王志宏,張亞同,李 朗,楊子賢

(北京醫(yī)院藥學(xué)部,國家老年醫(yī)學(xué)中心,中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院,北京市藥物臨床風(fēng)險與個體化應(yīng)用評價重點實驗室(北京醫(yī)院),北京 100730)

替加環(huán)素作為首個被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的甘氨酰環(huán)素類廣譜抗菌藥物,因其母核結(jié)構(gòu)C-9位引入大基團(tuán)側(cè)鏈導(dǎo)致空間位阻增加,提高了對需氧菌、厭氧菌及非典型病原菌的抗菌活性[1]。替加環(huán)素于2011年12月進(jìn)入我國市場,因臨床上對其抗菌活性的肯定,使用范圍越加廣泛,主要用于復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染、復(fù)雜皮膚及軟組織感染、社區(qū)獲得性肺炎及多重耐藥菌感染,但部分患者并未獲得預(yù)期效果,甚至延誤病情,與治療目的無關(guān)的不良反應(yīng)逐漸增多[2]。為進(jìn)一步加強(qiáng)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理,減少細(xì)菌耐藥,國家要求強(qiáng)化碳青霉烯類抗菌藥物及替加環(huán)素等特殊使用級抗菌藥物的管理。本研究通過回顧性分析我院住院患者替加環(huán)素的使用情況,為提高替加環(huán)素臨床應(yīng)用合理性提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過我院PASS合理用藥監(jiān)測系統(tǒng)和HIS系統(tǒng),提取2018—2021年我院使用替加環(huán)素的住院患者相關(guān)病例信息,共納入459例患者。

1.2 方法

采取回顧性研究方法,利用Excel、SPSS 21.0軟件對提取的病例進(jìn)行統(tǒng)計分析。主要包括患者基本信息(性別、年齡、身高和體重等)、用藥情況(用藥療程、用藥劑量和聯(lián)合用藥)、病原學(xué)檢查(送檢樣本、藥物敏感試驗結(jié)果)及臨床診斷等信息,進(jìn)行用藥合理性評價。

1.3 用藥合理性評價標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)《替加環(huán)素臨床應(yīng)用評價細(xì)則》[3](以下簡稱《細(xì)則》)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn),并結(jié)合替加環(huán)素的藥品說明書、相關(guān)臨床循證文獻(xiàn)及專家共識,從用藥過程中的適應(yīng)證、聯(lián)合用藥方案、病原學(xué)檢驗及用藥療程等方面進(jìn)行合理性判斷。替加環(huán)素的用藥合理性評價標(biāo)準(zhǔn)見表1。

表1 替加環(huán)素的用藥合理性評價標(biāo)準(zhǔn)Tab 1 Evaluation criteria for rational medication of tigecycline

1.4 用藥治療效果評價標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015年版)》[4],對用藥治療前后患者的癥狀、體征、實驗室檢查指標(biāo),病原學(xué)檢查、影像學(xué)檢查進(jìn)行對比評估,根據(jù)不同評估結(jié)果分為治愈(實驗室檢查指標(biāo)正常或接近正常,體征檢查明顯改善)、好轉(zhuǎn)(實驗室檢查指標(biāo)逐步好轉(zhuǎn),體征檢查有所改善)、無效(實驗室檢查指標(biāo)無改善甚至惡化,體征檢查與用藥前無變化甚至惡化)。臨床有效率=(治愈病例數(shù)+好轉(zhuǎn)病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

459份使用替加環(huán)素的住院患者中,男性患者315例,女性患者144例;年齡28～103歲,平均年齡為(7.84±13.58)歲;平均體重為(63.2±13.63) kg,平均身高為(171.4±5. 15) cm(體重及身高是已篩除臥床患者后的數(shù)據(jù));主要就診科室為急診科、呼吸科、重癥醫(yī)學(xué)科、老年醫(yī)學(xué)科及血液科等。不同性別患者的年齡分布見表2。

2.2 用藥合理性分析

2.2.1 用藥療程：459例患者的平均住院時間為(28.89±20.57) d,平均用藥療程為(8.33±6.97) d。用藥療程范圍在1～58 d,范圍較大。其中,療程為5～14 d的有238例(占51.85%);用藥療程不合理221例,包括療程<5 d 147例(占32.03%)和>14 d 74例(占16.12%)。

2.2.2 適應(yīng)證：459例患者中,有321例存在感染相關(guān)指征,主要為肺部感染(258例);超適應(yīng)證用藥30例,均為經(jīng)驗用藥,見表3。

2.2.3 用法與用量：459例患者的替加環(huán)素給藥途徑均為靜脈滴注,具體用法與用量見表4。

表2 不同性別患者的年齡分布(例)Tab 2 Distribution of agesin patients with different genders(cases)

