焦 敏,滕 威,沈 皓,龔福愷,吳建華#

(1.新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院藥學(xué)部,烏魯木齊830001; 2.新疆維吾爾自治區(qū)臨床藥學(xué)研究所,烏魯木齊 830001)

達(dá)雷妥尤單抗是國內(nèi)首個獲批的人源化、抗CD38 IgG1κ單克隆抗體,能與CD38特異性結(jié)合,誘導(dǎo)多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)細(xì)胞快速死亡,導(dǎo)致MM細(xì)胞溶解[1]。達(dá)雷妥尤單抗分別在2015年、2016年和2019年被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)、歐洲藥物管理局和我國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)為復(fù)發(fā)/難治性MM的單藥治療方案。達(dá)雷妥尤單抗在我國上市時間短,臨床醫(yī)師使用經(jīng)驗和安全性數(shù)據(jù)較少。FDA不良事件報告系統(tǒng)(FAERS)包含所有美國上市藥物的用藥詳細(xì)信息,是具有較多用藥人群的數(shù)據(jù)庫[2-3]。因此,基于為醫(yī)師、藥師等醫(yī)務(wù)工作者提供來自真實世界的藥品不良反應(yīng)(ADR)數(shù)據(jù),本研究利用FAERS數(shù)據(jù)庫挖掘達(dá)雷妥尤單抗的ADR信號,以補(bǔ)充藥品說明書中的ADR信息,為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以“daratumumab”“達(dá)雷妥尤單抗”“達(dá)拉木單抗”和“達(dá)雷木單抗”為檢索詞,檢索FAERS數(shù)據(jù)庫中達(dá)雷妥尤單抗自2014年1月在美國上市后連續(xù)32個季度的數(shù)據(jù)。將所得資料導(dǎo)入數(shù)據(jù)庫中,刪除重復(fù)數(shù)據(jù)。

1.2 數(shù)據(jù)提取和篩選

由于自發(fā)呈報系統(tǒng)的ADR描述用語具有多樣性,為統(tǒng)計分析,需要使用特定的術(shù)語集或字典(如《藥品不良反應(yīng)術(shù)語使用指南》)將ADR描述用語加以規(guī)范,并將屬于同名ADR首選術(shù)語(PT)下的描述用語進(jìn)行合并,分別統(tǒng)計。去重,保留最新記錄。

1.3 數(shù)據(jù)挖掘

采用報告比值比法(ROR)和比例報告比值比法(PRR)[4]。目標(biāo)藥物與ADR之間計算結(jié)果>給定閾值,提示失衡,說明目標(biāo)藥物與目標(biāo)ADR存在統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)[5]。

2 結(jié)果

2.1 ADR基本情況

經(jīng)過檢索統(tǒng)計分析,得到達(dá)雷妥尤單抗相關(guān)ADR報告17 757例,由達(dá)雷妥尤單抗引起的目標(biāo)ADR(死亡)報告772例,患者平均年齡為(57.05±23.49)歲,其他基本信息見表1。

表1 達(dá)雷妥尤單抗相關(guān)死亡事件基本信息Tab 1 Basic information of death events related to datatumumab

2.2 信號檢測結(jié)果

將檢索到的17 757例ADR報告用ROR法和PRR法進(jìn)行計算,合并同名并刪除非ADR的PT,再根據(jù)閾值為篩選條件,將其按信號強(qiáng)度(ROR,PRR)進(jìn)行排序,得到ADR發(fā)生頻次和信號強(qiáng)度排序居前50位的PT,見表2。

表2 發(fā)生頻次和信號強(qiáng)度排序居前50位的PTTab 2 PT in the top 50 places ranked by occurrence frequency and signal strength

2.3 相關(guān)死亡事件分析

死亡事件報告772例,ROR和PRR法信號檢測結(jié)果有所差異,PRR=1.09(<2),ROR=1.09(<2),提示未生成可疑信號,但是χ2=6.03(>4),ROR的95%CI下限為1.01(>1),提示生成可疑信號,幾種方法檢測結(jié)果不一,需進(jìn)一步關(guān)注,見表3。

表3 相關(guān)死亡事件的信號檢測結(jié)果Tab 3 Results of signal detection of related death events

2.4 死亡事件中的聯(lián)合用藥分析

死亡事件報告中,與達(dá)雷妥尤單抗聯(lián)合應(yīng)用的藥物主要為皮質(zhì)類固醇激素受體激動劑、蛋白酶抑制劑,見表4。

2.5 適應(yīng)證分析

漿細(xì)胞骨髓瘤、預(yù)防、高血壓、疼痛等疾病的患者死亡病例平均診斷率相對較高,見表5。

3 討論

達(dá)雷妥尤單抗能夠通過多種機(jī)制誘導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞快速死亡,一方面,與MM漿細(xì)胞表面的跨膜胞外酶CD38分子結(jié)合,使細(xì)胞裂解,具有廣譜殺傷活性和抗腫瘤活性。此外,有研究結(jié)果顯示,達(dá)雷妥尤單抗能有效延長MM患者的生存期[6]。另一方面,可以消耗CD38+髓樣來源的抑制細(xì)胞、增加輔助性T細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞的產(chǎn)生,發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[7]。達(dá)雷妥尤單抗在我國上市較晚,缺乏其治療MM的療效及安全性資料。

