高榕蔭,李傳華,陳 榮,王莉英

(常州市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部,江蘇 常州 213003)

食管胃靜脈曲張出血(esophagogastric variceal bleeding,EVB)是肝硬化的一種嚴(yán)重并發(fā)癥。肝硬化引起門靜脈高壓,導(dǎo)致食管和(或)胃壁靜脈曲張,當(dāng)壓力升高或靜脈壁發(fā)生損傷時,曲張靜脈發(fā)生破裂出血,EVB的年發(fā)生率為5%～15%,早期死亡率可達(dá)20%[1]。血管活性藥物的應(yīng)用是當(dāng)前國內(nèi)外指南一致推薦的一線治療選擇,可有效降低門靜脈壓力,減少血流量,達(dá)到止血目的,亦可為內(nèi)鏡止血等其他治療方法爭取時間[1-3]。血管活性藥物主要為2類,即血管加壓素及其衍生物特利加壓素、生長抑素及其類似物奧曲肽。血管加壓素由于半衰期短、不良反應(yīng)較大,臨床應(yīng)用受到限制。生長抑素和奧曲肽均已被納入《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄(2009年版)》。本研究擬采用快速衛(wèi)生技術(shù)評估(HTA)方法[4-6],系統(tǒng)評價特利加壓素治療肝硬化EVB的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性,為臨床用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)研究類型：HTA報告、系統(tǒng)評價/Meta分析和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。(2)研究對象：肝硬化且經(jīng)內(nèi)鏡診斷為食管和(或)胃靜脈曲張出血的成年患者。(3)干預(yù)措施：特利加壓素,劑量和療程不限。(4)對照措施：安慰劑或其他血管活性藥物生長抑素、奧曲肽和血管加壓素。(5)結(jié)局指標(biāo)：有效性指標(biāo)包括早期的出血控制率、死亡率、再出血率、輸血量和住院時間;安全性指標(biāo)包括不良反應(yīng)發(fā)生率、不良事件致死的發(fā)生率和不良事件導(dǎo)致撤藥的發(fā)生率。(6)排除標(biāo)準(zhǔn)：研究對象混雜,無法區(qū)分目標(biāo)人群;特利加壓素作為整體干預(yù)措施合并分析,無法提取具體數(shù)據(jù);對照措施為非藥物治療,如內(nèi)鏡等;無法獲取全文的文獻(xiàn)以及會議摘要等。

1.2 檢索策略

計算機(jī)檢索PubMed、the Cochrone Library、中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫。中文檢索式為“(特利加壓素) AND (系統(tǒng)評價 OR 薈萃分析 OR Meta分析 OR 成本 OR 經(jīng)濟(jì) OR 費(fèi)用) ”;PubMed檢索式為“(terlipressin) AND (systematic review OR Meta analysis OR cost OR economic)”。檢索時限為建庫至2021年12月。在線檢索英國CRD數(shù)據(jù)庫(https：//www.crd.york.ac.uk/CRDWeb)、加拿大藥物衛(wèi)生技術(shù)局(CADTH,http：//www.cadth.ca/)、衛(wèi)生技術(shù)評估國際聯(lián)盟(HTAi,http：//www.htai.org/)等HTA網(wǎng)站,檢索時間截至2022年1月7日。此外,對納入研究的參考文獻(xiàn)進(jìn)行進(jìn)一步的手工檢索。

1.3 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價

根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn),由2名研究人員獨(dú)立篩選文獻(xiàn),提取數(shù)據(jù),包括研究的基本特征和研究結(jié)果等。對于經(jīng)濟(jì)學(xué)研究,還應(yīng)提取研究視角、研究方法等信息。質(zhì)量評價時,對系統(tǒng)評價/Meta分析采用“Assessment of Multiple Systematic Reviews”(AMSTAR)量表[7],經(jīng)濟(jì)學(xué)研究采用“Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards”(CHEERS)量表[8]。在文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價過程中出現(xiàn)意見分歧時,可請第3名評價者共同協(xié)商解決。

1.4 證據(jù)的合成與分析

對提取的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分類匯總,同一指標(biāo)若有多篇研究結(jié)果或存在不一致性等情況,采用描述性分析方式進(jìn)行定性評價。具體效應(yīng)量的列舉采用文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果最優(yōu)者,若同等質(zhì)量仍有多個結(jié)果,綜合考慮文獻(xiàn)的發(fā)表時間、納入原始研究數(shù)量和樣本量、以及定量分析類型等因素[9]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

