崔靜達(dá) 韓江莉

慢性腎病（chronic kidney disease，CKD）是心血管疾病發(fā)病和死亡的獨立危險因素。CKD患者冠狀動脈疾病和急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）的患病率很高，隨著CKD的研究進展，心血管死亡率上升，最終成為終末期腎病患者最常見的死亡原因［1］。在ACS患者中，合并CKD的患者高達(dá)30.5%～42.9%，CKD是死亡率和主要不良心腦血管事件強有力的獨立預(yù)測因素［2］。盡管經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）改善了遠(yuǎn)期預(yù)后，但是合并CKD患者因其獨特的生理和病理過程導(dǎo)致預(yù)后較差：（1）CKD患者的血小板反應(yīng)性增高、炎癥和氧化應(yīng)激增加、內(nèi)皮功能障礙，易發(fā)生血栓事件；（2）由于血小板功能失調(diào)和藥物代謝改變，這部分患者的出血風(fēng)險增加［3］?，F(xiàn)有研究證實，阿司匹林聯(lián)合P2Y12受體抑制劑雙聯(lián)抗血小板治療（dual-antiplatelet therapy，DAPT）可以顯著降低ACS患者PCI術(shù)后支架內(nèi)血栓形成等缺血風(fēng)險。然而，CKD患者在接受抗血小板藥物治療后，主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）和出血并發(fā)癥的發(fā)生率均較高，并隨著CKD的嚴(yán)重程度而升高。因此，面對CKD患者復(fù)雜的風(fēng)險因素，臨床醫(yī)師需要平衡出血與缺血風(fēng)險制定個體化的抗血小板治療方案來改善預(yù)后。2023年歐洲ACS管理指南［4］建議，對于高出血風(fēng)險患者，DAPT降級治療方案有助于降低出血事件發(fā)生率，改善患者預(yù)后，而對于極高缺血風(fēng)險的患者，可考慮延長DAPT時間。本文基于現(xiàn)有的臨床試驗，現(xiàn)對ACS合并CKD患者PCI術(shù)后的抗血小板治療進行綜述，以期為臨床醫(yī)師在面對復(fù)雜的CKD患者時選擇抗血小板藥物的種類、劑量和療程提供依據(jù)。

1 雙聯(lián)抗血小板藥物

1.1 阿司匹林

阿司匹林是冠心病二級預(yù)防的推薦選擇，其可將心血管結(jié)局的風(fēng)險降低10%～20%，然而其在CKD人群中降低心血管風(fēng)險的有效性在近期的研究得出了不同的結(jié)論。一項包括6項隨機對照試驗和6項觀察性試驗共35 640例CKD患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在CKD患者中，阿司匹林不能預(yù)防心血管事件，反而會顯著增加輕微出血和腎病事件的風(fēng)險，對降低全因死亡率的風(fēng)險差異無統(tǒng)計學(xué)意義［5］。此外，與P2Y12受體抑制劑的抗炎作用相反，阿司匹林具有促炎特性和潛在的腎毒性［6］。因此，需要進一步評估阿司匹林在中重度CKD患者中的劑量和療效。

1.2 P2Y12受體抑制劑

氯吡格雷是伴有或不伴有CKD的ACS患者的DAPT選擇之一。然而氯吡格雷具有起效延遲和反應(yīng)變異性大等缺點，新型的P2Y12受體抑制劑（普拉格雷和替格瑞洛）克服了氯吡格雷的局限性，并提高了ACS患者的臨床療效［7］。替格瑞洛是一種可逆的P2Y12受體抑制劑，除了起效快，還具有多種心臟保護作用，包括改善冠狀動脈血流、減少缺血后心肌壞死以及抗炎作用。一項包括12項隨機對照試驗共52 816例ACS患者的薈萃研究顯示，普拉格雷和替格瑞洛相較氯吡格雷可以減少缺血事件，替格瑞洛顯著降低死亡率［8］。最近研究表明，替格瑞洛與氯吡格雷相比可顯著降低急性心肌梗死和終末期腎衰竭患者的住院率以及1年心血管事件發(fā)生率，且不增加出血風(fēng)險［9］。在具有里程碑意義的TRITON和PLATO試驗中，與氯吡格雷相比，普拉格雷和替格瑞洛均可降低PCI術(shù)后患者的M ACE風(fēng)險［10-11］。雖然普拉格雷和替格瑞洛均降低支架內(nèi)血栓形成和再發(fā)心肌梗死等缺血事件風(fēng)險，但代價是增加出血風(fēng)險。年齡較大（＞75歲）、既往出血史和CKD是公認(rèn)的ACS接受PCI后出血風(fēng)險因素，而腎功能損傷同時與缺血性結(jié)局的高風(fēng)險密切相關(guān) 。因此，在選擇P2Y12受體抑制劑之前需要對出血和缺血風(fēng)險進行評估。

