(zhí)行能力、注意力、延遲記憶均明顯減低。

本研究結(jié)果顯示, MCI組年齡高于NMCI組,Logistic回歸結(jié)果也顯示,年齡是H型高血壓合并糖尿病發(fā)生MCI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,這與國(guó)外一項(xiàng)橫斷面研究[15]結(jié)果一致。原因可能是隨著年齡增長(zhǎng),大腦生理功能逐漸發(fā)生退行性改變,導(dǎo)致MCI發(fā)生。本研究中,MCI組HDL-C、LDL-C、ApoA-1水平低于NMCI組(P<0.05)。Logistic回歸分析顯示,HDL-C, 是發(fā)生MCI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,本研究推測(cè),MoCA評(píng)分越低,HDL-C水平越低,故HDL-C降低可能是MCI發(fā)生的保護(hù)因素。國(guó)外有研究[16-17]結(jié)果也顯示,HDL-C可防止認(rèn)知能力下降,延緩癡呆發(fā)生。HDL-C將膽固醇從細(xì)胞外運(yùn)輸?shù)街苓吔M織,可減少氧化應(yīng)激和抑制炎癥途徑,進(jìn)而抗動(dòng)脈粥樣硬化延緩MCI發(fā)生[18]。本研究為更深入探討H型高血壓合并T2DM發(fā)生MCI 的影響因素,除血脂外,還增加了頸動(dòng)脈超聲以進(jìn)一步了解患者動(dòng)脈粥硬化發(fā)生情況,選擇頸動(dòng)脈超聲作為對(duì)認(rèn)知功能研究的原因有:(1)頸動(dòng)脈作為頸總動(dòng)脈的主要分支,雙側(cè)頸動(dòng)脈狹窄可誘導(dǎo)慢性腦灌注不足,而腦血流量減少40%～50%可能會(huì)抑制大腦活動(dòng)并導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[19];(2)頸動(dòng)脈硬度增加,降低了大腦自動(dòng)調(diào)節(jié);(3)頸動(dòng)脈粥樣硬化可延長(zhǎng)小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化。活化的小膠質(zhì)細(xì)胞激活白介素-1和其他的細(xì)胞因子干擾了突觸的可塑性,進(jìn)而加速認(rèn)知障礙的發(fā)生[20]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),MCI組CIMT明顯高于NMCI組,且在MCI組中,60%的患者已發(fā)生頸動(dòng)脈粥樣硬化。ROC曲線結(jié)果顯示,MCI組AUC為0.842,具有中等預(yù)測(cè)價(jià)值。

Hcy升高是腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有研究[21]表明,Hcy水平升高與一般人群和MCI患者的認(rèn)知能力下降有相關(guān)性,Hcy 每增加5 μmol/L,阿爾茨海默型癡呆的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加15%。本研究中,MCI組Hcy水平高于NMCI組,這表明Hcy越高,越易發(fā)生MCI。目前,Hcy與T2DM協(xié)同影響認(rèn)知功能的機(jī)制可能為:(1)高胰島素血癥刺激蛋氨酸轉(zhuǎn)甲基化,以及同型半胱氨酸的轉(zhuǎn)硫化和清除,這種胰島素作用在胰島素抵抗條件下受損引起炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激,同時(shí)高胰島素血癥可抑制肝細(xì)胞胱硫醚-B-合成酶和腎小管上皮細(xì)胞胱硫醚-B-合成酶的表達(dá),同時(shí)與腎小管合成功能障礙協(xié)同影響血清Hcy清除的轉(zhuǎn)硫途徑, 導(dǎo)致高Hcy,進(jìn)而影響認(rèn)知功能。(2)Hcy升高及糖尿病引起晚期糖基化終產(chǎn)物的積累均可增加血腦屏障通透性,使β-淀粉樣蛋白累積及tau過度磷酸化促進(jìn)認(rèn)識(shí)功能減退[22-23]。(3)Hcy及胰島素抵抗均可激活氧化應(yīng)激引起血管內(nèi)皮損傷[24],誘導(dǎo)細(xì)胞粘附分子及趨化因子發(fā)生反應(yīng),影響血小板聚集和凝血因子活性等誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生[25]。

綜上所述,H型高血壓合并T2DM引起MCI是一個(gè)復(fù)雜的過程,其具體相互作用機(jī)制尚未闡明。本研究結(jié)果顯示,年齡、HDL-C、Hcy、CIMT均為H型高血壓合并T2DM發(fā)生MCI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,因此,監(jiān)測(cè)血脂及Hcy水平、定期復(fù)查頸動(dòng)脈超聲,服用降脂及葉酸、維生素B12等藥物可能避免MCI的發(fā)生。