郭林豐

北京市藥品監(jiān)督管理局第三分局

董雪姣

北京市藥品監(jiān)督管理局第三分局

魏錫庚

北京市藥品監(jiān)督管理局第三分局

張來俊*

北京市藥品監(jiān)督管理局第三分局

劉琨

北京市藥品監(jiān)督管理局

近年來，細胞和基因治療已成為美國、歐洲、日本等主要發(fā)達國家或地區(qū)競相布局的生物醫(yī)藥“新賽道”，我國細胞和基因治療領(lǐng)域也正在蓬勃發(fā)展。細胞和基因治療是目前生命科學技術(shù)應(yīng)用的最前沿領(lǐng)域，其對技術(shù)評價體系和監(jiān)管部門的政策提出了很高的要求。2021 年以來，國家藥監(jiān)局陸續(xù)發(fā)布了一些關(guān)于細胞和基因治療產(chǎn)品評價與技術(shù)的指導原則，以及細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理指南，對細胞和基因治療的科學研究和產(chǎn)業(yè)化發(fā)展起到很好的助推作用。但是，細胞和基因治療藥品上市后如何監(jiān)管，尤其是省級藥監(jiān)局的監(jiān)管方式，還需要不斷探索。細胞和基因治療中產(chǎn)業(yè)化步伐最快的是嵌合抗原受 體T 細胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）治療，其兼具細胞治療和基因治療特性。本文以省級藥監(jiān)局視角探討CAR-T 治療藥品生產(chǎn)的監(jiān)管方式，以期為我國細胞和基因治療產(chǎn)品監(jiān)管提供參考。

1 CAR-T 治療藥品

1.1 相關(guān)定義

CAR-T 是指通過基因修飾的技術(shù)，將病毒等載體導入自體或者異體T 細胞，從而表達由抗原識別結(jié)構(gòu)域、鉸鏈區(qū)、跨膜區(qū)、共刺激信號激活區(qū)等部分組成的嵌合抗原受體（CAR）而形成一種可以識別某種特定抗原的T 細胞[1]。CAR-T 治 療，是從人 體內(nèi)采集、分離出T 細胞，再向T細胞內(nèi)導入人工設(shè)計的CAR，最后將這種改造后的CAR-T 細胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，利用CAR 與腫瘤細胞表面的抗原結(jié)合，進而激活T 細胞，一方面誘導T 細胞釋放顆粒酶B 和穿孔素引起腫瘤細胞溶解，另一方面釋放細胞因子募集內(nèi)源性免疫細胞來殺傷腫瘤細胞，以達到治療腫瘤的目的。回輸?shù)交颊唧w內(nèi)的CAR-T細胞還可以進一步分化成記憶T細胞，長期存在患者體內(nèi)，使患者獲得長期的特異性抗腫瘤效力。CAR-T 治療在血液系統(tǒng)腫瘤治療領(lǐng)域顯示出驚艷的臨床療效，在實體瘤、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等治療中也表現(xiàn)出較大的治療潛力[2-3]。

根據(jù)T 細胞來源不同，CAR-T 治療可以分為自體CAR-T 治療和異體CAR-T 治療（也稱現(xiàn)貨CAR-T 治療）。自體CAR-T 治療的T 細胞來源于患者自身，在體外進行修飾、加工、擴增，然后回輸患者體內(nèi)。一般來說，整個生產(chǎn)周期需要2～4 周。異體CAR-T 治療的T 細胞來源于健康志愿者，在體外進行修飾、加工、擴增、凍存，等待患者需要時可以直接使用，減少了生產(chǎn)周期。雖然異體CAR-T 治療具有更容易得到、治療費用更低的優(yōu)勢，但就目前發(fā)展而言，自體CAR-T 治療的工藝更成熟，應(yīng)用更廣泛。根據(jù)產(chǎn)品研制階段不同，通常將研發(fā)階段的細胞治療制品稱為細胞治療產(chǎn)品，將經(jīng)國家藥品監(jiān)管部門批準上市的細胞治療制品稱為細胞治療藥品。

1.2 CAR-T 治療藥品發(fā)展態(tài)勢

2023 年2 月，吉利德（Gilead）公司發(fā)布2022 年財報，該公司兩款CAR-T 治療藥品總銷售額達14.59 億美元，相較于2021年8.71 億美元的銷售額，增長了67.5%[4]。其 中，Yescarta銷售額超過11 億美元，顯示出CAR-T 治療藥品巨大的臨床價值及商業(yè)價值。弗若斯特沙利文咨詢（中國）2021 年11 月發(fā)布的《中國細胞治療產(chǎn)業(yè)發(fā)展白皮書》顯示，全球CAR-T 治療市場規(guī)模已從2017 年的0.1 億美元增長至2020 年的11 億美元，預計2025 年將增長至90 億美元。其中，中國CAR-T 治療市場規(guī)模預計2025 年為11.5 億美元[5]。

