肖丕娟 彭勇

美國精神病學(xué)會(huì)《精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第5版[1]將認(rèn)知障礙(CI)定義為在一個(gè)或多個(gè)關(guān)鍵認(rèn)知領(lǐng)域較先前水平的認(rèn)知功能明顯下降,關(guān)鍵領(lǐng)域包括知覺-運(yùn)動(dòng)功能、語言、執(zhí)行功能、學(xué)習(xí)和記憶、復(fù)雜注意力和社會(huì)認(rèn)知,而癡呆被定義為“神經(jīng)認(rèn)知障礙”。隨著人口老齡化,到2050年,全球預(yù)計(jì)將有1.5億癡呆癥患者[2-3]。血壓變異性(BPV)指血壓在某一時(shí)間范圍內(nèi)的波動(dòng)程度,是外部環(huán)境和行為刺激、內(nèi)在心血管調(diào)節(jié)機(jī)制、體液及流變學(xué)因素之間復(fù)雜相互作用的結(jié)果[4-5]。研究表明BPV是認(rèn)知功能下降的新型血管危險(xiǎn)因素,通過改善BPV可能降低CI發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),為CI的早期預(yù)防、診治提供新的思路[6]。

一、BPV的分類、測(cè)量和評(píng)估

BPV根據(jù)持續(xù)監(jiān)測(cè)時(shí)間的長短可分為非常短期BPV(每次心搏間)、短期BPV(數(shù)分鐘、數(shù)小時(shí)間)、中期BPV(數(shù)天、數(shù)周間)和長期BPV(數(shù)月及長期隨訪間)[5,7]。其測(cè)量可以通過不同的方法獲得:非常短期BPV可由連續(xù)血壓測(cè)量(有創(chuàng)介入檢查,臨床不常用)獲得;短期BPV可由24 h動(dòng)態(tài)血壓測(cè)量獲得;中期BPV可由家庭血壓測(cè)量獲得;長期BPV可由診間血壓測(cè)量獲得[5]。評(píng)估BPV的參數(shù)很多,其中標(biāo)準(zhǔn)差和變異系數(shù)最常用。目前這些BPV參數(shù)仍處于臨床研究階段,尚無統(tǒng)一的正常參考值標(biāo)準(zhǔn)。

二、BPV的影響因素

BPV主要受神經(jīng)、體液和行為因素的影響?，F(xiàn)有的研究表明,BPV還受遺傳、種族、年齡、性別、BMI、社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位、久坐不動(dòng)的生活方式、合并疾病、藥物及環(huán)境等因素影響[8-10]。短期BPV以神經(jīng)中樞及壓力感受器調(diào)節(jié)為主,主要受情緒、睡眠和運(yùn)動(dòng)等影響;長期BPV主要受季節(jié)氣候、治療方案、日常生活行為、藥物依從性、血壓測(cè)量誤差等因素影響。無論個(gè)體是否患有高血壓病,BPV均會(huì)隨著年齡的增長而增加,且合并基礎(chǔ)疾病較多的患者BPV較高[11]。Hughes等[12]發(fā)現(xiàn)動(dòng)物陪伴可以改善BPV,有可能作為一種新的輔助治療手段,改善老年人的健康狀況和生活質(zhì)量。因此,需要進(jìn)行更多研究明確BPV的影響因素,為改善BPV提供新的治療管理策略。

三、BPV對(duì)CI的影響

越來越多的研究表明BPV與認(rèn)知功能存在相關(guān)性,BPV與認(rèn)知功能之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度存在差異,其中大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)BPV與認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān)。Jin等[13]對(duì)13項(xiàng)共2 754例高血壓病患者BPV與認(rèn)知功能關(guān)系的研究進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示CI組患者24 h收縮壓和舒張壓的BPV系數(shù)均顯著高于無CI組。Rouch等[14]對(duì)3 319例老年人(年齡≥65歲)進(jìn)行為期3年隨訪,發(fā)現(xiàn)無論基線血壓如何,收縮壓BPV、舒張壓BPV和平均動(dòng)脈壓BPV較高的受試者發(fā)生CI的風(fēng)險(xiǎn)更高。Ernst等[15]進(jìn)行ASPREE試驗(yàn)后發(fā)現(xiàn),男性老年患者較高的BPV與CI風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。部分研究發(fā)現(xiàn)BPV與認(rèn)知功能呈正相關(guān)。Okonkwo等[16]進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者收縮壓BPV越低,注意力-執(zhí)行-感知運(yùn)動(dòng)功能下降速度更快。Keary等[17]發(fā)現(xiàn)較高的BPV與老年非癡呆性心血管疾病患者更好的認(rèn)知功能有關(guān)。少數(shù)研究顯示BPV與認(rèn)知功能沒有相關(guān)性[18]。