2 出血風(fēng)險和缺血風(fēng)險的評估

目前已開發(fā)出多種臨床評分方法來預(yù)測接受抗血小板治療患者的出血風(fēng)險，如高出血風(fēng)險學(xué)術(shù)研究聯(lián)盟（A cadem ic Research Consortium for H igh B leeding R i s k，A R C-H B R）標(biāo)準(zhǔn)、A C U I T Y、C R U S A D E 和PRECISE-DAPT等風(fēng)險評分。其中PRECISE-DAPT風(fēng)險評分為接受PCI和后續(xù)DAPT的患者提供了一個標(biāo)準(zhǔn)化的工具，該評分包括年齡、肌酐清除率、血紅蛋白、白細(xì)胞計數(shù)和既往自發(fā)性出血共5項標(biāo)準(zhǔn)，可預(yù)測DAPT期間的出血風(fēng)險［12］。2019年ARC-HBR制定了高出血風(fēng)險患者的共識定義，納入了以前評分中未包括的主要標(biāo)準(zhǔn)和次要標(biāo)準(zhǔn)，如果患者符合1項主要標(biāo)準(zhǔn)或2項次要標(biāo)準(zhǔn)，則被視為出血高風(fēng)險患者（BACR3-5型出血）［13］。一項對比PRECISE-DAPT和ARC-HBR評分評估PCI患者的院內(nèi)出血發(fā)生率的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，ARC-HBR評分對院內(nèi)出血的敏感性更高，但特異性較低，2種標(biāo)準(zhǔn)均可用于預(yù)測院內(nèi)和出院1年后的出血風(fēng)險［14］。雖然2種標(biāo)準(zhǔn)均有助于對患者進行出血風(fēng)險分層，但這些評分標(biāo)準(zhǔn)未涵蓋幾項重要的出血風(fēng)險因素（如體重過輕、心力衰竭、外周血管病變和女性），可能會低估這些患者的出血風(fēng)險。日本循環(huán)學(xué)會提出的J-HBR標(biāo)準(zhǔn)，納入了低體重、虛弱、心力衰竭和外周動脈疾病，對缺血事件的敏感性更高，可以更好地識別高出血和缺血風(fēng)險患者［15］。然而，應(yīng)用出血標(biāo)準(zhǔn)預(yù)測院內(nèi)出血的研究較少，需要更多的大型臨床試驗在CKD患者中進一步研究。

GRACE評分和TIM I評分是ACS患者中廣泛使用的危險分層評分工具。研究表明TIM I評分具有臨床應(yīng)用簡單的優(yōu)勢，GRACE評分具有良好的判別能力，在東亞患者中，GRACE評分對M ACE的預(yù)測準(zhǔn)確性優(yōu)于TIM I評分，將2種評分結(jié)合將更好地預(yù)測患者缺血風(fēng)險［16］。DAPT評分和PARIS評分是評估PCI術(shù)后長期血栓風(fēng)險的代表性工具，而CREDO-K yoto評分是近幾年開發(fā)的評分工具，均包括血栓形成和出血風(fēng)險評估。日本的研究表明，PARIS評分和CREDO-K yoto評分有助于ACS患者的危險分層，而且CREDO-Kyoto評分在缺血和出血中區(qū)分能力更強，種族差異在其中發(fā)揮重要作用［17］。在PARIS和CREDO-Kyoto風(fēng)險評分中，只有少數(shù)項目相似，如糖尿病和腎功能不全，說明不同國家地域的風(fēng)險評分存在顯著差異。目前 ，缺血風(fēng)險評估工具均是針對歐美人群和日本人群開發(fā)的，期待未來開發(fā)出針對我國ACS患者的缺血評分工具，進一步提高預(yù)測性。