從產(chǎn)品上市情況來看，截至2023 年6 月，全球共 有9款CAR-T 治療藥 品上市（表1），其中中國批準上市3 款產(chǎn)品：上海復星凱特的阿基侖賽注射液、上海藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液、南京馴鹿生物的伊基奧侖賽注射液。另外，南京傳奇生物的西達基奧侖賽注射液（Ciltacabtagene Autoleucel）已在美國和歐盟上市，是我國第一家實現(xiàn)國際化銷售的CAR-T治療藥品。此外，國內(nèi)已有3 家企業(yè)的CAR-T 治療產(chǎn)品申請上市（表2）。

表1 全球已獲批上市的CAR-T 治療藥品

表2 國內(nèi)已申請上市的CAR-T 治療產(chǎn)品

根 據(jù)ClinicalTrials.gov 的 數(shù)據(jù)顯示（統(tǒng)計數(shù)據(jù)截至2023 年6月25 日），全球登記的CAR-T治療臨床試驗項目共計1169 項。從臨床試驗階段來看，全球登記的CAR-T 治療臨床試驗主要處于臨床Ⅰ期，為787 件。

從臨床試驗開展的國家或地區(qū)來看，中國大陸與美國開展CAR-T 治療臨床試驗的數(shù)量遠超其他國家，共計961 項，占比超過82.2%。其中，中國大陸開展CAR-T 治療臨床試驗598件，全球占比51.2%，位居首位；美國開展CAR-T 治療臨床試驗363 件，全球占比31.1%，位居第二位。

1.3 CAR-T 治療藥品特點

CAR-T 治療藥品作為一類“活細胞”產(chǎn)品，具有很多的特殊性。因此，只有充分認識其特殊性，在監(jiān)管中才能做到有的放矢。

1.3.1 產(chǎn)品特點

①定制化。傳統(tǒng)藥物生產(chǎn)1批次可以給成千上萬名患者使用，但自體CAR-T 治療藥品生產(chǎn)1 批次藥品只用于1 名患者。②治療時效性強。由于是定制化產(chǎn)品，從采血到回輸體內(nèi)通常需要20 多天，經(jīng)常會出現(xiàn)“人等藥”的現(xiàn)象。③毒性特征。如可能發(fā)生細胞因子釋放綜合征、腫瘤溶解綜合征、神經(jīng)系統(tǒng)毒性以及腦水腫[6]。

1.3.2 藥學研究特點

①質(zhì)量屬性的表征還需要更深入的研究。例如，如何表征細胞健康狀態(tài)、細胞表型、抗原特異性功能；10nm 大小的抗體有70 項左右的質(zhì)量屬性，那么10 000nm 大小的細胞需要表征多少項質(zhì)量屬性才合適。②對于自體CAR-T 治療產(chǎn)品來說，產(chǎn)品的質(zhì)量屬性很大程度上取決于患者自身細胞質(zhì)量。接受CAR-T 治療的患者，往往處于不同疾病階段，可能接受過大量的化療或預處理，患者間的差異決定了單采血中細胞組分、擴增能力和其他質(zhì)量屬性的差異?！吧a(chǎn)原料”的差異必然會導致產(chǎn)品質(zhì)量的差異，進而影響臨床療效。

1.3.3 臨床研究特點

①臨床試驗研究不足。由于CAR-T 治療藥品具有突出的療效，用于上市注冊臨床試驗多為單臂、開放的臨床試驗[7]。②不良反應(yīng)研究不足。由于CAR-T 治療藥品經(jīng)過基因修飾，創(chuàng)新性較強，對罕見和遠期藥物不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)有待積累[7]。③與臨床安全性和有效性直接相關(guān)的質(zhì)量屬性尚未完全確定[8]。也就是說，現(xiàn)階段生產(chǎn)出CAR-T 治療藥品質(zhì)量屬性檢測結(jié)果為“好”，并不能推測出臨床安全性和有效性一定“好”。

1.3.4 生產(chǎn)特點

①更嚴格的過程控制要求。基于CAR-T 治療藥品“活細胞”的特性，常用的除菌（滅菌）工藝不足以用于細胞治療藥品的生產(chǎn)，必須制定更嚴格的過程控制策略并良好實施。②更嚴格的防止差錯及混淆要求[9]。CAR-T治療藥品個性化程度高，一旦發(fā)生差錯或混淆，造成供者材料或細胞治療藥品與患者不匹配，可能會對患者產(chǎn)生危及生命的嚴重后果。③基于自體CAR-T 治療藥品定制化的特性，患者對藥品的需求迫切，因此可能存在生產(chǎn)之前物料尚未完成全部檢驗的情況[10]。

