杜 豐,李 哲,鄭英明,李新剛

(首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院西藥劑科,北京 100050)

近年來,兒童血液腫瘤學者逐步開始關(guān)注以程序性死亡受體1(programmed death-1,PD-1)或程序性死亡受體配體1(programmed death-ligand 1,PD-L1)為靶點的免疫檢查點抑制劑在兒童腫瘤及惡性血液系統(tǒng)疾病方面的研究進展[1-6]。但是,目前上市的PD-1/PD-L1抑制劑的藥品說明書中均提到,“尚無本品在18歲以下兒童及青少年中的安全性和有效性數(shù)據(jù)”,或“在兒童人群(<18歲)中的安全性和有效性尚不明確”。本研究對PD-1/PD-L1抑制劑治療兒童惡性實體腫瘤和血液系統(tǒng)腫瘤期間出現(xiàn)的不良反應進行調(diào)查和臨床分析。

1 資料與方法

1.1 資料來源

2019年1月1日至2022年9月15日于我院接受PD-1/PD-L1抑制劑治療各類惡性實體腫瘤和血液系統(tǒng)腫瘤的兒童患者共25例,共接受137次治療。其中男性16例,女性9例,年齡1～17歲,其他一般資料見表1。本研究涉及患兒的隱私信息,已做好相應保密措施,經(jīng)我院生命倫理委員會審查批準(批件號：2021-P2-162-01)。

表1 25例患兒的一般資料Tab 1 General data of 25 children

1.2 常用的PD-1/PD-L1抑制劑及其用法與用量

常用的PD-1/PD-L1抑制劑：信迪利單抗注射液,1次200 mg,每3周給藥1次;帕博利珠單抗注射液,1次200 mg,每3周給藥1次,或1次400 mg,每6周給藥1次;利妥昔單抗注射液,375～500 mg/m2,1周1次;派安普利單抗注射液,1次200 mg,每2周給藥1次。25例患兒中,5例按照常規(guī)劑量給藥,20例減少劑量給藥。

1.3 方法

通過醫(yī)院病案查詢系統(tǒng),記錄使用PD-1/PD-L1抑制劑的患兒在治療期間有關(guān)藥品不良反應發(fā)生情況,如患兒的入院記錄、病程記錄、護理單、實驗室檢查、影像學檢查、用藥醫(yī)囑等,并根據(jù)患兒情況,對每例藥品不良反應進行相關(guān)性評價,包括不良反應的類型和分級,評價標準參考不良事件評價標準(CTCAE)5.0版[7]。

1.4 統(tǒng)計學方法

對本研究收集的實驗數(shù)據(jù)采用統(tǒng)計學軟件SPSS 19.0進行統(tǒng)計分析,相關(guān)計數(shù)信息采用χ2檢驗進行比較,P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 不良反應發(fā)生情況

16例患兒出現(xiàn)了藥品不良反應,程度各不相同,其中12例患兒發(fā)生1種不良反應,4例患兒發(fā)生2種不良反應,最終共納入20次不良反應,平均0.8次/例,相關(guān)內(nèi)容見表2。PD-1/PD-L1抑制劑的具體藥品及其不良反應發(fā)生情況見表3。

表2 使用PD-1/PD-L1抑制劑患兒的不良反應發(fā)生情況Tab 2 Adverse drug reactions in children treated with PD-1/PD-L1 inhibitors

表3 PD-1/PD-L1抑制劑的具體藥品及其不良反應發(fā)生情況Tab 3 Specific drugs and adverse drug reactions of PD-1/PD-L1 inhibitors

2.2 影響因素

患兒的性別、年齡、是否為一線使用及是否與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合應用等因素對患兒使用PD-1/PD-L1抑制劑的不良反應發(fā)生率的影響進行分析,結(jié)果見表4。

2.3 不良反應再激發(fā)情況

有4例發(fā)生不良反應的患兒,在不良反應緩解或不影響后續(xù)治療的情況下,再次接受了PD-1/PD-L1抑制劑治療。其中2例患兒出現(xiàn)了新的不良反應：1例患兒先前的不良反應為白細胞計數(shù)降低,其嚴重程度分級為3—5級,相關(guān)性評價為“很可能”,出現(xiàn)的新的不良反應為發(fā)熱;1例患兒先前的不良反應為腹瀉,其嚴重程度分級為1—2級,相關(guān)性評價為“很可能”,出現(xiàn)的新的不良反應為白細胞計數(shù)降低。