3 抗血小板治療策略

ACS患者傳統(tǒng)的DAPT療程為12個月，這種療程降低了缺血風(fēng)險，但對于同時合并高出血風(fēng)險的CKD患者需要個性化的抗血小板方案來減少出血［18］。平衡缺血和出血風(fēng)險，降低出血對預(yù)后影響已經(jīng)成為臨床研究的熱點。DAPT方案出血風(fēng)險與抗血小板藥物的種類、聯(lián)合作用、聯(lián)合作用的時間以及P2Y12受體抑制劑的效力有關(guān)。因此，目前降低出血風(fēng)險的策略包括減少抗血小板藥物的劑量、縮短DAPT持續(xù)時間、轉(zhuǎn)換為效力較弱的藥物和早期轉(zhuǎn)換為單一抗血小板藥物。

3.1 縮短DAPT持續(xù)時間

PCI術(shù)后血栓形成風(fēng)險在1～3個月很高，在第1個月缺血事件的發(fā)生率最高，隨后呈下降趨勢，而出血風(fēng)險不會降低［19］。因此，DAPT的獲益可能會隨著時間的推移而減少?？s短DAPT持續(xù)時間，即在標(biāo)準(zhǔn)的12個月之前停止DAPT，繼續(xù)使用單一的抗血小板藥物治療。一項薈萃分析比較了DAPT在CKD患者中的持續(xù)時間，結(jié)果表明，DAPT時間縮短（6個月）可能不會增加M ACE的風(fēng)險，而DAPT持續(xù)時間較長則與出血風(fēng)險增加有關(guān)［20］。另一項近期薈萃分析表明，在ACS合并CKD高出血風(fēng)險患者中，與DAPT相比，進一步縮短DAPT持續(xù)時間（1個月或3個月）后P2Y12受體抑制劑單藥治療是降低出血并發(fā)癥而不增加M ACE風(fēng)險的有效策略［21］。TW ILIGHT-HBR和SMART CHOICE研究表明，在CKD患者中，與接受12個月包含替格瑞洛的DAPT相比，接受3個月DAPT后替換為替格瑞洛單藥治療的大出血發(fā)生率顯著降低，且未增加缺血事件［22-23］。M ASTER DAPT研究［24］納入4 579例高出血風(fēng)險的ACS患者（包括876例合并CKD患者），結(jié)果顯示與接受12個月DAPT相比，接受1個月DAPT后替換為替格瑞洛或氯吡格雷單藥治療的出血風(fēng)險降低（HR0.64，95%CI0.42～0.98）。根據(jù)現(xiàn)有的臨床試驗證據(jù)，對于高出血風(fēng)險的CKD患者，如果改用氯吡格雷或替格瑞洛單藥治療，可以考慮在1～3個月后縮短DAPT療程；如果改用阿司匹林單藥治療，可以考慮在3～6個月后縮短DAPT療程。另外，一項正在進行的多中心隨機對照試驗NEOM INDSET，患者隨機接受單藥抗血小板治療（single an tip latelet therapy，SAPT；替格瑞洛或普拉格雷）或DAPT（阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛或普拉格雷），為期12個月，其結(jié)果將為ACS患者早期停用阿司匹林的SAPT治療策略提供依據(jù)［25］。