BPV與CI的相互作用機(jī)制較為復(fù)雜,需針對(duì)不同類型的BPV進(jìn)行更深層次研究,才能更好地理解各研究中不同發(fā)現(xiàn)的含義。臨床醫(yī)護(hù)人員應(yīng)重視高血壓病患者BPV的管理,評(píng)估控制BPV是否可成為維持老年人認(rèn)知功能的干預(yù)目標(biāo),研究相關(guān)的預(yù)防性干預(yù)措施來控制BPV,以減少CI的發(fā)生。

四、BPV影響CI的可能機(jī)制

目前BPV影響CI的機(jī)制尚不完全清楚,推測(cè)可能與BPV升高引起血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、動(dòng)脈重構(gòu)、炎癥和氧化應(yīng)激、腦結(jié)構(gòu)改變、神經(jīng)內(nèi)分泌代謝紊亂等因素相關(guān)。研究其相互作用機(jī)制并提出有效的干預(yù)措施,對(duì)于減輕老年患者的護(hù)理負(fù)擔(dān)、提高生活質(zhì)量具有重要意義。

1.血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定:BPV升高引起的血管壁剪切應(yīng)力促進(jìn)微血管擴(kuò)張,引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、平滑肌功能紊亂,導(dǎo)致腦微血管損傷、微出血、微梗死及腦白質(zhì)損傷[19]。腦微循環(huán)功能障礙可損傷神經(jīng)血管單位并破壞血腦屏障(BBB),減少腦細(xì)胞的能量和氧氣供應(yīng),造成腦灌注不足和組織缺血缺氧,從而增加β-淀粉樣前體蛋白(Aβ)的表達(dá)和加工,加速神經(jīng)元丟失,進(jìn)而引起神經(jīng)元損傷和細(xì)胞死亡,促進(jìn)腦淀粉樣變性的出現(xiàn),這些相關(guān)病變是CI的病理生理結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)[20]。BPV升高的老年人在內(nèi)側(cè)眶額皮質(zhì)、海馬體、內(nèi)嗅皮質(zhì)、楔前葉、下頂葉皮層、顳下皮層、顳內(nèi)側(cè)區(qū)域表現(xiàn)出明顯的腦灌注不足[21]。因此,BPV升高可能是衰老過程中血管功能障礙的早期標(biāo)志,BPV靶向治療可能是減緩CI進(jìn)展的未來目標(biāo)。

2.動(dòng)脈重構(gòu):腦血管壁通過代償性重構(gòu)來承受微循環(huán)內(nèi)過高的血壓波動(dòng),造成腦血管反應(yīng)性障礙、腦灌注不足,促進(jìn)Aβ沉積和tau蛋白高磷酸化,引起氧化應(yīng)激和內(nèi)皮功能障礙,導(dǎo)致血管動(dòng)脈粥樣硬化,進(jìn)而加重血管損傷[22]。腦血管壁的僵硬度增加又反過來引起B(yǎng)PV升高,使得腦微循環(huán)系統(tǒng)反應(yīng)性改變,對(duì)壓力波動(dòng)的敏感度增加,促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成,加速腦小血管疾病的發(fā)展[20]。BPV升高還可以預(yù)測(cè)腦動(dòng)脈硬化、Willis環(huán)動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度[23]。但目前研究數(shù)量有限,需進(jìn)行更多的研究,以加強(qiáng)對(duì)CI與動(dòng)脈粥樣硬化之間復(fù)雜相互作用的理解,為CI提供新的診治思路。

