蔡泓敏,朱 紅,陸紅柳,張 楠,閆 闊,楊嘯白,李桃園

(北京市垂楊柳醫(yī)院藥劑科,北京 100022)

2022年2月,國(guó)家藥品監(jiān)督管理局按照藥品特別審批程序,快速批準(zhǔn)奈瑪特韋片/利托那韋片上市,并于2022年3月將其作為抗病毒治療藥物首次納入診療方案[1]。奈瑪特韋/利托那韋的藥品說明書中指出,該藥用于治療成人伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的輕至中度感染患者[2]。這些有重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的人群多同時(shí)服用多種藥物,奈瑪特韋/利托那韋與多種藥物存在潛在不良藥物相互作用。本研究對(duì)使用奈瑪特韋/利托那韋患者的聯(lián)合用藥情況進(jìn)行分析、歸納、總結(jié),以期為臨床藥師開展藥學(xué)監(jiān)護(hù)提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

對(duì)2022年12月至2023年2月我院使用奈瑪特韋/利托那韋的患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析。共203例患者使用奈瑪特韋/利托那韋,其中男性129例,女性74例;20～<65歲的患者43例,65～<80歲的患者85例,≥80歲的患者75例;合并高血壓的患者132例,合并糖尿病的患者87例,合并腎臟疾病的患者84例,無合并癥的患者25例,合并3種疾病的患者53例(占26.11%),合并2種疾病的患者51例(25.12%),見表1。

表1 203例使用奈瑪特韋/利托那韋患者的基本信息Tab 1 General information of 203 patients treated with nirmatrelvir/ritonavir

1.2 方法

通過醫(yī)院信息系統(tǒng),收集患者基本信息(年齡、性別、診斷等)、用藥信息(西藥及中成藥)以及不良反應(yīng)、臨床表現(xiàn)、治療及轉(zhuǎn)歸等信息。參考Lexicomp、Medscape藥物相互作用數(shù)據(jù)庫(kù)并結(jié)合藥品說明書及用藥助手APP,統(tǒng)計(jì)潛在不良藥物相互作用的相關(guān)西藥,對(duì)危險(xiǎn)嚴(yán)重性進(jìn)行分級(jí)：禁用,相互作用可能威脅患者生命,聯(lián)合應(yīng)用為禁忌,禁止合用;嚴(yán)重,相互作用可能威脅患者生命,和(或)需要替代藥物,如果必須聯(lián)合應(yīng)用,需要干預(yù)減少或預(yù)防嚴(yán)重的不良反應(yīng);中度,相互作用可能會(huì)引起患者病情加重,需要嚴(yán)密監(jiān)測(cè);輕度,相互作用臨床效應(yīng)有限,不需要替代藥物。西藥與中成藥聯(lián)合應(yīng)用的潛在不良藥物相互作用,包括影響P糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)[3]、影響CYP3A活性[4-10]等。使用Excel軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入及匯總分析。

2 結(jié)果

2.1 奈瑪特韋/利托那韋與西藥聯(lián)合應(yīng)用情況

203例使用奈瑪特韋/利托那韋的患者中,共110例患者聯(lián)合應(yīng)用有相互作用的西藥。包括：31例聯(lián)合應(yīng)用有禁忌相互作用的藥物,其中16例聯(lián)合應(yīng)用艾司唑侖;55例聯(lián)合應(yīng)用有嚴(yán)重相互作用的藥物,其中23例聯(lián)合應(yīng)用硝苯地平,22例聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷;47例聯(lián)合應(yīng)用有中度相互作用的藥物,其中26例聯(lián)合應(yīng)用阿托伐他汀;52例聯(lián)合應(yīng)用有輕度相互作用的藥物,其中40例聯(lián)合應(yīng)用硝酸異山梨酯,見表2。

2.2 奈瑪特韋/利托那韋與中成藥聯(lián)合應(yīng)用情況

共129例患者聯(lián)合應(yīng)用有相互作用的中成藥,93例聯(lián)合應(yīng)用宣肺敗毒顆粒,32例聯(lián)合應(yīng)用連花清瘟顆粒,見表3。其中有64例患者同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用中成藥和西藥。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況

