宋琦睿 連江山 黃建榮

乙型肝炎病毒(HBV)感染是罹患原發(fā)性肝細(xì)胞癌(HCC)最主要的高危因素[1],我國(guó)83.77%的原發(fā)性HCC都與HBV感染相關(guān),HBV感染者HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是未感染者的25～37倍[2]。HBV感染也是肝硬化的主要原因,約77%的肝硬化患者是由HBV感染所致[3]?？共《局委熌軌蜃畲笙薅鹊亟档透斡不虷CC的發(fā)生率[4-5]。據(jù)Polaris國(guó)際流行病學(xué)合作組織推算,2016年我國(guó)一般人群HBV表面抗原(HBsAg)流行率為6.1%,慢性HBV感染者約為8 600萬(wàn)例[6];雖然我國(guó)HBV人群感染率高,但是診斷率和治療率僅分別為22%和15%[7]。

HBV DNA陽(yáng)性感染者既往多以ALT是否異常作為啟動(dòng)抗病毒治療的主要指標(biāo)[8]。近來(lái)越來(lái)越多的研究結(jié)果顯示,即使在ALT正常的情況下,約50%的患者存在組織學(xué)炎癥(≥G2或≥F2),ALT水平與肝臟病理學(xué)顯著炎癥壞死(≥G2)和纖維化(≥F2)相關(guān)[9-12]。我國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》[3](簡(jiǎn)稱2022版指南)擴(kuò)大了抗病毒治療的適應(yīng)證,對(duì)于血清HBV DNA陽(yáng)性者,無(wú)論其ALT水平高低,只要年齡>30歲就建議啟動(dòng)抗病毒治療。2022版指南從擴(kuò)大治療范圍、提高治療覆蓋率的角度出發(fā),建議降低ALT治療閾值,以進(jìn)一步減少相關(guān)的肝臟炎癥、纖維化、肝硬化、HCC及肝病相關(guān)死亡率。國(guó)際多部指南將ALT治療閾值定為男性30 U/L、女性19 U/L以上[13-15],但該ALT治療閾值是否適用于我國(guó)慢性乙型肝炎(CHB)感染者尚待進(jìn)一步證實(shí)。

2022版指南擴(kuò)大了CHB抗病毒治療適應(yīng)證,但是對(duì)于年齡<30歲、ALT<正常值(男性<50 U/L、女性<40 U/L)、無(wú)肝硬化HCC家族史且無(wú)肝外表現(xiàn)的慢性HBV感染者是否需要啟動(dòng)抗病毒治療尚無(wú)一致意見(jiàn)。ALT正常的慢性HBV感染者抗病毒療效,特別是HBV e抗原(HBeAg)陽(yáng)性的患者低病毒血癥的發(fā)生率、長(zhǎng)期抗病毒治療耐藥的發(fā)生率、安全性及遠(yuǎn)期肝硬化、HCC發(fā)生率等方面還需更多循證依據(jù)的支持。

一、指南對(duì)ALT正常的慢性HBV感染者抗病毒治療適應(yīng)證的建議

亞太肝病學(xué)分會(huì)2015年《乙型肝炎管理臨床實(shí)踐指南》推薦將40 U/L作為ALT的正常值上限,當(dāng)HBV DNA高水平(HBeAg陽(yáng)性時(shí)HBV DNA>20 000 IU/ml或HBeAg陰性時(shí)HBV DNA>2 000 IU/ml)且ALT正常,如非侵入性檢查結(jié)果提示有顯著纖維化(Fibroscan測(cè)定肝臟硬度>8 kPa),尤其是年齡>35歲、或有HCC、或有肝硬化家族史的患者應(yīng)進(jìn)行肝活組織檢查。如活組織檢查結(jié)果顯示中至重度炎癥或顯著纖維化時(shí)應(yīng)考慮啟動(dòng)抗病毒治療。對(duì)于HBV DNA<2 000 IU/ml的HBeAg陰性患者且ALT正常,如非侵入性檢測(cè)結(jié)果提示顯著肝纖維化、尤其是年齡>35歲、或有HCC、或有肝硬化家族史時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮肝活組織檢查;如肝活組織檢查結(jié)果顯示中度至重度炎癥或顯著纖維化時(shí)應(yīng)考慮治療[16]。