1.3.5 臨床使用特點

CAR-T 治療藥品使用的臨床依賴度高。已上市的CAR-T治療藥品，均需要在回輸前由有經(jīng)驗的醫(yī)護人員實施細胞制劑成品的復融操作。同時，在醫(yī)療機構(gòu)開展細胞治療前，還需要專業(yè)醫(yī)師指導，完成患者用藥前的橋接治療、淋巴細胞清淋化療等前處理。因此，醫(yī)療機構(gòu)的細胞治療經(jīng)驗和能力是保證患者用藥安全和治療效果的重要因素。美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心將CAR-T 治療過程分為8 個步驟：患者入院、治療咨詢、細胞采集和CAR-T 訂購（定制化生產(chǎn)）、橋接策略、細胞回輸、輸注后護理Ⅰ（第0～30 天）、輸注后護理Ⅱ（第31 天開始）、監(jiān)管和報告要求[11]。

2 國內(nèi)外細胞和基因治療產(chǎn)品監(jiān)管政策背景

研究不同國家、地區(qū)及組織的監(jiān)管政策，有助于推演監(jiān)管政策的預期效果，提高監(jiān)管效率，為探索建立既適合我國國情又有助于促進產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展的監(jiān)管體系提供參考?，F(xiàn)階段，國內(nèi)外專門針對CAR-T 治療藥品的監(jiān)管政策較少，因此本部分選擇更大范圍的細胞和基因治療產(chǎn)品為對象，比較不同國家、地區(qū)及組織的監(jiān)管政策。

2.1 國際監(jiān)管政策背景

2.1.1 WHO

世界衛(wèi)生組織（WHO）專門針對細胞和基因治療的技術(shù)指南和監(jiān)管文件較少。2021 年底，WHO 發(fā)布了《關(guān)于細胞和基因治療產(chǎn)品監(jiān)管趨同的考量》（Considerations on Regulatory Convergence of Cell and Gene Therapy Products）[12]。該文件旨在描述當前 WHO 對細胞和基因治療產(chǎn)品監(jiān)管考慮因素的思考，以促進細胞和基因治療產(chǎn)品監(jiān)管趨同，并鼓勵成員單位加強監(jiān)管體系建 設(shè)。2022 年7 月，WHO發(fā)布了《制定細胞和基因治療產(chǎn)品全球監(jiān)管框架方法》（Approach Towards the Development of a Global Regulatory Framework for Cell and Gene Therapy Products）[12]。該 文件概述了細胞和基因治療產(chǎn)品監(jiān)管的基本原則，這些原則對于細胞和基因治療產(chǎn)品的監(jiān)管非常重要。

2.1.2 PIC/S

藥品檢查合作計劃（PIC/S）作為一家國際合作組織，希望引導國際藥品GMP 標準、建立和維持檢查機構(gòu)質(zhì)量體系，促進成員之間GMP 標準、指南文件的統(tǒng)一。在PIC/S 的文件體系中，細胞治療產(chǎn)品屬于先進療法產(chǎn)品（Advanced Therapy Medicinal Products，ATMP）[12]。2019 年，PIC/S 宣布制 定ATMP 的GMP指 南，將GMP 附 錄2 拆分為2A（涵 蓋ATMP）和2B。2021年，PIC/S 發(fā)布了《附錄2A：人用先進療法產(chǎn)品的生產(chǎn)》（Annex 2A:Manufacture of Advanced Therapy Medicinal Products for Human Use）[12]。該指南指出，附錄2A 不是一個獨立的文件，應(yīng)與PIC/S GMP 指南和附錄一起使用，如《附錄1：無菌藥品生產(chǎn)》（Annex 1:Manufacture of Sterile Products）。

2.1.3 美國

美國對于細胞和基因治療行業(yè)的監(jiān)管已經(jīng)形成了相對嚴謹和完善的法律、法規(guī)、管理制度與指南三層框架體系。在法律層面，主要是《聯(lián)邦食品藥品和化妝品法案》（Federal Food,Drug,and Cosmetic Act，F(xiàn)D&C Act）。在法規(guī)層面，主要是《聯(lián)邦法規(guī)匯編》（Code of Federal Regulations，CFR）第21 章 L分章，其中第1271 部分是專門對人體細胞、組織以及基于細胞和組織的產(chǎn)品的監(jiān)管。在管理制度與指南層面，包括美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）發(fā)布的行業(yè)指南和美國國立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health，NIH）發(fā)布的研究指南，如《嵌合抗原受體（CAR）T 細胞產(chǎn)品的研發(fā)考量》（Considerations for the Development of Chimeric Antigen Receptor(CAR)T Cell Products）。