3 討論

研究結(jié)果證實,PD-1/PD-L1抑制劑是惡性實體腫瘤及血液系統(tǒng)腫瘤的安全、有效、廣譜的治療藥物[5-6,8]。在霍奇金淋巴瘤、噬血細胞綜合征、EB病毒感染等兒童患者中,以PD-1/PD-L1為代表的免疫檢查點抑制劑表現(xiàn)出良好的抗腫瘤作用[9-10]。但為了兒童腫瘤患者能夠從PD-1/PD-L1治療中有更多獲益,需要更深入地研究其作用機制,以使更多兒童腫瘤患者達到完全緩解或更長久的無進展生存期。

表4 不同因素對患兒使用PD-1/PD-L1抑制劑的不良反應發(fā)生率的影響Tab 4 Different influencing factors on incidence of adverse drug reactions of PD-1/PD-L1 inhibitors in children

雖然目前免疫檢查點抑制劑的新藥和相關(guān)研究不斷,但其仍是一類應用時間較短的治療藥物,尤其是對于缺少臨床數(shù)據(jù)的兒童患者,要重視安全性研究,需進一步觀察應用過程中發(fā)生的嚴重感染及其相關(guān)不良反應[11]。并且,臨床存在超說明書用藥的現(xiàn)象,因此,需重點關(guān)注用藥安全性。本研究中,使用PD-1/PD-L1的患兒較為常見的不良反應有發(fā)熱(發(fā)生率為32%)、氨基轉(zhuǎn)移酶升高(發(fā)生率為12%)、凝血功能障礙(發(fā)生率為8%)、白細胞計數(shù)降低(發(fā)生率為4%)、咳嗽(發(fā)生率為4%)、皮疹(發(fā)生率為4%)、腹瀉(發(fā)生率為4%)、便潛血(發(fā)生率為4%)、乏力(發(fā)生率為4%)以及食欲減退(發(fā)生率為4%)等,基本與多種PD-1/PD-L1的藥品說明書及其他研究中的不良反應種類相似[12]。從發(fā)生率的角度分析,發(fā)熱的發(fā)生率顯著高于其他研究。盡管本研究入組的患兒多為血液系統(tǒng)疾病患兒,發(fā)熱的概率相較于其他疾病高,但與其他同樣以血液系統(tǒng)疾病為主的研究比較,仍處于較高水平。例如,Younes等[13]和Chen等[14]針對霍奇金淋巴瘤的研究中,PD-1/PD-L1抑制劑引起發(fā)熱的發(fā)生率分別為14%和24.3%。分析原因,可能與年齡差異有關(guān)。兒童患者使用PD-1/PD-L1抑制劑的過程中,應多關(guān)注體溫的變化,及時采取不良反應的應對措施。

本研究結(jié)果顯示,患兒的年齡、性別、體重、是否一線治療、是否接受過靶向治療、是否與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合應用、是否超適應證用藥等因素對不良反應發(fā)生率沒有顯著影響;而合并癥涉及3個及以上系統(tǒng)對不良反應發(fā)生率有顯著影響。當然,合并疾病對不良反應發(fā)生率有顯著影響的結(jié)果也存在過度歸因的可能性,因為該部分患兒的不良反應無法完全排除是PD-1/PD-L1以外的原因引起,但無論是哪種可能性,都提示臨床在該類患兒使用PD-1/PD-L1期間應加強監(jiān)護[15-18]。其他因素沒有顯著影響的原因可能為樣本量過小,但由于兒童使用PD-1/PD-L1的比例較低,故現(xiàn)階段難以進行大樣本分析,下一步計劃采取與其他醫(yī)療機構(gòu)合作的方式擴大樣本量,進行更加客觀的數(shù)據(jù)分析。

綜上所述,通過本研究的分析,兒童患者使用PD-1/PD-L1抑制劑進行免疫治療時,其不良反應發(fā)生情況與成人有所差異,臨床需注意用藥監(jiān)護,提高兒童用藥的安全性。