歐洲肝病學(xué)會(huì)(EASL)2017年《乙肝病毒感染管理臨床實(shí)踐指南》推薦將40 U/L作為ALT的正常值上限,當(dāng)HBV DNA>2 000 IU/ml(無(wú)論HBeAg陽(yáng)性或者陰性)且ALT正常時(shí),只要肝臟組織病理結(jié)果提示中度及以上的炎癥或纖維化均建議啟動(dòng)抗病毒治療;ALT持續(xù)正常,HBV DNA高水平(≥20 000 IU/ml)的HBeAg陽(yáng)性慢性HBV感染者,如其年齡>30歲,不管肝臟組織學(xué)損傷嚴(yán)重程度如何,均建議啟動(dòng)抗病毒治療;對(duì)有HCC或肝硬化家族史、肝外表現(xiàn)的HBeAg陽(yáng)性或陰性慢性HBV感染者,即使不符合典型的治療指征,也可啟動(dòng)抗病毒治療[17]。

2018年《美國(guó)肝病學(xué)會(huì)(AASLD)乙肝指南》分別將35 U/L和25 U/L作為男性和女性ALT正常值上限。AASLD 2018年指南提出,對(duì)ALT正常、HBeAg陽(yáng)性且HBV DNA>1 000 000 IU/ml、肝活組織檢查結(jié)果提示顯著炎癥壞死或纖維化的40歲以上成人,應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療[18]。

我國(guó)2022版指南[3]推薦,HBV DNA陽(yáng)性患者(HBV DNA>20 IU/ml),ALT正常且符合以下情況之一,建議采用抗病毒治療:(1)有乙型肝炎肝硬化家族史或HCC家族史;(2)年齡>30歲;(3)無(wú)創(chuàng)指標(biāo)或肝組織學(xué)檢查結(jié)果提示肝臟存在明顯炎癥(G≥2)或纖維化(F≥2);(4)有HBV相關(guān)肝外表現(xiàn)(如HBV相關(guān)性腎小球腎炎等)。

開(kāi)始抗病毒治療時(shí)ALT的推薦閾值在國(guó)際不同指南中有所不同。目前觀點(diǎn)大多建議降低ALT治療閾值,包括我國(guó)2022年發(fā)布的《擴(kuò)大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專家意見(jiàn)》[19]在內(nèi)的多部國(guó)際指南及專家共識(shí)均將男性30 U/L、女性19 U/L作為啟動(dòng)抗病毒治療的ALT閾值。但目前ALT治療閾值仍缺乏國(guó)內(nèi)患者的臨床證據(jù)。2022版指南[3]對(duì)進(jìn)一步下調(diào)ALT治療閾值的必要性和觀點(diǎn)在正文中有所解釋說(shuō)明,但未寫(xiě)入推薦意見(jiàn)。未來(lái)國(guó)內(nèi)需要更多研究來(lái)明確ALT的最佳治療閾值,以期使更多慢性HBV感染者受益[20]。

二、ALT正常的慢性HBV感染者需要啟動(dòng)抗病毒治療的原因

越來(lái)越多的數(shù)據(jù)表明,HBeAg陽(yáng)性或陰性的HBV感染者,在ALT正常的情況下,也存在較高比例的炎癥和纖維化發(fā)生率。楊蘭等[21]一項(xiàng)入組了406例的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),在ALT正常慢性HBV感染者中36.45%存在中度以上的肝臟炎癥損害,37.93%存在中度以上的肝纖維化,研究對(duì)象中需要治療者[G≥2和(或)S≥2]為49.51%。Ren等[22]入組了347例ALT正常的慢性HBV感染者,通過(guò)肝穿刺組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn),中度以上肝臟炎癥和纖維化[≥G2和(或)≥F2]的總體比例為50.1%。Gong等[23]回顧了300例ALT正常(40 U/ml)或ALT輕度升高(1～2×ULN)的初治慢性HBV感染者,均接受了肝活檢,其中HBeAg陽(yáng)性177例、HBeAg陰性123例。HBeAg陽(yáng)性和陰性患者分別有42.9%和52.8%發(fā)現(xiàn)了顯著的組織學(xué)異常。Jiang等[24]回顧性分析了1 299例ALT正常、HBV DNA陽(yáng)性(HBV DNA>30 IU/ml)、未接受抗病毒治療的慢性HBV感染者的肝臟組織病理結(jié)果,發(fā)現(xiàn)30.28%的患者存在中度以上肝臟炎癥和纖維化。Wang等[25]分析了102例HBeAg陰性未接受抗病毒治療的慢性HBV感染者的肝臟組織病理結(jié)果,發(fā)現(xiàn)75.5%有0～1級(jí)炎癥,77.5%有0～1級(jí)纖維化,38.2%有中度以上的肝臟炎癥和纖維化[G≥2和(或)S≥2]。Duan等[26]的研究發(fā)現(xiàn)ALT高正常組(20 IU/ml

