蔡江萍, 黃小金,2,3, 董漢升,2,3, 劉君毅,2,3, 林潔,2,3, 魏曉蘭

腦小血管疾病(cerebral small vessel disease, CSVD)代表一組具有異質(zhì)性病因的病理改變,可影響腦血管系統(tǒng),如小動脈、毛細血管和小靜脈。典型CSVD病變的特征是假定血管起源的腦白質(zhì)高信號(white matter hyperintensities,WMH)、腔隙、微出血、擴大的血管周圍間隙(enlarged perivascular spaces,EPVS)和微梗死[1]。EPVS被定義為沿腦血管穿過腦灰質(zhì)或腦白質(zhì)的充滿液體的間隙擴大,主要存在于半卵圓中心區(qū)(centrum semiovale, CSO)及基底節(jié)區(qū)(basal ganglia, BG)[1]。EPVS與血管性癡呆、阿爾茨海默病、中風后抑郁癥和中風后認知障礙有關(guān)[2]。

目前,EPVS的發(fā)病機制尚不完全清楚,內(nèi)皮功能障礙和隨后增加的血腦屏障(blood brain barrier, BBB)通透性與EPVS的發(fā)展有關(guān)[3]。研究[4]發(fā)現(xiàn),胰島素抵抗(insulin resistance, IR)可損傷內(nèi)皮細胞并促進全身炎癥反應(yīng),全身炎癥可誘導腦內(nèi)駐留的小膠質(zhì)細胞向腦血管系統(tǒng)遷移,并導致BBB功能障礙。甘油三酯葡萄糖(triglyceride glucose, TyG)指數(shù)是IR的簡便標志物[5],受血糖影響較大;而高敏C反應(yīng)蛋白(high sensitivity C-reactive protein, hs-CRP)可以在沒有明顯全身炎癥或免疫紊亂的情況下量化低度炎癥[6],兩者被發(fā)現(xiàn)與總CSVD 評分、無癥狀腦梗死、WMH、微出血和EPVS相關(guān)[7-8]。鑒于TyG指數(shù)和hs-CRP聯(lián)合效應(yīng)與EPVS的關(guān)系尚不明確,筆者擬探討非糖尿病患者TyG指數(shù)和hs-CRP聯(lián)合效應(yīng)與腦EPVS患病的相關(guān)性。

1 對象與方法

1.1 對象 本研究為橫斷面研究,選取2017年7月—2022年12月就診于福建醫(yī)科大學附屬泉州第一醫(yī)院(筆者醫(yī)院)神經(jīng)內(nèi)科的非糖尿病患者共858例。納入標準：(1)年齡18～85歲;(2)入選者3.0T完善頭顱MRI平掃,圖像應(yīng)包括T1加權(quán)像(T1-weighted imaging,T1WI)、T2加權(quán)像(T2-weighted imaging,T2WI)、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復序列(fluid attenuated inversion recovery,FLAIR)和彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging,DWI);(3)住院期間進行hs-CRP、血常規(guī)、血生化和同型半胱氨酸等相關(guān)化驗檢查,同時7 d內(nèi)均行頭顱MRI、頭部CT掃描等檢查。排除標準：(1)既往大血管閉塞致大面積腦梗死病史及病灶表現(xiàn),或既往疾病不利于本次診斷者;(2)行MRI影像學檢查禁忌;(3)合并嚴重的心臟病或肝、腎衰竭,血液疾病或惡性腫瘤;(4)急性期腦出血、急性期蛛網(wǎng)膜下腔出血,或既往有腦血管畸形或動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血病史;(5)已確診的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,如帕金森病、阿爾茨海默病等;(6)可能會引起缺血性腔隙灶、腦白質(zhì)損害等的相應(yīng)疾病,如多發(fā)性硬化、遺傳變性疾病和中毒等;(7)患有1型糖尿病、妊娠糖尿病和特殊類型糖尿病,合并糖尿病急性并發(fā)癥或嚴重慢性并發(fā)癥,患有自身免疫性疾病;近3個月服用過影響血糖的藥物如糖皮質(zhì)激素、抗精神病藥物和性激素等,使用過血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑藥物、調(diào)脂藥物;(8)急性炎癥、感染相關(guān)疾病;(9)病例資料不全,影響研究統(tǒng)計。本研究經(jīng)筆者醫(yī)院倫理委員會批準(No.〔2020〕68),所有受試者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 人口統(tǒng)計學、臨床和實驗室評估

