方燕玲 楊劍濱 彭衣弟 舒曉蓉* 黃曉華*

作者單位：中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院心血管內(nèi)科心電生理室（510120）

器質(zhì)性二尖瓣關(guān)閉不全（Degenerative mitral regurgitation，DMR）是臨床常見的心臟瓣膜病類型［1，2］。DMR 的危害巨大，重度有癥狀的患者如不手術(shù)，1 年死亡率高達(dá)57%［3］。DMR 患者室性心律失常風(fēng)險(xiǎn)增高，但目前尚無可靠的預(yù)測指標(biāo)。心率變異性（Heart rate variability，HRV）的概念提出已久，HVR 反映自主神經(jīng)系統(tǒng)對心率的調(diào)節(jié)作用：交感神經(jīng)系統(tǒng)與副交感神經(jīng)系統(tǒng)間相互作用引起的心率周期性變化。已報(bào)道自主神經(jīng)功能異常是室性心律失常發(fā)生的重要原因之一，因此HRV 可能成為DMR 患者室性心律失常的預(yù)測指標(biāo)。但目前國內(nèi)外尚無相關(guān)報(bào)道。

1 臨床資料

1.1 對象回顧性分析2021 年1 月到2023 年8 月在中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院診治的重度DMR 患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18 周歲，心臟彩超綜合診斷為DMR 且中重度或重度。收集年齡和性別匹配的無或輕度MR 患者為對照組。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性MR 或功能性MR；正在服用β 受體阻滯劑或各類抗心律失常藥物；持續(xù)性心房顫動(dòng)；病態(tài)竇房結(jié)綜合征；起搏器術(shù)后心室起搏比例超過10%；嚴(yán)重聯(lián)合瓣膜病；嚴(yán)重肝腎功能不全、嚴(yán)重感染等。本研究經(jīng)中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（SYSKY-2023-952-01），患者均簽署知情同意書。

1.2 資料收集

1.2.1 患者基本資料 收集年齡、性別、合并癥、臨床NYHA 心功能分級和用藥史等資料。

1.2.2 超聲心動(dòng)圖 所有入選患者采用進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查。參照美國超聲學(xué)會(huì)（ASE）標(biāo)準(zhǔn)，在各個(gè)標(biāo)準(zhǔn)位置進(jìn)行二維、M 型、彩色多普勒血流檢查。收集左房直徑（LA）、左室舒張末直徑（LVDd）和左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）等指標(biāo)。根據(jù)Carpentier 分型定義，DMR 是由瓣膜及其附屬結(jié)構(gòu)各種病變引起，如脫垂、腱索斷裂、瓣膜裂等導(dǎo)致，病因包括風(fēng)濕性、退行性、先天性改變等。

綜合心臟彩超各項(xiàng)定性和定量指標(biāo)，將MR 嚴(yán)重程度分成輕度（1+），中度（2+），中重度（3+）和重度（4+），將中重度和重度（統(tǒng)稱重度）患者歸入研究組，將無或輕度MR患者納入對照組。

1.2.3 心電圖和24 小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖 收集常規(guī)心電圖QRS 波寬度，校正QT 間期（QTc，Bazzet 法）。24 小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖檢查使用杭州百慧分析系統(tǒng)。收集心率、室性期前收縮次數(shù)和種類、（非持續(xù)性）室速等數(shù)據(jù)，以配套軟件行HRV 分析，收集以下時(shí)域分析指標(biāo)：SDNN（竇性心搏NN間期標(biāo)準(zhǔn)差）、SDANN（竇性心搏NN 間期平均值標(biāo)準(zhǔn)差）、RMSSD（相鄰NN 間期之差的均方根）、SDNN Index（每5 分鐘的NN 間期標(biāo)準(zhǔn)差的平均值）、SDSD（相鄰RR 間期之差的標(biāo)準(zhǔn)差）、NN50（相鄰NN 間期大于50ms 的心搏數(shù)）、pNN50（NN50 占總NN 個(gè)數(shù)百分比）、HRV 三角形指數(shù)（NN間期的總個(gè)數(shù)除以NN 間期直方圖的高度）。

室性心律失常定義為：24h 動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測中存在單發(fā)室性期前收縮大于500 次、成對室性期前收縮、非持續(xù)性室速或持續(xù)性室速之中的任意一項(xiàng)或多項(xiàng)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS 21.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料用（±s）描述，組間差異采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗(yàn)。采用二元Logistic 回歸分析評估室性心律失常的獨(dú)立預(yù)測因子。P值＜0.05 認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基本資料比較詳見表1。

表1 基本資料比較

2.2 重度DMR患者的HRV表現(xiàn)和對照組相比，研究組的SDNN、RMSSD、SDANN、pNN50、HRV 三角指數(shù)降低，尤其是白天的指標(biāo)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示重度DMR 患者HRV 降低，見表2。