阿司匹林是當(dāng)前指南在停止DAPT后推薦的標(biāo)準(zhǔn)抗血小板藥物。然而，阿司匹林與出血風(fēng)險增加相關(guān)，尤其是胃腸道出血。對于CKD患者，其會增加輕微出血和腎臟事件的風(fēng)險［5］。因此，對于結(jié)束DAPT的高出血風(fēng)險的CKD患者，應(yīng)優(yōu)先考慮P2Y12受體抑制劑的單藥治療而不是阿司匹林。在CKD合并ACS患者中，替格瑞洛是首選的P2Y12抑制劑，然而在高出血風(fēng)險或合并呼吸道疾病的患者中，氯吡格雷似乎是更好的選擇。在一項納入522例ACS患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，與氯吡格雷相比，替格瑞洛治療ACS患者的呼吸困難發(fā)生率和因阻塞性氣道疾病住院的發(fā)生率更高［26］。

對于高出血風(fēng)險的CKD患者，PCI術(shù)后縮短DAPT持續(xù)時間的降級策略已被證明是安全和有效的，然而何時停止DAPT時間，選擇哪種抗血小板藥物作為結(jié)束DAPT后的治療方案仍需大量的臨床試驗進行評估。隨著CKD嚴(yán)重程度的增加，缺血風(fēng)險和出血風(fēng)險趨于增加，抗血小板藥物的安全性和有效性也發(fā)生了變化，因此需要進一步的隨機對照試驗評估DAPT持續(xù)時間、P2Y12受體抑制劑的種類和CKD分期的關(guān)系。

3.2 降級DAPT強度

降級DAPT強度，即從常規(guī)劑量的強效P2Y12抑制劑（普拉格雷或替格瑞洛）轉(zhuǎn)為氯吡格雷或減量普拉格雷治療。由于CYP2C19基因的多態(tài)性，導(dǎo)致約30%的患者對氯吡格雷的抗血小板治療反應(yīng)不充分。Angiolillo等［27］研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病合并CKD的患者血小板反應(yīng)性明顯升高，對氯吡格雷活性代謝物的反應(yīng)降低。薈萃分析表明，CKD患者相比非CKD患者，在使用氯吡格雷治療后血小板高反應(yīng)、MACE、心肌梗死和支架內(nèi)血栓形成等風(fēng)險明顯升高，且使用氯吡格雷治療的CKD患者心血管預(yù)后與血小板高反應(yīng)性也存在關(guān)聯(lián)［28］。通過基因分型可以預(yù)測氯吡格雷代謝不良者，并指導(dǎo)選擇氯吡格雷而不是普拉格雷或替格瑞洛進行治療。一項納入2 488例接受支架置入術(shù)患者的隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，CYP2C19C基因檢測指導(dǎo)的P2Y12受體抑制劑選擇策略降低了出血風(fēng)險，缺血風(fēng)險差異無統(tǒng)計學(xué)意義［29］。通過血小板功能檢測（platelet function test，PFT）可以確定血小板抑制程度，從而確定血栓風(fēng)險增加的患者（治療中血小板反應(yīng)性高）或出血風(fēng)險增加的患者（治療中血小板反應(yīng)性低）。TROPICAL-ACS試驗［30］對2 610例接受PCI的ACS患者進行了研究，結(jié)果表明與標(biāo)準(zhǔn)普拉格雷治療相比，PFT指導(dǎo)下的DAPT降級達(dá)到了凈臨床獲益重點的非劣效性標(biāo)準(zhǔn)，兩組缺血事件發(fā)生率相似，PFT指導(dǎo)下的治療有減少出血的趨勢。一項薈萃分析顯示，與標(biāo)準(zhǔn)DAPT相比，指導(dǎo)性DAPT降級與M ACE減少和出血減少相關(guān)［31］。因此，對于CKD患者可以通過PFT和基因檢測指導(dǎo)降級治療。但目前臨床試驗中CKD患者較少，期待大型臨床試驗進一步研究PFT和基因檢測對CKD患者預(yù)后的影響，完善這部分患者降級治療方案的選擇。