有研究表明,HBV DNA水平越高,HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高。我國(guó)臺(tái)灣的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果顯示,在CHB患者中,無(wú)論ALT水平和HBeAg狀態(tài)如何,HCC風(fēng)險(xiǎn)隨著基線血清HBV DNA水平增加而增加[29]。而且慢性HBV感染者HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而增加,年齡>30歲人群的HCC及慢性肝病患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高[30]?？共《局委熞驯欢囗?xiàng)臨床研究證明可降低CHB的肝臟相關(guān)遠(yuǎn)期事件發(fā)生率,包括肝硬化、終末期肝病(ESLD)、HCC,而不論ALT水平如何;在一項(xiàng)針對(duì)3 665例無(wú)肝硬化CHB患者的隊(duì)列研究中,ALT<2 ULN或≥2 ULN的兩組患者接受抗病毒治療并在綜合調(diào)整背景風(fēng)險(xiǎn)后,HCC發(fā)病率均顯著降低,且兩組患者HCC發(fā)病率降低程度并無(wú)顯著差異[31]。Zhou等[32]發(fā)現(xiàn),持續(xù)核苷(酸)類似物(NAs)治療有利于降低HBeAg陰性、ALT正常的CHB患者,尤其是HBV DNA≥2 000 IU/ml的CHB患者肝硬化和HCC的風(fēng)險(xiǎn)。在中位時(shí)間為54個(gè)月的隨訪中,與未行抗病毒治療組相比,持續(xù)治療組患者發(fā)生肝結(jié)節(jié)和肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)分別降低了76%和89%;與停止治療組相比,分別降低了77%和95%。持續(xù)治療組患者沒(méi)有發(fā)生HCC,其余兩組各有1例HCC發(fā)生。

三、ALT正常的HBV感染者的抗病毒治療療效和安全性

1.ALT正常HBeAg陽(yáng)性慢性HBV感染的抗病毒治療

針對(duì)處于免疫耐受期(即ALT正常、HBeAg陽(yáng)性)的慢性HBV感染者,既往不推薦治療的原因是由于隨訪時(shí)間短,48周的病毒學(xué)應(yīng)答率(VR)不理想[33-35]?，F(xiàn)有的臨床研究表明,NAs和干擾素(IFN)抗病毒治療對(duì)免疫耐受期的慢性HBV感染者總體安全有效。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)針對(duì)HBeAg陽(yáng)性CHB伴ALT≤2 ULN患者的研究表明,NAs[恩替卡韋(ETV)、富馬酸替諾福韋酯(TDF)、富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)]單藥治療治療96周后,84.3%獲得VR,26.5%獲得血清HBeAg清除,20.6%實(shí)現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)化,無(wú)患者出現(xiàn)HBsAg轉(zhuǎn)陰。治療48周和96周后觀察可見(jiàn),ALT、HBV DNA和HBsAg水平與基線相比均有顯著降低。并且ALT正常組和輕度升高組的HBV DNA下降水平比較無(wú)顯著差異。同時(shí)發(fā)現(xiàn)在20例肝臟硬度值為F3期或F4期的患者中有15例降低至F0～F2期[36]。Gao等[37]的研究進(jìn)一步證明了長(zhǎng)期口服NAs單藥抗病毒治療對(duì)免疫耐受期CHB患者有良好的病毒學(xué)反應(yīng),對(duì)低病毒載量組治療4周時(shí)VR高于90%,12周時(shí)甚至高達(dá)100%。Wu等[38]的一項(xiàng)研究入組了57例ALT持續(xù)正常病理存在抗病毒指征的慢性HBV感染者,接受ETV治療隨訪78周并接受了第二次肝臟活檢,其中有38例(66.7%)HBV DNA轉(zhuǎn)陰(HBV DNA<20 IU/ml);29例基線時(shí)為HBeAg陽(yáng)性的患者中有12例(41.4%)達(dá)到HBeAg轉(zhuǎn)陰,3例(10.3%)達(dá)到HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換;57例患者中有25例(43.9%)達(dá)到了組織學(xué)顯著改善;此外,57例ALT正常的患者與140例ALT升高的患者抗病毒治療療效比較無(wú)顯著差異(P>0.1)。

IFN單藥治療對(duì)這部分成人患者的療效在國(guó)內(nèi)仍然缺乏強(qiáng)有力的臨床證據(jù),但多項(xiàng)來(lái)自國(guó)內(nèi)外在免疫耐受期兒童抗病毒治療的研究結(jié)果顯示,采用不同抗病毒治療手段,包括單藥拉米夫定口服、拉米夫定聯(lián)合IFN序貫療法,22.0%～32.6%發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,17.0%～21.7% HBsAg消失,隨訪至少1年后未復(fù)發(fā)[39-40]。