聯(lián)合用藥的患者中,有18例發(fā)生不良反應(yīng)。聯(lián)合應(yīng)用奈瑪特韋/利托那韋與阿托伐他汀的患者中,有9例出現(xiàn)肝酶異常,其中6例合用中成藥,包括強(qiáng)力枇杷露、宣肺敗毒顆粒、柴銀顆粒、連花清瘟顆粒等;聯(lián)合應(yīng)用奈瑪特韋/利托那韋與托伐普坦的患者中,4例出現(xiàn)血鉀升高,其中2例合用中成藥,為宣肺敗毒顆粒,見表4。

表2 奈瑪特韋/利托那韋與西藥聯(lián)合應(yīng)用情況(n=110)Tab 2 Combination therapy of nirmatrelvir/ritonavir with Western medicines(n=110)

表3 奈瑪特韋/利托那韋與中成藥聯(lián)合應(yīng)用情況(n=129)Tab 3 Combination therapy of nirmatrelvir/ritonavir with Chinese patent medicines(n=129)

3 討論

3.1 用藥特點(diǎn)及傾向分析

根據(jù)相關(guān)指南,年齡>65歲,有心腦血管疾病(含高血壓)、慢性肺部疾病、糖尿病、慢性肝臟疾病、慢性腎臟疾病、腫瘤等基礎(chǔ)疾病以及維持性透析治療的患者為重型/危重型高危人群[11]。奈瑪特韋/利托那韋組合包裝適用人群為發(fā)病5 d以內(nèi)的輕、中型且伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的成年患者。本研究中,78.82%的使用奈瑪特韋/利托那韋的患者年齡≥65歲,25例未合并危險(xiǎn)因素基礎(chǔ)疾病,合并的基礎(chǔ)疾病主要為高血壓,其次為糖尿病、腎臟疾病。聯(lián)合應(yīng)用的藥物主要為心血管系統(tǒng)用藥,如硝酸異山梨酯、阿托伐他汀、硝苯地平、氯吡格雷等,與患者疾病譜一致。聯(lián)合用藥影響強(qiáng)度高的藥品主要為艾司唑侖,有研究結(jié)果顯示,新型冠狀病毒感染患者存在一定程度的焦慮和抑郁心理[12],合用艾司唑侖可能與其相關(guān)。聯(lián)合應(yīng)用的中成藥主要為宣肺敗毒顆粒,其次為連花清瘟顆粒,兩藥均為相關(guān)指南推薦的中成藥。

3.2 聯(lián)合用藥的藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)分析

奈瑪特韋是CYP3A4和P糖蛋白的抑制劑,利托那韋是CYP2C8、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7的抑制劑,多種西藥和中藥成分為CYP3A抑制劑,或同時(shí)通過CYP3A代謝和P糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn),聯(lián)合應(yīng)用可能會(huì)導(dǎo)致與奈瑪特韋/利托那韋合用的藥物血漿濃度升高,增加藥品不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

表4 使用奈瑪特韋/利托那韋患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況Tab 4 Adverse drug reactions in patients with nirmatrelvir/ritonavir

3.2.1 利托那韋與調(diào)節(jié)血脂藥合用的不良反應(yīng)及藥學(xué)監(jiān)護(hù)：因聯(lián)合用藥導(dǎo)致不良反應(yīng)例數(shù)最多的為阿托伐他汀鈣,26例使用阿托伐他汀鈣的患者中有9例出現(xiàn)肝酶升高,1例合用瑞舒伐他汀的患者出現(xiàn)肝酶升高,但未發(fā)生嚴(yán)重的肝損害或肝衰竭。阿托伐他汀由CYP3A4代謝,瑞舒伐他汀是肝藥酶CYP的弱底物,與利托那韋合用,阿托伐他汀、瑞舒伐他汀濃度會(huì)增加,合用利托那韋時(shí)阿托伐他汀、瑞舒伐他汀的用量應(yīng)限制在10 mg[13]。同時(shí),聯(lián)合用藥過程中需監(jiān)測(cè)肝功能、肌痛等。如發(fā)生不良反應(yīng),可調(diào)整為其他調(diào)節(jié)血脂藥,如氟伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀、依折麥布等。