3.3 高缺血風(fēng)險CKD患者

近幾年對出血風(fēng)險的關(guān)注較多，最新的指南也強調(diào)要注意出血風(fēng)險，以指導(dǎo)DAPT持續(xù)時間。但需要認(rèn)識到CKD患者發(fā)生缺血事件的風(fēng)險也較高，綜合考慮出血和缺血風(fēng)險之間的平衡。最近的研究指出要警惕CKD患者的潛在危險因素，短期DAPT導(dǎo)致CKD患者的繼發(fā)事件（包括死亡、心肌梗死或腦卒中）增加［7］。CKD患者缺血風(fēng)險的增加不僅與年齡和合并癥相關(guān)，還與非傳統(tǒng)的危險因素（慢性炎癥、營養(yǎng)不良、血管鈣化和內(nèi)皮功能障礙）相關(guān)，高血小板反應(yīng)性和對抗血小板藥物的不良反應(yīng)進一步增加了這些患者發(fā)生缺血事件的風(fēng)險。因此，延長DAPT被認(rèn)為是CKD患者PCI術(shù)后的一種治療策略［32］。在CKD患者中，與較短的DAPT持續(xù)時間相比，較長的DAPT持續(xù)時間是否與更好的心血管結(jié)果相關(guān)值得關(guān)注。未來期待臨床試驗結(jié)合出血與缺血風(fēng)險評分和血小板功能檢測來決定抗血小板藥物和DAPT的持續(xù)時間，完善高缺血風(fēng)險CKD患者的治療方案。

3.4 透析患者的抗血小板治療

接受透析治療的終末期腎病患者只占CKD患者的一小部分，但其心血管死亡率最高，病因不同于其他CKD分期較低的患者［33］。在這一亞組患者中，心血管死亡率主要與非動脈粥樣硬化疾病相關(guān)。因此，對于這部分患者，抗血小板治療的潛在益處可能會降低。與其他CKD患者相比，透析患者的出血事件和死亡率更高，這可能表明這部分患者的缺血和出血風(fēng)險之間的平衡有所不同，值得對這一特定亞組進一步研究［34］。一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，對于接受PCI的透析患者，DADT的臨床獲益（術(shù)后并發(fā)癥、長期心血管事件和出血風(fēng)險方面）可能在支架置入術(shù)后6個月后減弱，普拉格雷或替格瑞洛比氯吡格雷更安全［35］。目前，透析患者經(jīng)常被排除在大型臨床試驗外，缺乏對這部分患者抗血小板治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。然而，這部分患者ACS的患病率高且預(yù)后差，期待針對這部分患者的臨床研究完善抗血小板治療方案和改善預(yù)后。

4 總結(jié)與展望

ACS是CKD患者最常見的死亡原因之一，其中終末期腎病患者的M ACE和全因死亡率最高。盡管大部分ACS患者的治療有所改善，包括新一代藥物洗脫支架可減少再狹窄和支架內(nèi)血栓形成，以及降級抗血小板藥物治療方案降低出血風(fēng)險，但中重度CKD患者的缺血風(fēng)險和出血風(fēng)險仍然存在。隨著時間的延長，出血風(fēng)險將開始取代缺血風(fēng)險，引導(dǎo)降低抗血小板藥物強度以及縮短DAPT持續(xù)時間已成為保持抗栓療效和降低出血風(fēng)險的策略。DAPT的多種降級策略已被證明可以降低出血風(fēng)險，但仍不清楚哪種方案對CKD患者是更適合的。由于CKD患者的高血小板反應(yīng)性和抗血小板藥物的不良反應(yīng)，在降級治療方案同時需要考慮缺血事件風(fēng)險，采用風(fēng)險評分和血小板功能檢測等調(diào)整抗血小板治療方案。關(guān)于DAPT的持續(xù)時間、抗血小板藥物的選擇、評估出血和缺血風(fēng)險的工具仍需要進一步研究來確定最佳個體治療方案。在既往大型隨機對照試驗中，透析患者和終末期腎病患者經(jīng) 常被排除在外，最先進的血運重建術(shù)和抗血小板治療在這部分患者中也沒有得到充分利用，期待探索這部分患者治療的臨床試驗研究，來改善這一高危人群的預(yù)后和縮短治療的差距。CKD患者對醫(yī)師和研究人員來說都是一個具有挑戰(zhàn)性的人群，期待有更多的臨床試驗納入CKD患者，為這部分患者的治療提供充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，改善預(yù)后和提高生活質(zhì)量。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突