表2 HRV 指標(biāo)比較

2.3 重度DMR患者HRV指標(biāo)對室性心律失常的預(yù)測價(jià)值二元Logistic 回歸分析顯示，重度MR、NYHA III/IV 級、高NT-proBNP 以及白天HRV（RMSSD、SDNN）下降（P＜0.05）是DMR 患者室性心律失常的獨(dú)立預(yù)測因素，見表3。

表3 二元Logistic 回歸分析

3 討 論

DMR 是一種進(jìn)展性疾病，一旦發(fā)展為重度反流，需要盡快手術(shù)干預(yù)，藥物治療幾乎無效。即使無癥狀的DMR也增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，2005 年NEJM 報(bào)道［4］一組456 例無癥狀DMR 患者的前瞻性觀察研究顯示，藥物保守治療5 年全因死亡率22%，且隨著返流程度的加重而升高。已報(bào)道DMR 尤其二尖瓣脫垂（MVP）和惡性室性心律失常相關(guān)，尤其是在出現(xiàn)臨床心衰前的階段。但目前尚無可靠的預(yù)測指標(biāo)。

本研究發(fā)現(xiàn)，和無/輕度反流的對照組相比，重度DMR患者合并癥比例更高，臨床心衰表現(xiàn)更明顯，QTc 增寬，室性心律失常更常見，左房和左室內(nèi)徑增大。同時(shí)，HRV 降低更明顯，尤其是白天。更重要的是，Logistics 回歸分析發(fā)現(xiàn)，重度MR、NYHA III/IV 級、高NT-proBNP 以及白天HRV下降（RMSSD、SDNN）是室性心律失常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

自1965 年婦產(chǎn)科醫(yī)生Hon 首次提出HRV 以來，已經(jīng)有較多文獻(xiàn)探討HRV 在心血管疾病中的作用。近年來隨著學(xué)界對二尖瓣關(guān)閉不全的重視，開始探討HRV 在DMR患者中的價(jià)值。根據(jù)中國《心率變異性檢測臨床應(yīng)用的建議》［5］和HRV 多中心研究［6］，SDNN＜100ms 為異常，反映交感神經(jīng)功能增強(qiáng)；RMSSD＜25ms 為異常，反映副交感神經(jīng)功能減弱。本研究中白天平均SDNN 低至67.88±25.50ms，平均RMSSD 低至22.84±18.60ms，均達(dá)到異常標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)其他HRV 指標(biāo)也有不同程度變化，顯示出重度DMR 的HRV降低。

Turker 等［7］最早探討了MVP 患者中兩個(gè)HRV 指標(biāo)--SDNN 和SDANN 的變化，發(fā)現(xiàn)在MVP 合并和不合并室性心律失常兩組中SDNN 和SDANN 沒有差異（SDNN：151±38 vs.163±47 ms；p=0.33，SDANN：124 ± 34 vs.128 ± 40 ms；p=0.71）。國內(nèi)胡穎等［8］也對心外科住院的DMR 患者進(jìn)行探討。研究結(jié)果的不同首先來自于研究設(shè)計(jì)的差異，這兩個(gè)研究在各種程度MR 患者中分成無室性心律失常組和室性心律失常組比較HRV 的區(qū)別，而本研究是比較無/輕度MR 和重度MR 患者HRV 的區(qū)別；其次，患者基線特征不同，Turker 等［7］的研究中納入中到重度MR 患者僅有占15.6%，患者平均年齡僅33±11 歲，遠(yuǎn)比本研究患者年輕。

DMR 發(fā)生室性心律失常的機(jī)制目前尚未明確。已報(bào)道二尖瓣脫垂、二尖瓣環(huán)分離、心肌廣泛纖維化等，都是惡性室性心律失常的高危亞組。機(jī)械-電反饋效應(yīng)［9］，MR 造成的左室容量超負(fù)荷、舒張末壓力增高影響心肌冠脈供血等，都可能是誘發(fā)惡性室性心律失常的機(jī)制。本課題發(fā)現(xiàn)，重度MR 是惡性室性心律失常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，印證了這一點(diǎn)。

本課題存在一些不足。首先是回顧性分析和樣本量有限，雖設(shè)立年齡和性別匹配的對照組，結(jié)論仍然需要更大樣本量的前瞻性研究來驗(yàn)證。其次，本課題未探討HRV 的頻域指標(biāo)和非線性分析指標(biāo)。

總之，本課題在國內(nèi)外首次報(bào)道重度DMR 患者HRV低下，尤其是白天；同時(shí)HRV 低下也是室性心律失常的獨(dú)立預(yù)測因素，提示HRV 可能成為重度DMR 患者惡性心律失常風(fēng)險(xiǎn)評估的有用指標(biāo)。