鄭志璇,平 芬,李 萍,吳國(guó)飄

(河北省人民醫(yī)院 老年呼吸內(nèi)科,河北 石家莊 050001)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome, OSAHS)是上氣道塌陷所致的反復(fù)呼吸暫停、低通氣并伴有夜間血氧水平周期性下降的疾病[1]。支氣管哮喘(bronchial asthma, BA)是一種表現(xiàn)為氣道高反應(yīng)性的異質(zhì)性疾病[2]。全球約有超過(guò)1億的OSAHS患者[3],約有3.5億BA患者[4],我國(guó)BA發(fā)病率接近2%[5]。OSAHS在BA患者中的患病率達(dá)70%。在歐共體的一項(xiàng)健康呼吸調(diào)查[6]中,自訴習(xí)慣性打鼾和呼吸暫停的BA患者比例明顯高于對(duì)照組,說(shuō)明OSAHS在嚴(yán)重BA患者中更為普遍。OSAHS與BA密切相關(guān)。澳大利亞一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[7],BA患者打鼾發(fā)生率高于普通人群。同時(shí),多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),OSAHS是獨(dú)立于其他已知因素外引起的BA控制欠佳的高危因素。導(dǎo)致2種疾病相互影響的原因可能是其存在某些共同病因及誘因,如吸煙、肥胖、胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)及血管生長(zhǎng)因子的影響等[8]。OSAHS是BA反復(fù)發(fā)作的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,BA也是OSAHS病情加重的誘因[9]。一種疾病可能使另一疾病惡化,且2種共存會(huì)導(dǎo)致病情進(jìn)展迅速,不利于預(yù)后。

1 OSAHS與BA的共同危險(xiǎn)因素

1.1吸煙 吸煙被認(rèn)為是BA與OSAHS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。煙中化學(xué)物質(zhì)可損傷氣道上皮細(xì)胞和纖毛運(yùn)動(dòng),并降低吞噬細(xì)胞功能,產(chǎn)生大量氧自由基,損害氣道黏膜引起氣道炎癥,同時(shí)炎癥可增加氣道阻力,導(dǎo)致氣道塌陷,加重睡眠呼吸暫停;吸煙會(huì)導(dǎo)致白三烯等炎癥介質(zhì)產(chǎn)生增多,誘發(fā)或加重BA。因此,吸煙是OSAHS合并BA的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10-11]。

1.2肥胖 肥胖是引起OSAHS的危險(xiǎn)因素,肥胖患者上呼吸道結(jié)構(gòu)和功能改變,氧需求量增加,功能殘氣量減少,以及呼吸驅(qū)動(dòng)和負(fù)荷補(bǔ)償關(guān)系改變都可能引起OSAHS[12];另外,肥胖與促炎介質(zhì),如瘦素、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白介素6(interleukin 6,IL-6)和其他脂肪因子生成有關(guān),這些炎癥介質(zhì)獨(dú)立于共存的氣道疾病而產(chǎn)生氣道炎癥[11, 13];同時(shí),肥胖也是BA的危險(xiǎn)因素,超重/肥胖BA患病率更高。研究表明[14],體重指數(shù)(body mass index,BMI)的增加與BA發(fā)生頻率和發(fā)作程度呈正相關(guān)。

1.3GERD 夜間迷走神經(jīng)興奮性增加誘發(fā)支氣管痙攣,迷走神經(jīng)反射由食管遠(yuǎn)端胃酸觸發(fā)后導(dǎo)致呼吸阻力增加引發(fā)支氣管收縮[12]。常用的BA藥物,如腎上腺素激動(dòng)劑和茶堿可能會(huì)降低食管下括約肌的張力[15],導(dǎo)致夜間GERD發(fā)生。BA或OSAHS引起上氣道阻塞使胸腔內(nèi)負(fù)壓增加,導(dǎo)致胃內(nèi)容物逆行運(yùn)動(dòng)[16-17]。此外,GERD可通過(guò)微呼吸直接誘發(fā)BA,胃酸和胃蛋白酶或膽酸和胰蛋白酶內(nèi)容物損傷呼吸黏膜,并通過(guò)迷走神經(jīng)介導(dǎo)機(jī)制或反射性支氣管痙攣間接誘發(fā)BA[18]。