1.2.1.1 常規(guī)健康檢查中測量的人口因素、臨床因素和實驗室檢查 性別;體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI);收縮壓(systolic blood pressure,SBP);舒張壓(diastolic blood pressure,DBP);甘油三酯(triglyceride,TG);總膽固醇(total cholesterol,TC);低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C);高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C);同型半胱氨酸(homocysteine,HCY);估算的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR);血尿酸(uric acid,UA);空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG);糖化血紅蛋白(hemoglobinA1c,HbA1c);白細胞計數(shù)(white blood cell,WBC);hs-CRP。

1.2.1.2 吸煙史 根據(jù)世界衛(wèi)生組織標準[9]：一生中連續(xù)或累積吸煙6個月或以上者定義為吸煙者。

1.2.1.3 飲酒史 根據(jù)世界衛(wèi)生組織定義標準[10]：男性飲酒>20 g/次,女性飲酒>10 g/次,飲酒≥2次/周,時間≥1 a。

1.2.1.4 高血壓病 在未用抗高血壓病藥物情況下,診室血壓達到140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)及以上可定義為高血壓病[11];現(xiàn)正服用降壓藥物治療和既往已明確診斷的高血壓病。

1.2.1.5 血脂異常 根據(jù)《中國成人血脂異常防治指南》[12]定義標準：具有TG、LDL-C、HDL-C、TC之一或組合,分別為≥2.26、≥4.14、<1.04和≥6.22 mmol/L;或當前使用脂質(zhì)調(diào)節(jié)藥物。

1.2.1.6 TyG指數(shù) TyG指數(shù)=ln[TG(mg/dL)×FPG(mg/dL)/2][13]。根據(jù)本研究人群的TyG指數(shù)中位數(shù)(8.54)二分為TyG指數(shù)低值組(≤8.54)和高值組(>8.54);根據(jù)hs-CRP中位數(shù)(1.55 mg/L)二分為hs-CRP低值組(≤1.55 mg/L)和高值組(>1.55 mg/L);根據(jù)TyG指數(shù)、hs-CRP(TyG指數(shù)/hs-CRP分組)二分組,將人群分為4組：低/低組、低/高組、高/低組和高/高組。

1.2.2 影像學評估方法 獲取所有患者的3.0T頭顱MRI平掃資料,圖像包括T1WI、T2WI及FLAIR序列。

1.2.2.1 EPVS 主要在3.0T MRI軸向T1WI、T2WI、FLAIR序列上評分,EPVS圖像表現(xiàn)為與血管行徑相一致,邊界清楚,呈線性(軸向切片)、卵圓形或圓形(縱向切片),與腦脊液信號相似,T2WI上表現(xiàn)高信號,T1WI表現(xiàn)低信號。直徑≥1 mm為擴大的EPVS,一般直徑<3 mm;當其直徑>3 mm時,需與腔隙性腦梗死、腦WMH等鑒別,FLAIR序列被用于區(qū)別EPVS、腔隙性腦梗死和腦WMH。

1.2.2.2 EPVS負擔 本研究評估CSO-EPVS和BG-EPVS,計算不同腦區(qū)受累最嚴重層面的一側(cè)大腦半球的EPVS數(shù)量,并按以下標準[14]分級：0 級為無EPVS,1 級為≤10 個EPVS,2 級為11～20個EPVS,3 級為21～40 個EPVS,4 級為>40 個EPVS。按照病灶數(shù)目對CSO、BG部位的EPVS進行分組,根據(jù)嚴重程度分為輕度組(EPVS≤10 個)和中重度組(EPVS>10 個)(因既往研究[15]認為正常人也有輕度EPVS);總EPVS根據(jù)BG-EPVS、CSO-EPVS分度中嚴重程度較大者分為輕度組(EPVS≤10 個)和中重度組(EPVS>10 個)。

2 結(jié) 果

2.1 不同TyG指數(shù)/hs-CRP分組的基線分析 858例患者的年齡中位數(shù)為61歲(52～70歲);男性483例(56.3%)。與低/低組比較,高/高組的高血壓病患病率、BMI、TC、LDL-C、SBP、DBP、HCY、UA、HbA1c和WBC較高,而HDL-C、eGFR較低;低/高組的SBP、HCY較高,高/低組的BMI、TC、LDL-C、SBP、DBP、HCY和HbA1c均較高,而HDL-C較低(表1)。

表1 不同TyG指數(shù)/hs-CRP分組的基線分析

2.2 不同TyG指數(shù)/hs-CRP分組的中重度EPVS的患病率分析 與低/低組比較,低/高、高/低和高/高組的中重度總EPVS、CSO-EPVS和BG-EPVS患病率均增加,其中低/高、高/高組的中重度總EPVS、CSO-EPVS和BG-EPVS患病率增加,差別均有統(tǒng)計學意義(P<0.05);而低/低組和高/低組患病率的差別無統(tǒng)計學意義(P>0.05,圖1)。