表3 替加環(huán)素的適應(yīng)證分布Tab 3 Distribution of Indications for tigecycline

表4 替加環(huán)素的用法與用量分布Tab 4 Distribution of usage and dosage of tigecycline

2.3 聯(lián)合用藥情況

459例患者中,替加環(huán)素單藥治療72例(占15.69%);替加環(huán)素與1種其他抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用277例(占60.35%);替加環(huán)素與2種其他抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用92例(占20.04%);替加環(huán)素與2種以上其他抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用18例(占3.92%)。加環(huán)素聯(lián)合用藥情況見表5。

2.4 病原學(xué)檢查

459例患者中,有374例(占81.48%)用藥前進(jìn)行了病原學(xué)檢查,共檢出病原菌642株。送檢標(biāo)本分別來源于痰液、尿液、血液、糞便等。其中,肺炎克雷伯菌檢出菌株數(shù)排序居首位,其次為鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌等,見表6。

2.5 用藥治療效果

459例患者中,治愈276例(占60.13%),好轉(zhuǎn)35例(占7.63%),無效148例(占32.24%);臨床有效率為67.76%。

3 討論

病例情況分析發(fā)現(xiàn),我院使用替加環(huán)素的住院患者中老年患者(年齡>60歲)居多,共346例(占75.38%),最大年齡103歲。老年患者常伴有多種慢性疾病,免疫功能下降,是醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)的高發(fā)人群。吳曉玲等[5]報道,對于老年患者,替加環(huán)素聯(lián)合治療對比單藥治療,細(xì)菌清除率有所升高且耐藥發(fā)生情況減少。因藥物單獨使用易產(chǎn)生耐藥性,聯(lián)合用藥可減少耐藥情況的發(fā)生,主要減少銅綠假單胞菌或腸桿菌等其他混合菌種的產(chǎn)生。但應(yīng)注意,替加環(huán)素與美羅培南、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、伏立康唑等合用會增加老年患者的肝損傷。鄒靖鋒等[6]的Meta分析結(jié)果顯示,替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉致不良反應(yīng)發(fā)生率與單純使用頭孢哌酮舒巴坦的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.00,95%CI=0.52～1.93,P=0.99)。聯(lián)合用藥后應(yīng)進(jìn)行肝功能檢查,及時發(fā)現(xiàn)藥物引起的肝損害。

表5 替加環(huán)素聯(lián)合用藥情況Tab 5 Tecycline combination medication

表6 使用替加環(huán)素患者的病原菌分布情況Tab 6 Distribution of pathogenic bacteria in patients received tigecycline

替加環(huán)素國內(nèi)外批準(zhǔn)的適應(yīng)證為18歲以上敏感菌所致感染如復(fù)雜性腹腔感染、復(fù)雜性皮膚和軟組織感染、社區(qū)獲得性肺炎的重癥患者。替加環(huán)素也可用于醫(yī)院獲得性肺炎、繼發(fā)性菌血癥和糖尿病足感染伴骨髓炎[6]。相關(guān)研究指出,超說明書適應(yīng)證及用法并不會導(dǎo)致藥品不良反應(yīng)事件的發(fā)生[6]。本研究中,替加環(huán)素用于治療泌尿系統(tǒng)相關(guān)感染、手部感染、血管導(dǎo)管相關(guān)性感染及顱內(nèi)感染等30例超說明書用藥,尚未有足量的臨床證據(jù),更多為經(jīng)驗用藥。Burkhardt等[7]研究發(fā)現(xiàn),肺泡巨噬細(xì)胞內(nèi)的替加環(huán)素血藥濃度高于肺組織細(xì)胞中的替加環(huán)素血藥濃度,并且上皮細(xì)胞襯液濃度與血清濃度相當(dāng)。替加環(huán)素的排泄途徑主要以原型藥經(jīng)膽汁排泄,對于泌尿系統(tǒng)感染患者并非好的選擇,且替加環(huán)素在顱內(nèi)血藥濃度不高,對于病原體的清除率并不理想。85例使用替加環(huán)素的患者中,未提及任何病原體感染情況,應(yīng)加強(qiáng)特殊使用級抗菌藥物的管理。

有374例患者(占81.48%)進(jìn)行了病原學(xué)檢查,檢出的642株病原菌中,肺炎克雷伯菌(140株)、鮑曼不動桿菌(88株)較多。《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》中提出,鮑曼不動桿菌混合感染發(fā)生率高達(dá)57%,常與葡糖球菌、銅綠假單胞菌和腸肝菌等混合感染[8]。該共識中提出,院內(nèi)感染多見部位為肺部。在緊急情況下,臨床醫(yī)師可以越級使用高于權(quán)限的抗菌藥物,但僅限于1 d用量[4]。