檢索共獲得196篇文獻(xiàn),閱讀文題和摘要初篩獲得29篇文獻(xiàn),全文復(fù)篩后最終納入HTA報告1篇[10],系統(tǒng)評價/Meta分析7篇[11-17],藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究4篇[18-21],見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征和質(zhì)量評價

納入文獻(xiàn)的基本特征和質(zhì)量評價見表1—4,文獻(xiàn)總體質(zhì)量良好。

2.3 有效性評價

2.3.1 與安慰劑比較：(1)3篇Meta分析[12,14,17]提示,特利加壓素可顯著提高早期的出血控制率,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.47,95%CI=0.32～0.70,P=0.000 14)。(2)2篇Meta分析[14,17]和1篇網(wǎng)狀Meta分析直接比較結(jié)果[13]提示,特利加壓素能顯著降低患者死亡率,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.66,95%CI=0.49～0.88,P=0.004 2)。(3)在降低再出血率和減少輸血量方面,1篇網(wǎng)狀Meta分析間接比較結(jié)果[13]提示,特利加壓素可顯著降低再出血率(OR=0.36,95%CI=0.13～0.99),減少輸血量(WMD=-1.13,95%CI=-2.04～-0.20),差異均有統(tǒng)計學(xué)意義;而3篇Meta分析[12,14,17]提示,兩組干預(yù)措施的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表1 納入的HTA報告的基本特征Tab 1 General characteristics of included HTA

表2 納入的系統(tǒng)評價/Meta分析的基本特征Tab 2 Basic characteristics of included systemic review/Meta-analysis

表3 納入的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的基本特征Tab 3 Basic characteristics of included pharmacoeconomic studies

表4 納入的系統(tǒng)評價/Meta分析的質(zhì)量評價結(jié)果Tab 4 Quality evaluation results of included systemic review/Meta-analysis

2.3.2 與血管加壓素、生長抑素及其類似物奧曲肽等血管活性藥物比較：結(jié)果提示,在有效性方面,特利加壓素未見明顯優(yōu)勢,見表5。

2.4 安全性評價

2.4.1 與安慰劑比較：(1)1篇Meta分析[14]提示,特利加壓素并未顯著升高不良反應(yīng)發(fā)生率,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=3.52,95%CI=0.97～12.71,P=0.06)。(2)1篇Meta分析[17]提示,特利加壓素組與安慰劑組不良事件致死的發(fā)生率(OR=1.05,95%CI=0.25～4.49,P=0.94)、不良事件導(dǎo)致撤藥的發(fā)生率(OR=6.93,95%CI=0.14～349.88,P=0.33)的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。(3)1篇網(wǎng)狀Meta分析[13]提示,特利加壓素可顯著升高不良反應(yīng)發(fā)生率,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=6.88,95%CI=2.12～22.37,P<0.05)。

2.4.2 與其他血管活性藥物比較：與血管加壓素比較,特利加壓素可顯著降低不良反應(yīng)發(fā)生率[14]和不良事件導(dǎo)致撤藥的發(fā)生率[17],差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);但對不良事件致死的發(fā)生率沒有顯著影響[17];特利加壓素與奧曲肽的不良反應(yīng)發(fā)生率[14]、不良事件致死的發(fā)生率和不良事件導(dǎo)致撤藥的發(fā)生率[17]的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);與生長抑素比較,2篇Meta分析[14,16]提示,特利加壓素可顯著升高不良反應(yīng)發(fā)生率,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=2.44,95%CI=1.03～5.80,P=0.04),但不良事件致死的發(fā)生率、不良事件導(dǎo)致撤藥的發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)[17],見表6。

2.5 經(jīng)濟(jì)性評價

1篇HTA報告[10]提示,從比利時醫(yī)療機(jī)構(gòu)的角度分析,與生長抑素和奧曲肽比較,特利加壓素是最具成本-效益的治療選擇。概率敏感性分析顯示,在意愿支付閾值為3萬歐元/質(zhì)量調(diào)整生命年(QALY)的條件下,特利加壓素具有成本-效果優(yōu)勢的概率為99.8%。此外,英國的一項(xiàng)經(jīng)濟(jì)學(xué)研究[21]提示,與安慰劑比較,雖然特利加壓素增加了藥品治療總成本,但其快速、有效控制早期出血的能力顯著減少了衛(wèi)生服務(wù)領(lǐng)域其他昂貴干預(yù)措施的需求,節(jié)約了成本。在意愿支付閾值為2萬美元/QALY的條件下,特利加壓素與安慰劑、奧曲肽相比具有成本-效果優(yōu)勢。

