孫亞南,郝一峰,李曉紅

(1.大連市友誼醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科, 遼寧 大連 116001;2.深圳市龍崗區(qū)上善堂診所,廣東 深圳 518116)

肌萎縮側(cè)索硬化(Amyotrophic lateral sclerosis, ALS)是一種罕見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,主要以上下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元同時(shí)受損為主要的臨床表現(xiàn)。ALS具有臨床及遺傳異質(zhì)性,不同的國(guó)家及地區(qū)其流行病學(xué)特征亦不同[1- 2]。迄今為止ALS的發(fā)病機(jī)制尚不明確,缺乏有效的治療手段,除少數(shù)特殊基因相關(guān)的ALS患者生存期較長(zhǎng)外,大多數(shù)患病者通常在3～5年內(nèi)死于呼吸肌麻痹或肺部感染[3]。近年來(lái),大量研究表明ALS是一種多系統(tǒng)變性疾病,即除錐體系統(tǒng)受累導(dǎo)致的肌無(wú)力、萎縮及錐體束征外,還可以有認(rèn)知障礙、情感障礙、疼痛、睡眠障礙等的非運(yùn)動(dòng)癥狀[4]。越來(lái)越多的學(xué)者開(kāi)始關(guān)注ALS患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀,以求通過(guò)對(duì)非運(yùn)動(dòng)癥狀的治療改善ALS患者的生活質(zhì)量。

不安腿綜合征(Restless legs syndrome, RLS)是一種常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)性疾病,表現(xiàn)為在睡眠或安靜狀態(tài)下患者具有強(qiáng)烈的、難以抑制的活動(dòng)雙下肢的欲望以及感覺(jué)異常,偶爾可累及單側(cè)下肢、上肢或者身體其他部位[5]。RLS屬于睡眠障礙的一種,本質(zhì)上屬于晝夜節(jié)律的紊亂,其發(fā)病機(jī)制尚不明確,發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而增加,女性患病率是男性的2倍[6]。RLS的癥狀嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量,但目前通過(guò)藥物治療可以達(dá)到良好的改善效果[6]。

近年的研究表明,在一些神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,如阿爾茨海默病、帕金森病等,RLS的發(fā)生率明顯增高[7]。近期亦有相關(guān)研究針對(duì)ALS患者中RLS的發(fā)生率及其臨床特征進(jìn)行報(bào)道,但是對(duì)于RLS在ALS患者的發(fā)病率及其與ALS嚴(yán)重程度的相關(guān)性的結(jié)論仍有爭(zhēng)議,本文就此進(jìn)行meta分析,旨在探討RLS在ALS患者的發(fā)病率及其與疾病嚴(yán)重程度的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1檢索策略 通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書(shū)館、美國(guó)國(guó)立醫(yī)學(xué)圖書(shū)館(PubMed)、荷蘭醫(yī)學(xué)文摘(Embase)、Web of science、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)庫(kù)(CBM)、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)(Wanfang data),收集有關(guān)ALS患者不安腿綜合征的相關(guān)研究,檢索時(shí)間為建庫(kù)至2020-12-12,文獻(xiàn)類型不限,并對(duì)已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行回溯與人工檢索。英文檢索詞包括:“amyotrophic lateral sclerosis”,“motor neurone disease”,“restless legs syndrome”,“sleep disorder”,“sleep disturbance”,“REM sleep behavior disorder”,“polysomnography”,“quality of life”,“prognosis”。中文檢索詞包括:“運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病”,“肌萎縮側(cè)索硬化”,“不安腿綜合征”,“睡眠障礙”,“快動(dòng)眼期睡眠行為障礙”,“多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)”,“生活質(zhì)量”,“預(yù)后”。

1.2文獻(xiàn)選擇 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn):(1)同行評(píng)審的病例對(duì)照研究或隊(duì)列研究;(2)文章研究了ALS患者中RLS發(fā)病情況,以及對(duì)ALS患者中RLS陽(yáng)性及陰性者分別進(jìn)行ALS功能評(píng)價(jià)及睡眠質(zhì)量評(píng)估;(3)研究報(bào)告了OR值或RR值作為結(jié)局指標(biāo),或提供了具體數(shù)據(jù)可供計(jì)算OR值或RR值;(4)語(yǔ)言為中文或英文。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn):(1)綜述、個(gè)案、描述性研究及橫斷面研究;(2)動(dòng)物研究;(3)數(shù)據(jù)不完整且作者無(wú)法提供數(shù)據(jù)。文獻(xiàn)由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立閱讀所獲得文獻(xiàn)題目和摘要進(jìn)行初篩,對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀以進(jìn)一步明確,意見(jiàn)不一致時(shí)通過(guò)討論決定是否納入。