2.1.4 歐盟

歐盟將細胞治療產(chǎn)品、基因治療產(chǎn)品和組織工程產(chǎn)品定義為先進療法產(chǎn)品（ATMP）。在法規(guī)層面，主要是歐洲議會和理事會條 例（EC）No 1394/2007《先進療法產(chǎn)品法規(guī)》。在指令層面，有2004/23/EC《人體組織和細胞捐贈、獲得、篩選、處理、保存、貯藏和配送的質(zhì)量和安全標準》、2006/17/EC《人體組織和細胞的捐贈、采集與檢測技術(shù)規(guī)范》、2006/86/EC《人體組織和細胞可溯源技術(shù)標準、不良反應(yīng)警告與處理、保藏、配送的技術(shù)要求》。在指南層面，有EMA/CAT/GTWP/671639/2008 Rev.1 -corr《含基因修飾細胞藥品的質(zhì)量、非臨床和臨床研究指南》《先進療法產(chǎn)品 GMP 指南》。

2.2 我國監(jiān)管政策背景

我國藥品監(jiān)管可以分為法律、部門規(guī)章、規(guī)范性文件三層框架體系。目前，在法律法規(guī)層面尚未對細胞和基因治療產(chǎn)品做出專門的規(guī)定。在規(guī)范性文件層面，國家藥監(jiān)局近幾年發(fā)布了多個與細胞治療相關(guān)的技術(shù)指導原則，這些指導原則有力地推動了細胞治療臨床研究與產(chǎn)業(yè)化進程[10,13-14]。但是，技術(shù)指導原則是基于現(xiàn)有認識對相關(guān)技術(shù)問題的建議和推薦，內(nèi)容不具有強制性，作為監(jiān)管依據(jù)的效力有限。同時，這些技術(shù)指導原則多用于產(chǎn)品上市前的技術(shù)指導，對省級藥監(jiān)局日常監(jiān)管的指導作用有限。

目前，省級藥監(jiān)局中上海市藥監(jiān)局率先發(fā)布了《上海市自體嵌合抗原受體T 細胞（CAR-T）治療藥品監(jiān)督管理暫行規(guī)定》，作為CAR-T 治療藥品監(jiān)管的依據(jù)。同時，上海醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會發(fā)布了一些團體標準，如《免疫細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)用質(zhì)粒生產(chǎn)質(zhì)量管理指南》《細胞和基因治療產(chǎn)品快速無菌檢查法的驗證技術(shù)要求》《自體CAR-T 細胞藥品供應(yīng)鏈管理規(guī)范》等。上海市藥監(jiān)局和上海醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會的做法為其他省級藥監(jiān)局建立CAR-T 治療藥品監(jiān)管制度提供了很好的借鑒。

3 省級藥監(jiān)局對CAR-T治療藥品生產(chǎn)監(jiān)管探討

從管理職責上看，國家藥監(jiān)局主要負責全國藥品注冊管理、質(zhì)量管理、上市后風險管理、指導省級藥監(jiān)局工作等，省級藥監(jiān)局主要負責轄區(qū)內(nèi)藥品再注冊管理、質(zhì)量管理、上市后風險管理等。如果從藥品生命周期監(jiān)管的角度出發(fā)，國家藥監(jiān)局和省級藥監(jiān)局關(guān)于主要監(jiān)管事項的事權(quán)劃分可以參見圖1。下文從省級藥監(jiān)局職能出發(fā)，探討CAR-T 治療藥品監(jiān)管思路。

圖1 國家藥監(jiān)局和省級藥監(jiān)局主要監(jiān)管事項的事權(quán)劃分

3.1 變更管理

CAR-T 治療藥品發(fā)展時間短，生產(chǎn)所需的物料和設(shè)備具有供應(yīng)商少、價格昂貴、可選擇級別少等特點[15]。CAR-T 治療藥品在研發(fā)階段，為了加快研發(fā)速度，在工藝開發(fā)階段選用進口原材料，且臨床階段生產(chǎn)規(guī)模小。上市后為了提高生產(chǎn)效率、增加生產(chǎn)產(chǎn)能、降低生產(chǎn)成本、減少物料單一供應(yīng)商限制等，就不得不觸發(fā)變更。新增生產(chǎn)線/生產(chǎn)場地、生產(chǎn)工藝變更、基因修飾系統(tǒng)工藝變更、生產(chǎn)用原材料更新?lián)Q代以及分析方法的優(yōu)化等是常見的變更事項。