表5 特利加壓素治療肝硬化EVB的有效性評價Tab 5 Effectiveness evaluation of terlipressin in the treatment of cirrhotic EVB

表6 特利加壓素治療肝硬化EVB的安全性評價Tab 6 Safety evaluation of terlipressin in the treatment of cirrhotic EVB

國內(nèi)的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究結(jié)果尚不一致。1篇經(jīng)濟(jì)學(xué)研究[18]提示,特利加壓素組每多獲得1個QALY的成本處于可接受的標(biāo)準(zhǔn)之內(nèi)(人均國內(nèi)生產(chǎn)總值的1～3倍之內(nèi)),與生長抑素相比具有經(jīng)濟(jì)性。而另外2篇經(jīng)濟(jì)學(xué)研究[19-20]表明,與生長抑素比較,特利加壓素治療的成本、成本-效果比及增量成本最高,不具有經(jīng)濟(jì)性。

3 討論

特利加壓素是一種人工合成的新型長效血管加壓素,是降低門靜脈壓力的一線治療藥物。近年來,特利加壓素在治療肝硬化相關(guān)并發(fā)癥中的作用不斷得到認(rèn)可[22]。本研究結(jié)果提示,在治療肝硬化EVB有效性方面,特利加壓素與安慰劑相比能顯著提高早期的出血控制率、降低死亡率,但在降低再出血率和減少輸血量方面,目前研究結(jié)果尚不一致,有待進(jìn)一步研究。與其他血管活性藥物生長抑素、奧曲肽和血管加壓素相比,有效性未見明顯優(yōu)勢。在安全性方面,與安慰劑相比,特利加壓素并未顯著升高不良事件致死的發(fā)生率、不良事件導(dǎo)致撤藥的發(fā)生率,但不良反應(yīng)發(fā)生率的差異仍需進(jìn)一步研究。此外,特利加壓素的安全性明顯優(yōu)于血管加壓素。與生長抑素相比,特利加壓素可顯著升高不良反應(yīng)發(fā)生率,但不良事件致死的發(fā)生率、不良事件導(dǎo)致撤藥的發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與奧曲肽相比,兩者的安全性無顯著差異。

納入的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究中,分別來自我國、英國和比利時的3項(xiàng)研究結(jié)果均表明特利加壓素相比于生長抑素及其類似物具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢。而另2篇來自國內(nèi)的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究則認(rèn)為特利加壓素不具有經(jīng)濟(jì)性,但研究方法存在局限性,研究來源于單中心研究,樣本量少,未報道研究角度、折現(xiàn)率、模型選擇和假設(shè)等信息。藥品的經(jīng)濟(jì)性受藥品價格和國家政策等的影響較大,國外研究的參考價值較弱,因此,有必要進(jìn)一步開展特利加壓素在國內(nèi)的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。

在對文獻(xiàn)質(zhì)量評價過程中,根據(jù)研究類型的不同采用相應(yīng)的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)。(1)根據(jù)AMSTAR量表,Ioannou G等[17]發(fā)表于the Cochrone Library的系統(tǒng)評價的證據(jù)質(zhì)量最完善;其余系統(tǒng)評價普遍存在2個問題：納入標(biāo)準(zhǔn)未考慮發(fā)表情況和未提供排除文獻(xiàn)清單;有3篇系統(tǒng)評價[11,15-16]對是否存在相關(guān)利益沖突缺少說明。(2)根據(jù)CHEERS量表,2項(xiàng)經(jīng)濟(jì)學(xué)研究[19-20]達(dá)標(biāo)項(xiàng)目不足20項(xiàng)。(3)本研究結(jié)果仍存在一定局限性：快速評估基于已發(fā)表的HTA報告和系統(tǒng)評價/Meta分析,因此一些最新的臨床研究可能缺失;此外,對納入研究僅進(jìn)行描述性定性分析,納入文獻(xiàn)較少,而不同研究對有效性和安全性指標(biāo)的定義不同、評價的時間節(jié)點(diǎn)不同,不能評估潛在相關(guān)結(jié)果,因此,部分研究結(jié)果可能存在偏倚。

綜上所述,基于本研究數(shù)據(jù),特利加壓素治療肝硬化EVB是安全、有效的,雖然其不良反應(yīng)發(fā)生率較同類藥物可能升高,但仍可認(rèn)為其具有較好的安全性。未來有必要針對我國國情,進(jìn)一步開展基于真實(shí)世界的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究,以準(zhǔn)確評估特利加壓素在我國的經(jīng)濟(jì)學(xué)價值。