替加環(huán)素的半衰期>40 h,且具有抗生素后效應(yīng),屬時間依賴性抗菌藥物,顯示出良好藥動學(xué)特征。藥品說明書中推薦的給藥方案為首劑負(fù)荷量100 mg,維持量50 mg,每12 h給藥1次,并根據(jù)肝功能調(diào)整劑量。肝功能不全：輕中度肝功能不全患者(Child Pugh分級為A、B級)無需調(diào)整劑量;重度肝功能損害者(Child Pugh分級為C級)的劑量應(yīng)調(diào)整為首劑100 mg,然后每12 h給藥25 mg。治療HAP時,可增加劑量,維持劑量可達(dá)100 mg,每12 h給藥1次;治療耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌引起的重癥感染,可考慮劑量加倍。Ramirez等[9]開展了一項隨機(jī)、雙盲、多中心對照臨床研究,評估高劑量替加環(huán)素與高劑量亞胺培南西司他丁治療HAP的有效性,結(jié)果顯示,替加環(huán)素100 mg、每12 h給藥1次的臨床療效明顯高于替加環(huán)素50 mg、每12 h給藥1次和亞胺培南西司他丁1 g、每8 h給藥1次,且均未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)增加。對于危重感染,可給予維持劑量100 mg,每12 h給藥1次。結(jié)合《細(xì)則》與藥品說明書中50 mg、1日2次的給藥方案綜合分析,2例患者未達(dá)到符合劑量,用藥劑量為50 mg、1日1次,判定為不合理用藥。超劑量使用替加環(huán)素的患者中,耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌感染21例,重癥肺炎8例,耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌感染5例,耐碳青霉烯類產(chǎn)酸克雷伯菌感染4例,耐碳青霉烯類腸桿菌感染1例,耐藥溶血葡萄球菌感染1例。根據(jù)Ramirez等[9]研究中對于超劑量使用替加環(huán)素的耐藥菌分析以及Falagas等[10]研究中對于高劑量替加環(huán)素治療嚴(yán)重細(xì)菌感染的有效性和安全性分析,判定為合理。5例超劑量用藥,無相關(guān)適應(yīng)證、多重耐藥菌,判定為不合理。

由我院替加環(huán)素使用的適應(yīng)證分析可見,超適應(yīng)證及無適應(yīng)證共138例(30.07%)。超適應(yīng)用藥主要體現(xiàn)在替加環(huán)素用于膀胱癌、肺癌等惡性腫瘤的治療。趙二虎等[11]研究發(fā)現(xiàn),替加環(huán)素主要是靶向線粒體,使腫瘤細(xì)胞線粒體功能異常,進(jìn)而影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展,最終發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。某些腫瘤細(xì)胞的氧化磷酸化作用和線粒體的生物合成,會導(dǎo)致產(chǎn)生更多的腺苷三磷酸滿足腫瘤細(xì)胞的生長代謝[12-13]。替加環(huán)素可以通過抑制線粒體的蛋白合成,進(jìn)而影響線粒體氧化磷酸化和線粒體生物合成[14]。有21例患者存在急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)或慢性粒細(xì)胞白血病(CML)。有研究發(fā)現(xiàn),替加環(huán)素用于ALL,可通過減弱線粒體呼吸鏈復(fù)合體Ⅰ和Ⅳ的活性,同時抑制線粒體的蛋白合成,降低線粒體質(zhì)量,進(jìn)而增加腫瘤細(xì)胞或腫瘤干細(xì)胞的藥物敏感性以及誘導(dǎo)其凋亡[15-16]。Kuntz等[17]研究發(fā)現(xiàn),替加環(huán)素用于CML,可抑制線粒體的蛋白合成進(jìn)而減弱氧化磷酸化作用,在體內(nèi)外抑制腫瘤的增殖和降低腫瘤細(xì)胞的耐藥性。本研究中,替加環(huán)素的無適應(yīng)證用藥多為用于2型糖尿病、憋喘等情況,無法找到相應(yīng)文獻(xiàn)。

關(guān)于替加環(huán)素的不良反應(yīng),有研究發(fā)現(xiàn),隨著劑量的增加,其胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率升高,伴隨少量肝膽、皮膚、血液系統(tǒng)不良反應(yīng)/事件發(fā)生[18]。本研究中共發(fā)現(xiàn)1例可能由替加環(huán)素導(dǎo)致的不良反應(yīng),表現(xiàn)為惡心嘔吐,腹瀉。提示使用替加環(huán)素期間,應(yīng)密切觀察患者的消化道癥狀、肝功能、血小板計數(shù)等指標(biāo)的變化趨勢。

總之,替加環(huán)素作為特殊使用級抗菌藥物,臨床醫(yī)師應(yīng)充分掌握其適應(yīng)證,經(jīng)病原學(xué)檢驗后,可與臨床藥師共同制定用藥策略,以促進(jìn)臨床合理用藥。同時,應(yīng)加強(qiáng)臨床用藥監(jiān)管,嚴(yán)格用藥條件與會診策略。避免藥物濫用導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生,提高重癥感染患者的臨床療效,提高治愈率。