3.炎癥和氧化應(yīng)激:血壓波動(dòng)和腦灌注不足對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和血腦屏障的損傷可增加促炎性細(xì)胞因子(如腫瘤壞死因子、IL-6、C反應(yīng)蛋白等)和活性氧(ROS)的分泌,誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞過度激活;而小膠質(zhì)細(xì)胞過度激活反過來導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子過度釋放,產(chǎn)生炎性微環(huán)境,進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和腦微循環(huán)功能障礙[20,24]。BPV升高可導(dǎo)致腎血流量減少,激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS):一方面,血管緊張素Ⅱ通過激活白細(xì)胞、細(xì)胞黏附分子、還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷磷酸(NADPH)氧化酶、促炎細(xì)胞因子和ROS的產(chǎn)生來加強(qiáng)炎癥反應(yīng);另一方面,RAAS被激活,反過來激活交感神經(jīng)系統(tǒng),釋放ROS,增強(qiáng)氧化應(yīng)激反應(yīng),導(dǎo)致自我永存的炎癥狀態(tài),最終導(dǎo)致CI[25]。因此,抗炎和抗氧化治療可以減少BPV升高導(dǎo)致的靶器官損害,了解神經(jīng)炎癥機(jī)制有助于尋找CI的治療靶點(diǎn)。

4.腦結(jié)構(gòu)改變:BPV升高直接損害腦血管結(jié)構(gòu)和功能,促進(jìn)動(dòng)脈重構(gòu),引起反應(yīng)性膠質(zhì)細(xì)胞增生、突觸和神經(jīng)元功能障礙,腦實(shí)質(zhì)和血管的Aβ沉積,tau蛋白高磷酸化的神經(jīng)纖維纏結(jié)以及腦結(jié)構(gòu)和功能連接的破壞,從而導(dǎo)致無癥狀性腦梗死、白質(zhì)高信號(hào)和微出血,而這些病變均與CI相關(guān)[20]。BPV升高與腦組織體積減小、腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變、腦白質(zhì)高信號(hào)(WMH)的嚴(yán)重程度、海馬體積減小相關(guān)[26]。目前BPV與CI的研究進(jìn)展良好,長期BPV和短期BPV與CI相關(guān)性最高[27-28],BPV在大腦結(jié)構(gòu)變化中起重要作用,因此,需要針對(duì)更多人群進(jìn)行腦血管造影等醫(yī)學(xué)影像檢查來闡明這種關(guān)系,從而證明BPV靶向治療有可能延緩CI進(jìn)展。

5.神經(jīng)內(nèi)分泌代謝紊亂:由于情緒、環(huán)境和睡眠障礙等因素引起自主神經(jīng)功能失調(diào)、動(dòng)脈壓力感受器敏感度降低、交感迷走神經(jīng)功能失調(diào)和下丘腦-垂體-腎上腺軸失調(diào),從而導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、短期BPV升高,然后影響認(rèn)知功能[20,29]。膽紅素、載脂蛋白(Apo)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、同型半胱氨酸、S100鈣結(jié)合蛋白(S100)與CI均顯著相關(guān)[24,30-31]。因此,在治療原發(fā)疾病的同時(shí),積極控制情緒、環(huán)境、睡眠質(zhì)量、Apo、LDL-C、S100等影響因素能顯著改善患者BPV,進(jìn)而改善血流動(dòng)力學(xué),減少CI的發(fā)生。

五、結(jié)語與展望

BPV與CI的關(guān)系目前尚無定論,但現(xiàn)有研究表明BPV與CI存在相關(guān)性,需要進(jìn)行更深層次研究。目前研究仍存在局限性:(1)研究間存在BPV計(jì)算方法、BP監(jiān)測(cè)持續(xù)時(shí)間和樣本人群差異,應(yīng)考慮對(duì)其進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化,以便各研究間進(jìn)行更有意義的比較;(2)觀察性研究較多,無法確定變量間因果關(guān)系,且對(duì)老年CI患者進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化干預(yù)的證據(jù)很弱,一些新的試驗(yàn)性治療方法可能改善腦微血管內(nèi)皮功能和減少神經(jīng)血管耦合反應(yīng),以預(yù)防或延遲癡呆;(3)在臨床研究中,針對(duì)主要心血管危險(xiǎn)因素的干預(yù)可能有效減少WMH病變的發(fā)展,結(jié)合運(yùn)動(dòng)、飲食等對(duì)疾病進(jìn)行綜合管理,減少患者晚年認(rèn)知能力的下降。