EPVS：擴大的血管周圍間隙;CSO-EPVS：半卵圓中心區(qū)擴大的血管周圍間隙;BG-EPVS：基底節(jié)區(qū)擴大的血管周圍間隙;TyG：甘油三酯葡萄糖;hs-CRP：高敏C反應(yīng)蛋白。與低/低組比較,△：P<0.05。

2.3 TyG指數(shù)/hs-CRP分組狀態(tài)與總EPVS嚴重程度的相關(guān)分析 對EPVS嚴重程度進行單變量和多變量logistic回歸分析,校正年齡、性別、BMI、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、血脂異常史、SBP、DBP、TC、LDL-C、HDL-C、HCY、eGFR、UA、HbA1c和WBC后發(fā)現(xiàn),與低/低組比較,高/高組(OR：2.64,95%CI：1.63～4.26,P<0.001)和低/高組(OR：1.82,95%CI：1.11～2.99,P=0.017)的中重度EPVS患病風險更高,但高/低組的患病風險無明顯增加(OR：1.02,95%CI：0.61～1.70,P=0.946,表2)。

表2 TyG指數(shù)/hs-CRP分組狀態(tài)與總EPVS嚴重程度的logistic回歸分析

2.4 TyG指數(shù)/hs-CRP分組狀態(tài)與不同部位EPVS嚴重程度的相關(guān)分析 對CSO-EPVS和BG-EPVS進行l(wèi)ogistic回歸分析,校正其他危險因素后發(fā)現(xiàn),與低/低組比較,高/高組(OR：1.76,95%CI：1.10～2.82,P=0.019)的中重度CSO-EPVS 患病風險更高(表3),而低/高組(OR：1.80,95%CI：1.04～3.11,P=0.036)的中重度BG-EPVS 患病風險更高(表4)。

表3 TyG指數(shù)/hs-CRP分組狀態(tài)與CSO-EPVS嚴重程度的logistic回歸分析

表4 TyG指數(shù)/hs-CRP分組狀態(tài)與BG-EPVS嚴重程度的logistic回歸分析

表中CSO-EPVS為n(%)。TyG：甘油三酯葡萄糖;hs-CRP：高敏C反應(yīng)蛋白;Ref：對照組?！睿憾嘧兞磕Ｐ托Ｕ吮?所有基線變量。

2.5 TyG指數(shù)/hs-CRP與EPVS關(guān)系的亞組分析及交互作用分析 對年齡、高血壓病史、血脂異常史的亞組進行分析,與低/低組比較,高/高組在不同亞組中與EPVS患病的相關(guān)性均有統(tǒng)計學意義(其中,≤60歲亞組P為0.036,>60歲亞組P為0.005;無高血壓病史亞組P為0.022,有高血壓病史亞組P為0.006;無血脂異常史亞組P為0.010,血脂異常史亞組P為0.020);但在性別、吸煙史中,僅在女性亞組、無吸煙亞組中存在統(tǒng)計學意義(P<0.001)。交互作用分析顯示：TyG指數(shù)/hs-CRP 聯(lián)合效應(yīng)僅與性別存在交互作用(OR：8.84,95%CI：3.38～23.11,P<0.001,P-交互=0.014),女性可能加強TyG指數(shù)/hs-CRP對EPVS患病的影響(圖2)。

TyG：甘油三酯葡萄糖;hs-CRP：高敏C反應(yīng)蛋白;Ref：對照組。藍色圓點：OR置信區(qū)間包括1;橙色圓點：OR置信區(qū)間不包括1。每個亞組logistic回歸分析均校正了表1中所有基線變量,除非該變量作為亞組變量。