1.3文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 按照紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale, NOS)對(duì)納入的病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)[8]。該量表通過(guò)三大塊共8個(gè)條目的方法評(píng)價(jià)隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究,具體包括研究人群選擇、可比性、暴露評(píng)價(jià)或結(jié)果評(píng)價(jià)。NOS對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量的評(píng)價(jià)采用了星級(jí)系統(tǒng)的半量化原則,滿分為9分。由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立完成,有爭(zhēng)議時(shí)通過(guò)討論決定。

1.4資料提取與分析 由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立提取以下資料:第一作者姓名、發(fā)表年份、研究地點(diǎn)、研究設(shè)計(jì)類型、ALS診斷標(biāo)準(zhǔn)、對(duì)照組來(lái)源、RLS病例納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)、ALS組與對(duì)照組的樣本量、ALS患者RLS陽(yáng)性組(ALS/RLS+)及陰性組(ALS/RLS-)患者量及各組的ALS患者功能評(píng)價(jià),采用修訂版的ALS功能評(píng)定量表(ALSFRS-R)的得分情況,確定各組白日過(guò)度嗜睡癥狀(Expressive daytime sleepiness, EDS)患者比例。資料提取結(jié)束后,將2份資料進(jìn)行核對(duì),不一致處需重新提取,無(wú)誤后再進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進(jìn)行meta分析,對(duì)所納入文獻(xiàn)的效應(yīng)量(OR值或RR值)及95%CI繪制森林圖。采用χ2檢驗(yàn)對(duì)納入的研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),以P<0.1為具有異質(zhì)性,I2值為異質(zhì)性大小的判定指標(biāo),I2<50%時(shí)采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析,I2>50%時(shí)采用隨機(jī)效應(yīng)模型。應(yīng)用漏斗圖評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)納入與評(píng)價(jià) 從7個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)共檢索到409篇文獻(xiàn),按照制定的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)這些文獻(xiàn)進(jìn)行篩選,最終納入6篇文獻(xiàn),流程見(jiàn)圖1。納入文獻(xiàn)中2篇為隊(duì)列研究,4篇為病例對(duì)照研究;研究地區(qū)中國(guó)、意大利、法國(guó)、土耳其及印度。納入文獻(xiàn)的提取數(shù)據(jù)及NOS評(píng)分見(jiàn)表1～2,所有文獻(xiàn)的NOS評(píng)分均≥6。

表1 納入文獻(xiàn)的ALS患者基本特征

表2 ALS/RLS+組和ALS/RLS-組的臨床及流行病學(xué)特征

圖1 Meta分析納入文獻(xiàn)的流程圖

2.2Meta分析結(jié)果 6篇文獻(xiàn)的總樣本量為1196例,其中ALS組571例,對(duì)照組625例。6篇文獻(xiàn)[9-14],異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2=0%,P<0.01,具有同質(zhì)性,RLS發(fā)病率在ALS患者中顯著增加(OR=8.24,95%CI=4.57～14.87), 見(jiàn)圖2。

圖2 RLS在ALS患者的患病率研究的森林圖

2.3亞組分析 有3篇文獻(xiàn)將ALS患者分為RLS陽(yáng)性亞組及RLS陰性亞組,評(píng)估RLS對(duì)患者睡眠質(zhì)量的影響及與功能缺損的相關(guān)性[9-11],結(jié)果顯示RLS陽(yáng)性組EDS比例顯著增加(OR=3.42,95%CI=1.61～7.27,P=0.001), 見(jiàn)圖3;RLS陽(yáng)性的ALS患者功能評(píng)分的研究,異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果I2=65%,提示存在異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析,結(jié)果顯示RLS陽(yáng)性的ALS患者ALSFRS-R評(píng)分較陰性組患者減低,提示功能缺失更加顯著(MD=-3.76,95%CI=-7.16～-0.36,P=0.03), 見(jiàn)圖4。

圖3 ALS患者中RLS與EDS的相關(guān)性研究的森林圖

圖4 RLS與ALSFRS-R評(píng)分相關(guān)性研究的森林圖

2.4發(fā)表偏倚 由于探討RLS與ALS患者疾病嚴(yán)重程度及睡眠影響的研究納入較少,不適合行漏斗圖分析。RLS在ALS患者中的發(fā)病率的meta分析的漏斗圖可見(jiàn)輕微不對(duì)稱,提示可能存在發(fā)表偏倚, 見(jiàn)圖5。