3.2.2 利托那韋與抗心力衰竭藥合用的不良反應(yīng)及藥學(xué)監(jiān)護(hù)：7例合用托伐普坦的患者中有4例出現(xiàn)血鉀升高。托伐普坦幾乎完全由CYP3A代謝,同時(shí)使用利托那韋會(huì)增加托伐坦的暴露量,引起血鉀升高,兩者合用過程中需監(jiān)測(cè)電解質(zhì)。13例合用沙庫(kù)巴曲纈沙坦的患者中1例出現(xiàn)血鉀升高。沙庫(kù)巴曲活性代謝物是有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1(OATP1B1)的底物,利托那韋可能抑制OATP1B1,因此增加沙庫(kù)巴曲活性代謝物的暴露量,引起血鉀升高,兩者合用過程中需監(jiān)測(cè)電解質(zhì)。伊伐布雷定高度依賴CYP3A4清除,與利托那韋合用可導(dǎo)致伊伐布雷定血藥濃度升高,可能產(chǎn)生嚴(yán)重的心動(dòng)過緩。2例合用伊伐布雷定的患者中未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。但仍需引起注意,臨床應(yīng)減少兩者合用。

3.2.3 奈瑪特韋/利托那韋與抗高血壓藥合用的不良反應(yīng)及藥學(xué)監(jiān)護(hù)：14例使用氨氯地平的患者中有2例發(fā)生低血壓。氨氯地平通過CYP3A4代謝,故與奈瑪特韋/利托那韋合用時(shí),可能會(huì)導(dǎo)致氨氯地平血藥濃度升高,增加低血壓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[14]。建議將氨氯地平劑量減少50%或每隔1日服用1次,或者建議監(jiān)測(cè)血壓和低血壓癥狀,必要時(shí)暫時(shí)停用氨氯地平。聯(lián)合應(yīng)用其他抗高血壓藥如硝苯地平、纈沙坦、厄貝沙坦等,雖未發(fā)生低血壓的不良反應(yīng),但在合用時(shí)也應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血壓。

3.2.4 奈瑪特韋/利托那韋與抗糖尿病藥合用的不良反應(yīng)及藥學(xué)監(jiān)護(hù)：2例合用瑞格列奈的患者中有1例出現(xiàn)低血糖。瑞格列奈由CYP2C8和CYP3A4代謝,是肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OATP1B1的底物,合用利托那韋可能會(huì)增加瑞格列奈的濃度,引起低血糖的不良反應(yīng)[15]。兩藥合用過程中,需密切監(jiān)測(cè)患者血糖水平,必要時(shí)調(diào)整瑞格列奈的用藥劑量或調(diào)整為其他抗糖尿病藥,如胰島素、格列美脲、格列齊特等。

3.2.5 奈瑪特韋/利托那韋與鎮(zhèn)靜催眠藥合用的不良反應(yīng)及藥學(xué)監(jiān)護(hù)：16例患者合用艾司唑侖,5例合用地西泮,3例合用佐匹克隆,3例合用唑吡坦。上述4種藥物均由CYP3A4代謝,患者未出現(xiàn)不良反應(yīng),可能因?yàn)槎鄶?shù)患者僅使用1次,并未長(zhǎng)期使用。如果長(zhǎng)期使用,藥師需建議臨床改為勞拉西泮、奧沙西泮。

3.2.6 中西藥合用的藥學(xué)監(jiān)護(hù)：92例患者聯(lián)合應(yīng)用中藥與西藥。多數(shù)中藥成分影響CYP3A活性以及P糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)[3-8],含有該中藥成分的中成藥與奈瑪特韋/利托那韋合用時(shí)存在潛在不良相互作用,會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。9例合用阿托伐他汀出現(xiàn)肝酶升高的患者中,有6例合用中成藥,包括宣肺敗毒顆粒、連花清瘟顆粒、柴銀顆粒、強(qiáng)力枇杷露。宣肺敗毒顆粒、連花清瘟顆粒的主要成分含有麻黃,麻黃會(huì)引起嚴(yán)重肝損害[16-17]。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局已將麻黃列為能引起肝損害的常見中草藥,含有麻黃成分的中成藥、阿托伐他汀及奈瑪特韋/利托那韋合用使肝損害風(fēng)險(xiǎn)增加。柴銀顆粒中的黃芩[6]、葛根[7],蘇黃止咳膠囊中的五味子[8-9]可抑制CYP3A活性,與阿托伐他汀合用會(huì)增加肝損害的不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述,本研究從聯(lián)合用藥角度,針對(duì)新型抗病毒藥奈瑪特韋/利托那韋的合用藥物及不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì),并提出針對(duì)性的監(jiān)護(hù)要點(diǎn),以期為臨床更好地使用奈瑪特韋/利托那韋提供參考。