3 討 論

本研究發(fā)現(xiàn),TyG指數(shù)和hs-CRP聯(lián)合效應(yīng)與中重度EPVS的患病風險增加相關(guān)。與低/低組比較,低/高組和高/高組均與中重度EPVS風險增高相關(guān),且高/高組有更高的優(yōu)勢比值。然而,在只有TyG指數(shù)增高的高/低組卻未顯示出與中重度EPVS風險增高的相關(guān)性,提示hs-CRP在影響EPVS患病風險中發(fā)揮主要作用,聯(lián)合TyG指數(shù)后風險增加更顯著。對于CSO-EPVS,僅有高/高組的中重度EPVS患病風險增高,提示CSO-EPVS增加可能與IR和炎癥聯(lián)合效應(yīng)有關(guān)。而對于BG-EPVS,只有低/高組的中重度EPVS風險增加,提示全身炎癥狀態(tài)對BG-EPVS的患病風險起相對主要作用。此外,通過亞組分析及交互作用分析發(fā)現(xiàn),性別亞組中女性可能加強TyG指數(shù)/hs-CRP對EPVS患病的影響,但由于樣本量較小,交互作用分析的統(tǒng)計效能有限,年齡、高血壓病史、血脂異常史和吸煙史均與TyG指數(shù)/hs-CRP聯(lián)合效應(yīng)在對EPVS的影響上不存在交互作用(P-交互>0.05)。

文獻[16]報道,TyG指數(shù)可以敏感地反映IR對CSVD發(fā)病的影響：最高TyG指數(shù)四分位數(shù)組與最低四分位數(shù)組比較,患者更可能發(fā)生腔隙性腦梗死、中重度腦WMH和EPVS[17]。目前的研究[18]認為,TyG指數(shù)代表的IR對CSVD發(fā)病機制的影響主要與IR導致內(nèi)皮功能障礙有關(guān)。正常水平的胰島素對血管有擴張作用,但當體內(nèi)發(fā)生IR時,過量的胰島素和葡萄糖會增強胰島素的血管收縮作用,進而損傷血管壁并激發(fā)炎癥反應(yīng),導致內(nèi)皮細胞生理作用(如血管舒張、維持血管通透性和血管張力)減弱,易造成BBB破壞,導致CSVD。

炎癥是CSVD的主要發(fā)病機制之一。hs-CRP是全身炎癥反應(yīng)的敏感指標,能夠在沒有明顯全身炎癥或免疫紊亂的情況下量化低度炎癥[6]。研究[19-20]表明,全身炎癥與腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)完整性降低和更大的腦WMH體積相關(guān),較高的CRP水平與較嚴重的EPVS相關(guān)[7]。SATIZABAL等[21]的研究提示,白細胞介素-6與BG-EPVS相關(guān)。關(guān)于hs-CRP 與CSVD相關(guān)性的機制解釋,原因可能是hs-CRP 可指示機體處于全身炎癥狀態(tài),此時大腦的免疫豁免功能發(fā)生顯著變化,產(chǎn)生白細胞滲出過程的相關(guān)受體,造成血管損傷,破壞細胞的緊密連接結(jié)構(gòu)和增加細胞膜的通透性[22]。由于細胞旁路、細胞膜通透性增加以及內(nèi)皮細胞病變,血細胞、化學物質(zhì)和液體通過受損的血管壁滲漏到EPVS并不斷沉積,這些物質(zhì)無法及時被清除,使得EPVS不斷擴大,同時影響附近神經(jīng)纖維發(fā)生脫髓鞘改變,最終導致EPVS等CSVD的發(fā)生[23]。

一項包括1 938例無卒中或短暫性腦缺血發(fā)作的40歲參與者的橫斷面研究[24]發(fā)現(xiàn),TyG指數(shù)與hs-CRP的聯(lián)合效應(yīng)能夠更好地識別是否存在中重度無癥狀顱內(nèi)動脈狹窄及其累及血管數(shù)量。另有研究[25]報道,聯(lián)合hs-CRP和TyG指數(shù)能更好地提高心血管疾病的風險分層能力;也有研究[26]指出,炎癥介導IR促進阿爾茨海默病等退行性疾病的發(fā)展。這些研究結(jié)果表明,炎癥在IR相關(guān)的心血管疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病中具有一定的作用。本研究發(fā)現(xiàn),與低/低組比較,hs-CRP與TyG指數(shù)同時增高時EPVS的患病率明顯增高,提示IR聯(lián)合炎癥可能增加對EPVS致病的影響。既往研究[27-28]也顯示炎癥和IR之間存在雙向聯(lián)系。關(guān)于炎癥和IR對EPVS聯(lián)合效應(yīng)的作用機制目前尚不清楚,推測可能存在以下一些病理生理途徑：首先,IR通過內(nèi)皮功能障礙等途徑驅(qū)動炎癥因子釋放,同時hs-CRP通過增強內(nèi)皮細胞黏附分子表達內(nèi)皮素-1、單核細胞趨化蛋白1和內(nèi)皮纖溶酶原激活物抑制劑-1,增加單核細胞數(shù)量,減少內(nèi)皮細胞生物活性,增加巨噬細胞對LDL的攝取,造成血管壁損傷[6],BBB功能障礙,最終導致CSVD。其次,炎癥狀態(tài)也可以激活I(lǐng)R。先前的實驗研究[29]發(fā)現(xiàn),IR導致脂肪組織炎癥,炎癥通過蛋白酪氨酸磷酸酶2,重塑組織中巨噬細胞群,誘發(fā)脂肪組織、肝臟和肌肉的慢性炎癥,進一步導致IR。IR和炎癥在惡性前饋循環(huán)中相互增強,炎癥介質(zhì)與外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)IR誘導損傷的促進和傳播密切相關(guān)[21,26]。因此,TyG指數(shù)與hs-CRP聯(lián)合可能反映EPVS患病風險的增強。

