阮希成, 朱榮杰, 蔡奕琪, 鄭浩, 林程, 陳宏斌

1 病例介紹

A：SLC12A3 16q13,c.179C>T,p.Thr60Met基因突變(致病性);B：SLC12A3 16q13,c.433C>T,p.Arg145Cys基因突變(意義未明)。

2 討 論

GS是一種常染色體隱性遺傳性失鹽性腎小管疾病,于1966年由GITELMAN首次報道。當(dāng)時有學(xué)者[1-2]發(fā)現(xiàn)3例家族性低血鉀、低血鎂、低尿鈣和代謝性堿中毒的病例,并認為是巴特綜合征的一個亞型。此后其致病基因被成功克隆,為GS的確診提供了依據(jù),也為GS與巴特綜合征的鑒別診斷提供了分子學(xué)依據(jù)。目前已確定,GS的病因是編碼腎遠曲小管上皮細胞的對噻嗪類藥物敏感的鈉-氯共轉(zhuǎn)運體(sodium and chloride co-transporter, NCCT)基因SLC12A3發(fā)生突變,導(dǎo)致NCCT結(jié)構(gòu)或功能異常,從而出現(xiàn)低血容量、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)激活、低血鉀和代謝性堿中毒等一系列病理生理及臨床表現(xiàn)[1-2]。GS常于青少年或成年后發(fā)病,病情相對較輕,臨床癥狀常為非特異性,表現(xiàn)為乏力、麻木、手足抽搐和電解質(zhì)紊亂等,典型表現(xiàn)為“五低一高”(即低血鉀、低血鎂、低血氯、低尿鈣、偏低血壓和RAAS激活)和代謝性堿中毒。但部分患者血鎂可正常,有文獻[2-4]報道,8%～22%的GS患者血鎂正常。巴特綜合征主要由編碼氯離子通道蛋白的CLCNKB基因突變引起[1-2,5]。既往氯離子清除試驗(氫氯噻嗪試驗)可鑒別GS和巴特綜合征。因GS患者的病變部位為氫氯噻嗪的作用部位,即遠曲小管,因此,氫氯噻嗪對GS患者氯離子清除的影響不大,而呋塞米對其影響較大[1-2,6]。因氯離子清除試驗過程復(fù)雜,可能加重低鉀血癥,且基因檢測技術(shù)日漸成熟,故目前氯離子清除試驗有被基因檢測取代的趨勢[1,7-8]。

本例患者為青年女性,此次妊娠2.5 a前反復(fù)乏力,多次發(fā)現(xiàn)血鉀低,且補鉀效果欠佳。入院后完善相關(guān)檢查,明確為頑固性低鉀、低鎂血癥,但患者血壓正常。根據(jù)病史,患者無明顯孕吐反應(yīng),進食正常,無用藥病史,排除因鉀攝入不足或腹瀉等引起的消化道失鉀以及服用利尿劑引起的腎臟失鉀?；颊弑憩F(xiàn)為頑固性低鉀血癥,無發(fā)作性肢體無力,甲狀腺功能正常,不考慮家族性或甲亢性低鉀型周期性麻痹。根據(jù)病史,也可排除鋇劑中毒或棉籽油中毒等引起的細胞內(nèi)外轉(zhuǎn)移性低鉀血癥?；颊?4 h尿鉀明顯升高,考慮尿路失鉀?；颊呷┕掏?、醛固酮/腎素活性比值和血壓均正常,排除原發(fā)性醛固酮增多癥,亦不考慮Liddle綜合征。患者血皮質(zhì)醇和ACTH正常,24 h尿游離皮質(zhì)醇正常,血壓正常,不支持庫欣綜合征。血氣分析提示代謝性堿中毒,不支持腎小管酸中毒。血壓不高,亦不支持腎素瘤。巴特綜合征和GS的表現(xiàn)存在很多重疊,共同特征是低血鉀、低血氯性代謝性堿中毒。二者的區(qū)別在于：GS一般病情較輕,發(fā)病年齡晚,表現(xiàn)為低尿鈣、低鎂血癥;而巴特綜合征一般在新生兒或兒童期發(fā)病,病情較重,典型表現(xiàn)為高尿鈣或正常尿鈣,血鎂正常。進一步送檢基因可最終明確GS的診斷。目前,已發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致GS的SLC12A3基因的突變類型已超過500種,包括錯義突變、無義突變、缺失突變、剪切突變和讀碼框位移突變等,以錯義突變最為常見。p.T60M 和p.D486N是我國患者最常見的基因突變類型[2]。復(fù)合雜合突變多于純合子突變。該患者基因檢測結(jié)果顯示,1個為常見的錯義雜合突變 p.T60M,因使編碼NCCT蛋白的第60位氨基酸(蘇氨酸)突變?yōu)榈鞍彼?從而影響NCCT蛋白轉(zhuǎn)錄、翻譯和修飾功能,最終影響其結(jié)構(gòu)、活性和功能[9];另一個突變p.Arg145Cys則臨床意義未明,通過查閱資料[9-12]未發(fā)現(xiàn)在GS患者中報道該基因突變類型,考慮與GS無關(guān)。另外,該患者未顯示出明顯的醛固酮水平升高,可能與低鉀血癥抑制醛固酮水平有關(guān)。RAAS的生理調(diào)節(jié)受到體液容量、血鉀和血鈉的影響。RAAS與血鉀呈正線性關(guān)系,血鉀下降可抑制RAAS,從而影響醛固酮的分泌[13]。本研究中,患者2次醛固酮水平均不高,對應(yīng)的血鉀分別為2.92、3.20 mmol/L。邵樂平等[10]在對67例 GS患者進行SLC12A3基因型和表型的分析研究中發(fā)現(xiàn),在49例完成醛固酮臥立位試驗的患者中,9例(13.4%)臥立位血醛固酮水平正常。