依據(jù)《藥品上市后變更管理辦法（試行）》的規(guī)定，國家藥監(jiān)局負責藥品上市后注冊管理事項變更的審批，省級藥監(jiān)局負責藥品上市后生產(chǎn)監(jiān)管事項變更的許可、登記和注冊管理事項變更的備案、報告等管理工作。由于CAR-T 治療藥品自身的特殊性，其注冊事項變更尤其是藥學變更，變更研究和監(jiān)管面臨的挑戰(zhàn)非常大。省級藥監(jiān)局應(yīng)加強變更監(jiān)管，根據(jù)備案變更事項的風險特點和安全信用情況，對變更資料進行審查，必要時可實施檢查與檢驗[16]。從工作職責上區(qū)分，注冊事項的重大變更由國家藥監(jiān)局審批，注冊事項的中等變更、微小變更由省級藥監(jiān)局負責監(jiān)管。變更等級評估的主要原則是變更對最終產(chǎn)品的影響程度、變更環(huán)節(jié)距離最終產(chǎn)品的遠近。比如，培養(yǎng)基、磁珠等關(guān)鍵原材料的變更對于最終產(chǎn)品可能存在顯著的影響，而CAR-T 產(chǎn)品從生產(chǎn)企業(yè)運輸至醫(yī)院所用的保溫箱變更對最終產(chǎn)品的影響相對較??；慢病毒載體工藝變更距離最終產(chǎn)品較近，而用于慢病毒載體生產(chǎn)的質(zhì)粒工藝變更距離最終產(chǎn)品較遠。當然，具體變更事項要具體分析，鼓勵企業(yè)在開展變更研究前與監(jiān)管部門交流溝通。

變更監(jiān)管的目的是要求企業(yè)證明變更對藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性不會產(chǎn)生不良影響。開展變更可比性研究是生物制品上市后藥學變更評價的基礎(chǔ)和成功的關(guān)鍵。需要注意的是，CAR-T 治療藥品的可比性研究需針對變更內(nèi)容進行風險評估，一般以是否影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性作為風險評估的依據(jù)。但與臨床安全性和有效性直接相關(guān)的質(zhì)量屬性尚未完全確定，并且關(guān)鍵質(zhì)量屬性只是確定產(chǎn)品的常規(guī)質(zhì)量，可能不足以評價變更對最終產(chǎn)品的所有影響。例如，評價病毒變更對病毒載體產(chǎn)品和最終產(chǎn)品的所有影響，需要在產(chǎn)品放行檢測項目的基礎(chǔ)上擴展可比性研究的項目，通常應(yīng)包括效價、結(jié)構(gòu)特征、純度、雜質(zhì)等，必要時還包含病毒載體生產(chǎn)工藝過程表現(xiàn)的對比分析，以及最終產(chǎn)品的工藝過程表現(xiàn)和質(zhì)量屬性的對比分析[13]。因此，在審查企業(yè)提交的變更資料時，應(yīng)重點關(guān)注可比性研究中可接受標準的全面性、科學性。

3.2 GMP 符合性檢查

3.2.1 檢查頻次

《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》規(guī)定，每年對疫苗、血液制品、無菌藥品等高風險藥品生產(chǎn)企業(yè)開展不少于1 次GMP 符合性檢查?！渡虾Ｊ凶泽w嵌合抗原受體T 細胞（CAR-T）治療藥 品監(jiān)督 管理暫行規(guī)定》規(guī)定，對生產(chǎn)企業(yè)每年至少開展1 次GMP 符合性檢查和1 次日常監(jiān)督檢查[17]。因此，省級藥監(jiān)局應(yīng)對CAR-T 治療藥品生產(chǎn)企業(yè)每年至少開展1次GMP 符合性檢查。