本研究也顯示,hs-CRP單獨增高與EPVS患病具有相關(guān)性,但與既往研究結(jié)果不同的是,本研究顯示,僅TyG指數(shù)升高組未表現(xiàn)出與中重度EPVS患病相關(guān)。筆者推測,高TyG指數(shù)代表的IR通過繼發(fā)炎癥反應(yīng)的途徑導致EPVS患病風險增加。單純IR升高且hs-CRP不升高時,炎癥反應(yīng)不明顯,不能顯著增加EPVS的患病風險。另外,本研究對象是非糖尿病患者,而既往研究中糖尿病患者處于長期高血糖狀態(tài),也可能導致本研究與既往研究結(jié)果的差別。

對不同部位的EPVS研究發(fā)現(xiàn),TyG指數(shù)和hs-CRP同時增高與CSO-EPVS患病風險增加相關(guān),而與BG-EPVS患病風險增加無顯著相關(guān)。先前的研究[30]表明,不同腦區(qū)血管的解剖結(jié)構(gòu)存在差別。BG血管被兩層軟腦膜保護,而CSO的小血管是皮層動脈的末端分支,只有一個軟腦膜緊貼血管壁,沒有外層。當IR刺激血管壁造成損傷,CSO皮層小血管無法充分引流和清除滲出的血液成分,造成EPVS不斷擴大,易形成更嚴重的EPVS。因此,筆者推測,TyG指數(shù)代表的IR的致病作用對CSO更為顯著,聯(lián)合hs-CRP增高,可顯示出與CSO-EPVS患病風險增加的相關(guān)性。本研究同時發(fā)現(xiàn),hs-CRP單獨增高時與BG-EPVS患病率升高相關(guān),提示全身炎癥狀態(tài)對BG-EPVS的患病風險起相對主要作用,但可能也同時存在其他不同患病機制的參與。

在亞組分析中,聯(lián)合TyG指數(shù)/hs-CRP反映的EPVS患病風險在大多數(shù)亞組中仍然存在,但這種相關(guān)性僅與性別存在交互作用。GARCIA等[31]在hs-CRP和代謝綜合征的橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)潛在的性別差別。一項針對中國人群的5 a隨訪研究[32]中,hs-CRP與代謝綜合征相關(guān)事件之間的正相關(guān)僅存在于女性亞組中,推測炎癥對多種疾病的影響可能存在性別差異。DONAHUE等[33]的研究表明,從正常血糖進展為糖尿病前期的女性比男性具有更嚴重的內(nèi)皮功能障礙、更多的高血壓病發(fā)生和更大程度的纖維蛋白溶解/血栓形成,提示IR的致病性可能也存在性別差別。因此,女性可能對聯(lián)合TyG指數(shù)/hs-CRP反映的EPVS患病風險存在影響,其異質(zhì)性可能是不同性別IR和炎癥暴露水平及疾病進展方式的差別所致,hs-CRP和TyG指數(shù)與性別的相互作用有待進一步研究。

綜上所述,本研究具有以下優(yōu)勢：首先,本項目評估hs-CRP和TyG指數(shù)的聯(lián)合效應(yīng),與單個變量比較,更好地提高了預測EPVS風險的能力;其次,首次在非糖尿病患者中研究TyG指數(shù)和hs-CRP聯(lián)合效應(yīng),為hs-CRP和TyG指數(shù)聯(lián)合效應(yīng)作用于CSVD的研究提供非糖尿病患者的臨床數(shù)據(jù)。同時,本研究也存在一定的局限性：首先,本研究的研究對象為中國東部沿海人群,其結(jié)果可能不適用于其他人群;其次,本研究只評估了TyG指數(shù)/hs-CRP 與EPVS的相關(guān)性,對于CSVD的其他影像學標志物尚不明確;再次,本研究樣本量較小且為橫斷面研究。因此,后續(xù)需要擴大研究來驗證結(jié)果。