本次FAERS數(shù)據(jù)庫挖掘發(fā)現(xiàn),達(dá)雷妥尤單抗相關(guān)ADR報告數(shù)從2017年開始逐年升高。772例達(dá)雷妥尤單抗相關(guān)死亡事件報告中,上報例數(shù)排序居前3位的國家分別為美國、印度和法國,其中美國上報例數(shù)最多,為309例(占40.03%)。國家發(fā)達(dá)程度可能與藥品安全性重視程度存在關(guān)聯(lián)性,因此,提示其他國家也應(yīng)加強(qiáng)達(dá)雷妥尤單抗相關(guān)ADR的監(jiān)測與上報。

表5 適應(yīng)證分析Tab 5 Analysis of indications

輸注反應(yīng)(IRR)是應(yīng)用達(dá)雷妥尤單抗最常見的ADR之一,文獻(xiàn)報道其發(fā)生率高達(dá)45.3%[8];1—2級IRR發(fā)生率為5%～47%,3級IRR發(fā)生率為0～10%,常見的IRR包括胸悶/呼吸困難(49%)、咳嗽(30%)、鼻塞/流涕(24%)、眼部不適(18%)和惡心/嘔吐(18%)[9-12]。本研究中,排序居第1位的ADR為輸液相關(guān)ADR,報告例數(shù)為1 695例,與上述文獻(xiàn)結(jié)果一致,提示本研究結(jié)果相對可靠。達(dá)雷妥尤單抗屬于外源性蛋白生物制劑,容易出現(xiàn)輸液反應(yīng)。有研究結(jié)果表明,輸注達(dá)雷妥尤單抗前加用非甾體抗炎藥、抗組胺藥可減少IRR[13]。輸注前可給予患者抗組胺藥、退熱藥和皮質(zhì)類固醇類藥物進(jìn)行預(yù)防,可選擇首次輸注孟魯司特鈉進(jìn)行預(yù)防[14]。

達(dá)雷妥尤單抗對MM的療效已得到公認(rèn),不管是單藥還是聯(lián)合用藥方案。一項達(dá)雷妥尤單抗單藥治療MM患者的療效和安全性Ⅰ/Ⅱ期的臨床研究結(jié)果表明,患者對達(dá)雷妥尤單抗具有良好的耐受性,有2例出現(xiàn)Ⅲ級毒性(1例貧血及1例天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平升高),且均未達(dá)到最大耐受劑量。一項采用達(dá)雷妥尤單抗+來那度胺+地塞米松(DRd方案)的臨床研究結(jié)果表明,ADR主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少、貧血及血小板減少[15]。一項研究在傳統(tǒng)的三藥聯(lián)合方案(硼替佐米+環(huán)磷酰胺/阿霉素+地塞米松,對照組)的基礎(chǔ)上加用達(dá)雷妥尤單抗(觀察組),兩組患者ADR發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),提示達(dá)雷妥尤單抗未增加ADR,患者耐受性良好;但貧血、血小板減少和中性粒細(xì)胞減少等血液學(xué)不良反應(yīng)在兩組患者中仍有較高比例[10]。本研究,中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥和貧血分別為735、611和521例,提示臨床醫(yī)師在使用達(dá)雷妥尤單抗時應(yīng)注意上述ADR的發(fā)生和預(yù)防。

藥品說明書中報道,達(dá)雷妥尤單抗可引起乙型肝炎病毒再激活[16]。一項研究結(jié)果顯示,使用達(dá)雷妥尤單抗注射導(dǎo)致肝損傷、氨基轉(zhuǎn)移酶升高[17]。達(dá)雷妥尤單抗引起的肝炎病毒再激活可能與抑制細(xì)胞免疫反應(yīng)有關(guān)。肝炎病毒再激活可導(dǎo)致氨基轉(zhuǎn)移酶異常。2項臨床研究[18-19]沒有報道乙型肝炎病毒的檢測結(jié)果,上市后的研究[20]也沒有闡明乙型肝炎病毒再激活和氨基轉(zhuǎn)移酶異常的發(fā)生順序。達(dá)雷妥尤單抗相關(guān)氨基轉(zhuǎn)移酶異常的機(jī)制有待探索。危險因素可能包括自體干細(xì)胞移植、MM患者存在免疫抑制。達(dá)雷妥尤單抗等病毒激活藥物可能促進(jìn)乙型肝炎病毒的再激活,尤其是在乙型肝炎高發(fā)的我國,因此,為了患者和輸血安全,患者應(yīng)在達(dá)雷妥尤單抗治療前后進(jìn)行乙型肝炎五項標(biāo)志物檢測。當(dāng)使用有肝炎病毒再激活風(fēng)險的化療藥物時,如在前次化療期間發(fā)生藥物相關(guān)性肝損傷,再次暴露藥物時應(yīng)進(jìn)行預(yù)防性肝保護(hù)[21]。達(dá)雷妥尤單抗致肝損傷、氨基轉(zhuǎn)移酶升高的ADR較少,只有個別報道,在本次挖掘的數(shù)據(jù)庫也未提及,可能由于FAERS系統(tǒng)是免費開放的數(shù)據(jù)庫,數(shù)據(jù)來源較廣,可能存在數(shù)據(jù)缺失和不規(guī)范的情況。

綜上所述,本研究通過開放FAERS數(shù)據(jù)庫對達(dá)雷妥尤單抗相關(guān)ADR進(jìn)行信號挖掘,結(jié)果與藥品說明書和文獻(xiàn)報道基本一致。但本研究存在一定的局限性：(1)報告數(shù)據(jù)分析存在一定誤差,有個別性別不清楚、年齡未知等不規(guī)范報告,對數(shù)據(jù)分析造成影響;(2)數(shù)據(jù)來源于歐美國家,與我國存在一定差距,但本研究為大樣本的數(shù)據(jù)挖掘,可以為我國藥物安全性探索提供方向。