聯(lián)合抗病毒治療也可作為ALT正常HBeAg陽(yáng)性慢性HBV感染者的治療選擇。我國(guó)的一項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示TDF聯(lián)合替比夫定可迅速降低病毒載量,治療第12周時(shí),聯(lián)合組和TDF單藥治療組患者HBV DNA低于檢測(cè)限的比例分別為90.0%和67.2%;第48周達(dá)到了96.6%和85.2%。且在第48周時(shí),兩組患者血清學(xué)轉(zhuǎn)化率分別為8.3%和3.3%。兩組患者均未發(fā)生耐藥或病毒學(xué)突破[41]。

2.ALT正常HBeAg陰性慢性HBV感染的抗病毒治療

越來(lái)越多的證據(jù)支持HBeAg陰性CHB患者發(fā)生嚴(yán)重肝臟疾病和HCC的風(fēng)險(xiǎn)高于HBeAg陽(yáng)性CHB患者[42]。目前,HBsAg與HBV DNA載量和ALT的定量結(jié)合可幫助區(qū)分HBeAg陰性慢性HBV感染者的活動(dòng)性和非活動(dòng)性階段,HBV DNA≤2 000 IU/ml、HBsAg<1 000 IU/ml的患者年肝炎復(fù)發(fā)率為1.1%。HBV DNA<2 000 IU/ml而HBsAg>1 000 IU/ml的患者肝炎復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是前者的1.5倍[43]。因此,推薦對(duì)這部分患者進(jìn)行更加密切的監(jiān)測(cè),及早開(kāi)始抗病毒治療。

HBeAg陰性的慢性HBV感染者往往病毒載量較低,抗病毒治療VR較高。Wei等[44]的研究證實(shí),在研究的96周期間,ALT正常的患者可達(dá)到與輕度ALT升高患者相似的VR,ALT正常組在12周至96周的完全VR從50.00%上升至93.19%,并且接受抗病毒治療的ALT正常和輕度升高的患者VR與報(bào)道的HBeAg陰性、ALT超過(guò)正常值兩倍的患者相當(dāng);且抗病毒治療后兩組患者肝臟硬度均得到了明顯改善。

雖然HBeAg陰性的慢性HBV感染者HBsAg往往比較低,但是NAs治療HBsAg的清除率仍然非常低。接受NAs治療的HBeAg陰性患者在改用IFN治療后更有可能獲得HBsAg清除。Cao等[45]的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究納入了144例HBeAg陰性的慢性HBV感染者,分為治療組102例[接受聚乙二醇(PEG)-IFN-α單藥或與阿德福韋酯聯(lián)合治療]和觀察組42例(不接受任何治療,隨訪觀察)。治療組48周時(shí)HBsAg清除率均為29.8%,96周時(shí)分別上升至44.7%和38.3%。觀察組在48周和96周時(shí)HBsAg清除率均為2.4%,沒(méi)有患者發(fā)生HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。另一項(xiàng)研究用NAs或PEG-IFN-α治療101例ALT正?；蜉p度升高的HBeAg陰性患者,病理評(píng)估符合治療標(biāo)準(zhǔn);治療48周后,NAs組患者的VR為95.51%,PEG-IFN-α組VR為100%,但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;兩組患者HBsAg平均值分別降低0.176 log 10 IU/ml和0.816 log 10 IU/ml(P<0.001)。IFN治療組HBsAg下降幅度顯著高于NAs治療組[46]。

組織學(xué)改善方面,抗病毒效果也非常顯著。Tseng等[47]的隨機(jī)雙盲研究納入42例ALT持續(xù)正常但肝臟組織學(xué)有改變的CHB患者,包括26例(61.9%)HBeAg陰性患者;22例隨機(jī)接受ETV治療,20例接受相同劑量的安慰劑治療;52周后,ETV組患者的VR為76.2%,而安慰劑組中沒(méi)有患者達(dá)到VR。這表明對(duì)慢性HBV感染且ALT正常的患者進(jìn)行抗病毒治療可取得良好效果,且并不遜色于ALT升高的患者。