GS為罕見病,孕婦合并GS更為少見,長期管理及隨訪較為棘手。妊娠可加重GS患者低血鉀和低血鎂,原因可能是妊娠時腎臟血流增加,腎小球濾過率增加,生理性球管平衡啟動,使腎小管重吸收增加,但GS患者因NCCT功能障礙,電解質(zhì)丟失加重[14]。大部分學(xué)者[2,15]認為,GS患者血鉀、血鎂應(yīng)分別穩(wěn)定在3.0、0.6 mmol/L以上。GS孕婦治療時首先要緩解癥狀,其次是盡可能保證血鉀和血鎂接近參考值低限,但不必為了追求電解質(zhì)完全正常而增加服藥劑量[15]?？捎杪然浘忈屍烷T冬氨酸鉀鎂片(潘南金)。潘南金每片含無水門冬氨酸鉀158 mg(其中元素鉀36 mg),含無水門冬氨酸鎂140 mg(其中元素鎂11.6 mg)。非孕婦的GS患者,若單純補鉀和補鎂效果不佳時,可考慮加用腎素-血管緊張素拮抗劑(ACEI類及ARB類藥物)、醛固酮拮抗劑(潴鉀利尿劑)或前列腺素合成酶抑制劑(吲哚美辛等)。因腎素-血管緊張素拮抗劑可能導(dǎo)致胎兒畸形,孕婦不能使用;醛固酮拮抗劑,如螺內(nèi)酯、依普利酮或非奈利酮,孕期使用的安全性也存在爭議。部分報道[16-18]將螺內(nèi)酯應(yīng)用于孕婦后,并未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng),但因收集的例數(shù)較少,無法得出確切的結(jié)論。因螺內(nèi)酯有雌激素作用,專家建議育有男性胎兒的孕婦避免使用或盡量小劑量使用[16]。2021年,GS專家共識[2]提及,盡管有妊娠期使用螺內(nèi)酯未致新生兒性發(fā)育異常的報道,但普遍認為妊娠期應(yīng)禁用。因目前有關(guān)依普利酮和非奈利酮臨床使用的資料較少,本研究未予使用。而前列腺素合成酶抑制劑可能導(dǎo)致胎兒動脈導(dǎo)管早閉[2],或引起消化道潰瘍和腎小球濾過率降低,不宜長期應(yīng)用?；颊呓?jīng)積極補鉀和補鎂治療,血鉀和血鎂均較前改善。考慮門診用藥方便,此后更改為口服鉀鎂制劑。因目前國內(nèi)極難買到氯化鎂片劑,補鎂制劑選擇了門冬氨酸鉀鎂片及鈣鎂片。最終患者長期口服氯化鉀緩釋片2.5 g qid,門冬氨酸鉀鎂片4片 tid,鈣鎂片(每片含元素鈣216.7 mg,元素鎂108.3 mg)1片 bid。血鉀穩(wěn)定在3.07～3.51 mmol/L,血鎂穩(wěn)定在0.51～0.63 mmol/L。另外,低鉀、低鎂血癥并非剖宮產(chǎn)指征,但若胎兒生長受限、胎兒窘迫或多胎妊娠時,可考慮剖宮產(chǎn)。本研究中,患者于孕35周時,因提前宮縮行子宮下段剖宮產(chǎn)術(shù),順娩一女嬰(2 180 g)和一男嬰(2 330 g),血鉀均正常。

綜上所述,妊娠合并GS較為罕見,應(yīng)加強產(chǎn)前篩查,避免誤診、漏診。補鉀、補鎂及加強孕期、產(chǎn)程、產(chǎn)后電解質(zhì)監(jiān)測和多學(xué)科管理是治療妊娠合并GS的關(guān)鍵。