3.2.2 檢查關(guān)注點

《細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理指南（試行）》無菌制劑下冊的細胞治療產(chǎn)品部分，對GMP 生產(chǎn)的理念和要求有詳細的描述，可以作為檢查要求的重要參考。同時，考慮CAR-T 治療藥品的特殊性，其生產(chǎn)至少面臨6 點挑戰(zhàn)：①非終端過濾除菌，要求生產(chǎn)全流程保證無菌操作。②生產(chǎn)過程中避免交叉污染、混淆。③受到有效期短、臨床需求緊迫的限制，需要使用快速檢測方法。④工藝生產(chǎn)自動化程度低，標準化低。⑤生產(chǎn)用起始原材料復雜、高變異性。⑥生產(chǎn)車間的空間里可能存在病毒、質(zhì)粒等活的物質(zhì)，空間清潔與滅活的措施及其驗證難度大。生產(chǎn)中面臨的6 點挑戰(zhàn)，是CAR-T 治療藥品生產(chǎn)特殊的方面，會對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生很大影響，都應(yīng)該是檢查重要的關(guān)注點。比如，企業(yè)使用快速檢測方法，應(yīng)當在基于充分的風險研究及評估、經(jīng)過驗證證明可控的情況下，制定快速檢驗放行策略，依照注冊批準的標準開展檢驗和實施產(chǎn)品放行。同時，應(yīng)充分考慮相關(guān)風險，提前制定措施，以應(yīng)對當后置的放行檢測結(jié)果出現(xiàn)異?；虿缓细駮r，啟動相關(guān)風險適用的緊急預案[18]。

此外，還需要重點關(guān)注質(zhì)量管理體系運行的有效性。無論是產(chǎn)品已經(jīng)在國內(nèi)上市的3 家企業(yè)，還是產(chǎn)品尚在申報上市階段的3家企業(yè)，都是成立時間不到10 年的創(chuàng)新性企業(yè)。CAR-T 治療藥品是或者將是這些企業(yè)的第1 個產(chǎn)品。這就意味著，這些企業(yè)商業(yè)化生產(chǎn)的質(zhì)量管理經(jīng)驗較少，如果生產(chǎn)負責人、質(zhì)量負責人是研發(fā)人員轉(zhuǎn)崗而來，對GMP 的理念理解不夠深入，就會出現(xiàn)對操作的規(guī)范性、變更的合規(guī)性以及驗證的必要性等認識不足的情況。

3.2.3 延伸檢查

基因修飾載體是關(guān)鍵的起始原材料，對最終產(chǎn)品的質(zhì)量比較重要，載體結(jié)構(gòu)設(shè)計、制備過程以及質(zhì)量控制等方面的差異可能對產(chǎn)品的安全性和有效性有較大影響?！都毎委煯a(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理指南（試行）》中要求，直接用于細胞產(chǎn)品生產(chǎn)的基因修飾載體材料（如病毒、RNA、質(zhì)粒、抗原肽、蛋白質(zhì)-RNA 復合物等）的生產(chǎn)、檢驗和放行等應(yīng)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及其附錄的要求[13]。與之相對的，質(zhì)粒作為體外基因修飾載體生產(chǎn)的關(guān)鍵起始物料，被用于將目的基因轉(zhuǎn)染到基因修飾載體（如慢病毒）中，非直接作用于細胞治療產(chǎn)品，其生產(chǎn)、檢驗和放行管理應(yīng)參照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及其附錄的要求（圖2）[19]。

圖2 CAR-T 治療藥品生產(chǎn)示意圖

目前，我國批準上市的3 款CAR-T 治療藥品中有1 款藥品的質(zhì)粒和病毒載體是自行生產(chǎn)的，質(zhì)粒和病毒載體生產(chǎn)過程寫在注冊批件中；另外2 款藥品的質(zhì)粒和病毒載體是從其他企業(yè)購進，質(zhì)粒、病毒載體是按照關(guān)鍵物料管理。生產(chǎn)質(zhì)粒、基因修飾載體不需要取得藥品生產(chǎn)許可證，也就沒有藥品監(jiān)管部門對其實施監(jiān)管。但是，考慮到CAR 元件是影響 CAR-T 細胞安全性和有效性的重要元件，而質(zhì)粒和基因修飾載體直接決定了CAR 元件，將質(zhì)粒和基因修飾載體僅僅作為物料進行管理是不合適的。因此，對于基因修飾載體這樣的關(guān)鍵原始物料，以及生產(chǎn)基因修飾載體的關(guān)鍵起始物料（如質(zhì)粒）的生產(chǎn)企業(yè)，必要時可以開展延伸檢查。但是，什么情況下開展延伸檢查、延伸檢查的合法性如何（尤其是從基因修飾載體生產(chǎn)企業(yè)是否能再延伸檢查到質(zhì)粒生產(chǎn)企業(yè)）、檢查結(jié)果的約束力如何（質(zhì)粒和基因修飾載體都是單一供應(yīng)商，更換供應(yīng)商的可能性非常?。@些都需要在監(jiān)管實踐中不斷總結(jié)和探討。