1.4血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF) VEGF是一種缺氧敏感的糖蛋白,有刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖和新血管生成的作用。VEGF參與支氣管高反應(yīng)性、氣道重構(gòu)和新血管的生成,是OSAHS和BA共同致病因素[11, 19]。OSAHS引起的低氧血癥,在缺氧與復(fù)氧中可誘導(dǎo)低氧誘導(dǎo)因子-α(hypoxia inducible factor-1, HIF-1α)高表達(dá),而HIF-1α是VEGF刺激血管生成的重要因素[19]。HIF-1α高表達(dá)及氣道塌陷會(huì)進(jìn)一步加重氣道重構(gòu),誘導(dǎo)BA發(fā)生[17]。同時(shí),BA也可由于VEGF高表達(dá)出現(xiàn)血管重塑,上氣道橫截面縮小,鼻腔及咽喉部堵塞導(dǎo)致氣道塌陷,促進(jìn)OSAHS產(chǎn)生。

2 BA對(duì)OSAHS的影響

2.1直接作用 OSAHS與BA的機(jī)械作用是雙向的。BA患者夜間睡眠期間氣道阻力增加,功能殘氣量與呼氣末肺容積減少又加重氣道阻力,嚴(yán)重時(shí)誘導(dǎo)氣道塌陷。OSAHS患者常出現(xiàn)習(xí)慣性打鼾,呼吸道內(nèi)湍流的空氣導(dǎo)致軟腭和上氣道組織局部炎癥和水腫,增加氣流阻力引發(fā)或加重BA[11]。

2.2間接作用

2.2.1皮質(zhì)類(lèi)固醇的影響 皮質(zhì)類(lèi)固醇激素是治療BA的主要手段,吸入糖皮質(zhì)激素后導(dǎo)致支氣管壁及其周?chē)境练e,使氣管橫截面變窄,加重氣道痙攣[20];同時(shí),糖皮質(zhì)激素可誘導(dǎo)氣道擴(kuò)張[8];另外,糖皮質(zhì)激素明顯的不良反應(yīng)是中心性肥胖,而肥胖是OSAHS的危險(xiǎn)因素[11];接受長(zhǎng)期、慢性或頻繁類(lèi)固醇激素治療的BA患者OSAHS的致病率達(dá)95%[9]。

2.2.2鼻部疾病 大多數(shù)BA患者鼻炎、鼻息肉和腺樣體肥大發(fā)病率較高[21],感染區(qū)域的細(xì)菌落入下呼吸道定植,隨氣管收縮細(xì)胞因子轉(zhuǎn)移到體循環(huán),引起并加重局部或全身炎癥及氣道阻塞[22];鼻部炎癥會(huì)引起黏膜充血、水腫、鼻狹窄和梗阻,鼻腔阻力增加時(shí)會(huì)導(dǎo)致吸氣時(shí)口咽阻力升高,產(chǎn)生的高負(fù)壓增加了上氣道塌陷的風(fēng)險(xiǎn)[23-24]。慢性炎癥刺激還能通過(guò)副交感神經(jīng)嗅-支氣管反射引起反射性支氣管痙攣。鼻塞時(shí),口代替鼻呼吸會(huì)導(dǎo)致過(guò)多干燥空氣進(jìn)入下呼吸道,易引起B(yǎng)A發(fā)作[11]。

3 OSAHS對(duì)BA的影響

3.1直接作用

3.1.1神經(jīng)反射 反復(fù)打鼾會(huì)造成呼吸道及鼻腔周?chē)浗M織損害,引起氣道炎癥;OSAHS患者睡眠呼吸暫停發(fā)作期間迷走神經(jīng)張力增加并激活中央氣道的毒蕈堿受體,導(dǎo)致支氣管收縮及夜間BA發(fā)作。