圖5 RLS在ALS患者的患病率相關(guān)研究meta分析的漏斗圖

3 討 論

由于ALS的發(fā)病機(jī)制尚不十分明確,故缺乏有效的治療手段,臨床上目前認(rèn)可的藥物治療如利魯唑或依達(dá)拉奉僅可延緩癥狀的進(jìn)展,且療效并不顯著[15]。而ALS的非運(yùn)動(dòng)癥狀對(duì)患者生活的影響亦非常顯著,這些非運(yùn)動(dòng)癥狀大多有相應(yīng)的治療藥物或緩解方法,通過(guò)對(duì)非運(yùn)動(dòng)癥狀的治療可以改善患者的生活質(zhì)量,減輕照料者的負(fù)擔(dān)。RLS作為一種常見(jiàn)的神經(jīng)科疾病,目前越來(lái)越受到關(guān)注,但是對(duì)于RLS在ALS患病率的研究還是很少,可能與ALS患者中RLS的診斷存在一定困難有關(guān),因?yàn)锳LS患者會(huì)出現(xiàn)一些類似RLS的臨床表現(xiàn),如下肢痙攣、僵硬及疼痛等,有誤診的可能[1]。但是本研究所納入病例的選擇均嚴(yán)格遵照RLS診斷標(biāo)準(zhǔn),具有較高的敏感性和特異性。

本研究meta分析結(jié)果顯示RLS患病率在ALS患者中顯著增加,這與之前報(bào)道相一致[10- 11],而Limousin等[9]所報(bào)道的研究發(fā)現(xiàn)僅在年齡大于64歲的法國(guó)ALS患者,RLS患病率是增高的,這一結(jié)果可能與其納入患者年齡偏大相關(guān)。而印度的Panda等[14]研究發(fā)現(xiàn)RLS癥狀發(fā)生的頻率與正常健康人群相似,這可能與其所納入樣本量偏少相關(guān)。盡管RLS的發(fā)病機(jī)制尚不明確,但是既往相關(guān)研究提示脊髓損害可能在其發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用[16],而ALS患者存在進(jìn)行性脊髓損傷,這可能解釋了為什么RLS患病率在ALS患者中增高的原因。

RLS本質(zhì)上屬于一種晝夜節(jié)律的紊亂,嚴(yán)重影響了患者的睡眠質(zhì)量,本文所納入的3個(gè)研究均對(duì)RLS與EDS發(fā)生率的相關(guān)性作了研究,Meta分析結(jié)果提示RLS陽(yáng)性組EDS比例顯著增加。EDS癥狀屬于一種常見(jiàn)的睡眠-覺(jué)醒障礙,患者在睡眠-覺(jué)醒周期中應(yīng)該維持覺(jué)醒的階段難以維持清醒和警覺(jué)[17],其發(fā)生機(jī)制不十分清楚,有學(xué)者認(rèn)為可能的機(jī)制之一是丘腦的損傷,而丘腦病變同樣也可能參與了RLS的發(fā)病[18]。近期的研究顯示,部分ALS患者中出現(xiàn)黑質(zhì)和丘腦的異常病理改變[19],是否可以認(rèn)為ALS患者可能存在晝夜節(jié)律紊亂的癥狀,還需要進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

Liu等[10]研究發(fā)現(xiàn)ALSFRS-R功能量表中關(guān)于下肢功能的評(píng)分是ALS患者發(fā)生RLS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,但Lo Coco等[11]發(fā)現(xiàn)ALSFRS-R總分是ALS患者發(fā)生RLS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,不過(guò)需要注意的是,后者的研究納入的ALS患者中,延髓起病的患者所占的比例較低,可能導(dǎo)致其總體的ALSFRS-R評(píng)分偏低。我們通過(guò)meta分析進(jìn)一步驗(yàn)證了合并RLS癥狀的ALS患者功能殘疾的程度更顯著,但仍需要更多的研究進(jìn)一步明確哪種功能缺損和RLS相關(guān)性更顯著。

本研究存在以下不足:研究納入的相關(guān)文獻(xiàn)均為觀察性研究,文獻(xiàn)證據(jù)級(jí)別不高,且部分報(bào)道不充分,有夸大研究結(jié)果的可能;另外,關(guān)于RLS與ALS疾病嚴(yán)重程度相關(guān)性的研究數(shù)量和樣本量均較少,采用ALSFRS-R評(píng)分判斷RLS與功能受損嚴(yán)重程度的數(shù)據(jù)異質(zhì)性較大,可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定影響。

綜上所述,本研究結(jié)果顯示,RLS患病率在ALS患者中明顯增加,且會(huì)影響患者睡眠質(zhì)量,合并有RLS的ALS患者功能缺損更加顯著。在臨床實(shí)踐中,應(yīng)重視ALS患者出現(xiàn)的RLS癥狀,并給予恰當(dāng)?shù)闹委?以改善患者的生活質(zhì)量。