3.3 GVP 符合性檢查

藥品上市許可持有人應(yīng)當按照《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》的要求，建立藥物警戒體系、開展藥物警戒工作?！端幤饭芾矸ā贰端幤纷怨芾磙k法》中也對上市后研究做出規(guī)定，持有人應(yīng)當持續(xù)主動開展藥品上市后研究，進一步確證藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。目前，我國批準上市的3 款CAR-T 治療藥品臨床試驗數(shù)量有限，且臨床上嚴重不良反應(yīng)主要關(guān)注回輸后1～2 周內(nèi)出現(xiàn)的細胞因子釋放綜合征和神經(jīng)系統(tǒng)毒性，對其他不良反應(yīng)和長期安全性研究較少。FDA 建議CAR-T 治療藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當對患者進行15 年的長期監(jiān)測，主要監(jiān)測潛在的長期毒性[7]。

《免疫細胞治療產(chǎn)品臨床試驗技術(shù)指導原則（試行）》在上市后研究或監(jiān)測部分指出，因臨床試驗持續(xù)時間和受試者數(shù)量有限，上市后應(yīng)主動收集真實世界數(shù)據(jù)、研究產(chǎn)品的長期療效、監(jiān)測罕見的不良反應(yīng)等[14]。省級藥監(jiān)局在進行GVP 符合性檢查時，除了按照《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》的要求檢查企業(yè)的藥物警戒工作，同時應(yīng)要求企業(yè)結(jié)合產(chǎn)品特性，借鑒國際經(jīng)驗做法，開展能夠識別、定性或定量安全風險的藥物警戒活動。

需要注意的是，企業(yè)在開展上市后研究時可能面臨兩個方面的挑戰(zhàn)。一是臨床數(shù)據(jù)來源。除非是企業(yè)與醫(yī)療機構(gòu)正式開展的研究項目，其他情況下醫(yī)療機構(gòu)可能出于保護患者信息等方面考慮，不愿意將足夠詳細的臨床數(shù)據(jù)反饋給企業(yè)。二是安全性、有效性判斷?；颊叨际遣∏楸容^嚴重，當CAR-T 治療后 出現(xiàn)一些癥狀，如何區(qū)分哪些是不良反應(yīng)、哪些是病情自身原因；當產(chǎn)品質(zhì)量檢驗數(shù)據(jù)很好但治療效果一般，如何找到臨床療效對應(yīng)的質(zhì)量參數(shù)，這些都對企業(yè)上市后研究的人員醫(yī)學素養(yǎng)提出很高的要求。企業(yè)面臨的挑戰(zhàn)也是監(jiān)管部門需要不斷思考、不斷探索的問題。

3.4 日常監(jiān)督檢查

3.4.1 重點檢查內(nèi)容

省級藥監(jiān)局可以根據(jù)企業(yè)提供的年度報告、產(chǎn)品質(zhì)量回顧、變更和偏差臺賬等生產(chǎn)情況，結(jié)合投訴舉報、監(jiān)督抽檢等監(jiān)管情況，從中發(fā)現(xiàn)風險信號。風險信號的主要來源有3 個方面：一是對關(guān)鍵工藝參數(shù)、關(guān)鍵物料屬性、關(guān)鍵質(zhì)量屬性等進行趨勢分析，發(fā)現(xiàn)的異常情況；二是重復出現(xiàn)的問題，如短時間內(nèi)多次出現(xiàn)的檢驗結(jié)果偏差、同類型偏差和質(zhì)量投訴；三是多次調(diào)查發(fā)生檢驗結(jié)果偏差、偏差的根本原因為人員操作不規(guī)范的情況[20]。針對發(fā)現(xiàn)的風險信號，確定檢查時間和重點檢查內(nèi)容，提高日常監(jiān)督檢查的針對性、有效性。此外，還應(yīng)當關(guān)注企業(yè)對留樣、供者材料、穩(wěn)定性考察樣品的管理和考察情況，檢查企業(yè)因生產(chǎn)批量較小而調(diào)整留樣策略的管理規(guī)程和實際情形。

3.4.2 檢查企業(yè)對醫(yī)療機構(gòu)的管理

基于CAR-T 治療藥品臨床依賴程度高的特點，《細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理指南（試行）》要求企業(yè)建立的質(zhì)量管理體系邊界延伸到醫(yī)療機構(gòu)，建立包含醫(yī)療機構(gòu)（治療中心）、供應(yīng)鏈（冷鏈運輸及產(chǎn)品流通渠道）、產(chǎn)品制備工廠（生產(chǎn)中心）三端連接的閉環(huán)管理質(zhì)量體系（圖3），并對醫(yī)療機構(gòu)的篩選、審計、評估、培訓提出了詳細的要求[13]。但是，某種程度上，醫(yī)療機構(gòu)是企業(yè)的“客戶”，要求企業(yè)審計、監(jiān)控醫(yī)療機構(gòu)的規(guī)范性難度非常大。實踐中，CAR-T 治療藥品生產(chǎn)企業(yè)可能會安排專屬人員在醫(yī)療機構(gòu)現(xiàn)場對醫(yī)療機構(gòu)的設(shè)備運行、藥品復融操作、回輸后檢測等進行質(zhì)量控制。因此，檢查企業(yè)對醫(yī)務(wù)人員CAR-T 治療藥品的基本知識和使用操作的培訓、對醫(yī)療機構(gòu)質(zhì)量管理的控制策略和有效性是必要的。并且，這部分檢查項目不宜作為GMP 符合性檢查內(nèi)容，因為發(fā)現(xiàn)的缺陷無法對應(yīng)GMP 條款，所以只能作為日常監(jiān)督檢查的任務(wù)內(nèi)容。