3.ALT正常的HBV感染者抗病毒治療的安全性

目前指南推薦的口服抗病毒藥物主要為ETV、TDF、TAF和艾米替諾福韋(TMF),與早期的NAs拉米夫定、阿德福韋酯和替比夫定相比,這些藥物具有更加有效的抗病毒活性和較低的病毒耐藥風(fēng)險(xiǎn)[48]。TDF作為指南推薦的一線藥物,存在潛在骨骼和腎臟的安全性風(fēng)險(xiǎn)[49]。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示,TDF和ETV在CHB患者治療時(shí),均有腎功能影響,但對(duì)估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)、血肌酐、血磷酸鹽的影響無(wú)顯著性差異。TDF和ETV治療CHB患者的腎臟損傷有相似性,但TDF無(wú)論用于eGFR>90 ml·min-1·(1.73 m2)-1還是慢性腎臟病2期的患者,均使其eGFR低于基線水平,而ETV用于慢性腎臟病2期患者時(shí),eGFR則比基線水平升高[50]。

在長(zhǎng)期抗病毒治療過(guò)程中,低病毒血癥也是需要關(guān)注的問(wèn)題,特別是對(duì)于HBeAg陽(yáng)性的慢性HBV感染者,往往病毒載量高,易導(dǎo)致低病毒血癥的發(fā)生。在一項(xiàng)雙盲研究中,ALT正常的HBeAg陽(yáng)性慢性感染者分別接受TDF+安慰劑或TDF+恩曲他濱抗病毒治療192周。TDF+安慰劑組中55%患者和TDF+恩曲他濱組中76%患者的HBV DNA水平<69 IU/ml,說(shuō)明TDF單藥治療組仍有約50%患者存在低病毒血癥,但是這部分患者沒(méi)有發(fā)現(xiàn)有病毒耐藥的情況[51]。

4.慢性HBV感染者的抗病毒治療終點(diǎn)

基于目前的治療藥物,乙型肝炎完全治愈短期內(nèi)無(wú)法實(shí)現(xiàn)。2019年EASL-AASLD“HBV治療終點(diǎn)會(huì)議協(xié)議”推薦將功能性治愈作為HBV治療的目標(biāo)和終點(diǎn)。功能性治愈是指在完成有限療程治療后,血清中HBV DNA、HBsAg轉(zhuǎn)陰,伴或不伴有HBV表面抗體的產(chǎn)生。功能性治愈是治療終止的臨床終點(diǎn),也是目前臨床開(kāi)發(fā)的多種藥物的目標(biāo)[52]。

功能性治愈與肝臟炎癥反應(yīng)和HCC風(fēng)險(xiǎn)的進(jìn)一步降低相關(guān),HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和個(gè)體經(jīng)歷HBV感染自發(fā)清除相當(dāng);這種狀態(tài)易于臨床評(píng)估,臨床結(jié)局將產(chǎn)生較大改善、疾病復(fù)發(fā)率低,且一旦實(shí)現(xiàn)可不需進(jìn)一步抗病毒治療。在這種狀態(tài)下,共價(jià)閉合環(huán)狀DNA仍以非常少量或轉(zhuǎn)錄失活狀態(tài)存在于肝臟中,整合HBV DNA仍然存在,因此在免疫被抑制或不被抑制的情況下有可能自發(fā)發(fā)生HBV再激活,所以即使抗病毒治療實(shí)現(xiàn)了功能性治愈,仍然需要定期監(jiān)測(cè)[53]。

四、總結(jié)與展望

積極的抗病毒治療通過(guò)抑制病毒復(fù)制可顯著減緩HBV感染者的疾病進(jìn)展,降低肝硬化和HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。從目前多數(shù)小樣本臨床研究結(jié)果來(lái)看,即使在ALT正常的情況下,HBeAg陽(yáng)性或陰性CHB患者的抗病毒治療均能有效抑制HBV復(fù)制,顯著改善肝纖維化,降低遠(yuǎn)期肝硬化、HCC發(fā)生率,使患者受益。兩項(xiàng)來(lái)自韓國(guó)的成本-效果分析發(fā)現(xiàn),與HBV感染者延遲治療直至進(jìn)展到活動(dòng)性肝炎期治療相比,在免疫耐受期開(kāi)始抗病毒治療更具成本效益,降低了藥物成本并減少了勞動(dòng)力損失,個(gè)人臨床獲益和國(guó)家衛(wèi)生保健預(yù)算均有積極貢獻(xiàn)[54-55]。但對(duì)于ALT正常的HBeAg陽(yáng)性及陰性HBV感染者選擇NAs單藥口服、PEG-IFN-α注射或聯(lián)合治療的療效和安全性,目前尚缺乏多中心、大樣本的臨床證據(jù),特別是對(duì)于年齡<30歲的人群,仍需要進(jìn)一步研究。