圖3 CAR-T 治療藥品生命周期質(zhì)量管理示意圖

需要注意的是，藥品監(jiān)管部門檢查的對象是企業(yè)，主要檢查企業(yè)對醫(yī)療機構(gòu)的管理情況，直接去醫(yī)療機構(gòu)現(xiàn)場檢查的較少。為了更好地規(guī)范醫(yī)療機構(gòu)采血、回輸、臨床監(jiān)測等環(huán)節(jié)，還需要借助衛(wèi)生健康主管部門的力量。為加快北京市醫(yī)藥健康產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展，北京市衛(wèi)生健康委、北京市藥監(jiān)局、北京市醫(yī)保局等部門正聯(lián)合探索支持創(chuàng)新成果轉(zhuǎn)化應(yīng)用的機制，推廣普及創(chuàng)新診療規(guī)范和創(chuàng)新醫(yī)藥產(chǎn)品優(yōu)先使用。北京市藥監(jiān)局借助聯(lián)合溝通機制，正探索將促進創(chuàng)新藥品包括細胞和基因治療藥品臨床使用以及使用過程規(guī)范等指標納入北京市醫(yī)療機構(gòu)的績效考核體系，以滿足患者臨床需求的同時降低藥品在使用過程中出現(xiàn)的風險。

此外，醫(yī)療機構(gòu)出于控制“藥占比”的考慮，不直接購進CAR-T 治療藥品，而是開出處方。患者憑借處方到醫(yī)療機構(gòu)外的DTP 藥房（即直接面向患者提供更有價值的專業(yè)服務(wù)的藥房）購買，再回到醫(yī)療機構(gòu)使用。這樣的方式會帶來兩方面問題。一方面是生產(chǎn)企業(yè)將CAR-T 治療藥品銷售給DTP 藥房，物權(quán)發(fā)生轉(zhuǎn)移，相關(guān)法律責任也會連帶發(fā)生轉(zhuǎn)移。從法律責任角度出發(fā)，生產(chǎn)企業(yè)是否還有義務(wù)和醫(yī)療機構(gòu)簽署質(zhì)量協(xié)議，約束醫(yī)療機構(gòu)的藥品使用行為。另一方面是醫(yī)療機構(gòu)收益有限，則投入醫(yī)療資源有限，嚴格按照質(zhì)量協(xié)議和操作規(guī)程執(zhí)行的積極性不高?，F(xiàn)實中，與生產(chǎn)企業(yè)簽署質(zhì)量協(xié)議的很多是醫(yī)療機構(gòu)的科室負責人，而不是醫(yī)療機構(gòu)的負責人，也沒有醫(yī)療機構(gòu)的蓋章。這些也是需要在未來監(jiān)管中不斷思考和探索的問題。

4 結(jié)語

作為生物醫(yī)藥前沿技術(shù)，細胞和基因治療被認為是下一代藥物的發(fā)展方向，在全球掀起了研究熱潮。我國細胞和基因治療產(chǎn)業(yè)發(fā)展良好，在某些細分領(lǐng)域與歐美等發(fā)達國家或地區(qū)處于“跟跑”甚至“并跑”的地位。與傳統(tǒng)醫(yī)藥工業(yè)相比，細胞和基因治療產(chǎn)業(yè)化更加復雜，其監(jiān)管科學研究涉及科學倫理、政策法規(guī)、技術(shù)評價、監(jiān)管方法等各方面[21]。因此，以包容審慎的態(tài)度制定符合實際的監(jiān)管法規(guī)、管理指南、指導原則等助推產(chǎn)業(yè)發(fā)展，需要社會各界加強合作、共同探討、持續(xù)溝通。此外，加強監(jiān)管科學建設(shè)，將提高我國細胞和基因治療產(chǎn)業(yè)的國際影響力和話語權(quán)，為推動全球范圍內(nèi)的技術(shù)進步、臨床研究和產(chǎn)業(yè)化貢獻力量。