3.1.2間歇性缺氧 OSAHS支氣管高反應(yīng)性觸發(fā)因素之一是氣流停止導(dǎo)致間歇性血氧飽和下降,睡眠期間出現(xiàn)部分或完全上氣道阻塞導(dǎo)致慢性間歇性缺氧(chronic intermittent hypoxia,CIH)和復(fù)氧,間歇性缺氧可導(dǎo)致活性氧(reactive oxygen species,ROS)產(chǎn)生,ROS可能通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子、核因子-κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)和激活蛋白1.68的信號(hào)傳導(dǎo)觸發(fā)炎癥通路[25];另一種合理解釋是胰島素抵抗(insulin resistance,IR),其不僅與CIH相關(guān),且還是攜帶全身炎癥的代謝綜合征的主要“橋梁”。另外,間歇性睡眠呼吸暫停期間胸腔內(nèi)負(fù)壓增高,毛細(xì)血管血容量增多,易引發(fā)BA。

3.1.3炎癥 OSAHS會(huì)導(dǎo)致局部和全身性炎癥[24],局部炎癥可能是由于氣道閉合的機(jī)械創(chuàng)傷、打鼾對(duì)黏膜的機(jī)械應(yīng)力,以及局部氧化應(yīng)激所致[12]。全身炎癥的核心特點(diǎn)是血清促炎性細(xì)胞因子和趨化因子,如TNF-α、C反應(yīng)蛋白(c-reactive protein,C-RP)、IL-6、IL-8、VEGF明顯升高[26],同時(shí)這些促炎細(xì)胞混合可能會(huì)促進(jìn)內(nèi)皮活化和氣道常駐細(xì)胞(上皮細(xì)胞、肥大細(xì)胞和成纖維細(xì)胞)的活化,導(dǎo)致白細(xì)胞聚集[11-12]。

3.1.4瘦素 瘦素是由脂肪組織合成和分泌的蛋白質(zhì),已知OSAHS患者瘦素升高[12]。瘦素參與各種呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病,其作為IL-6細(xì)胞因子家族的成員具有促炎作用,并引起氣道高反應(yīng)性(bronchial hyperresponsiveness, BHR),與OSAHS患者BA惡化相關(guān)[22]。

3.1.5睡眠 睡眠結(jié)構(gòu)紊亂可能導(dǎo)致OSAHS和BA交互作用,睡眠分裂和頻繁覺(jué)醒是OSAHS的特征,可能會(huì)導(dǎo)致氣道阻力增加并減弱支氣管覺(jué)醒收縮反應(yīng)。BA夜間癥狀?lèi)夯亩喾N因素中,包括夜間GER和夜間β受體分布密度降低導(dǎo)致自身調(diào)節(jié)性改變,以及細(xì)胞因子和激素分泌晝夜變化。上述因素均可能導(dǎo)致慢性睡眠碎片化,從而引起上呼吸道塌陷。此外,BA患者快動(dòng)眼睡眠期間膽堿能流出增多更易出現(xiàn)低呼吸、高呼吸和睡眠呼吸暫停,同時(shí)又調(diào)節(jié)下氣道的口徑和反應(yīng)性,加重睡眠呼吸暫停的癥狀。

3.2間接作用 OSAHS可誘發(fā)或加重心功能不全。在快動(dòng)眼睡眠期間,機(jī)體代謝和交感神經(jīng)活動(dòng)降低,而迷走神經(jīng)的活性增高,整個(gè)心臟呈放松狀態(tài)。由于OSAHS患者睡眠結(jié)構(gòu)發(fā)生變化,快動(dòng)眼睡眠時(shí)間減少,心臟失去正常的放松功能,使做功增多、負(fù)荷增加;OSAHS及BA引起的間歇性低氧引起內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙進(jìn)一步導(dǎo)致心肌缺血和心肌重塑[4],還能增強(qiáng)交感神經(jīng)活性,主動(dòng)脈收縮增加左心室后負(fù)荷,加重心室重構(gòu),進(jìn)而加重心力衰竭過(guò)程[11]。見(jiàn)圖1。

圖1 肥胖、BA、OSA、GERD相關(guān)機(jī)制

4 治療

4.1持續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure,CPAP) CPAP有利于改善OSAHS癥狀[3],對(duì)BA的發(fā)作可能產(chǎn)生積極影響[27]。CPAP可通過(guò)增加氣道平滑肌壓力、補(bǔ)充通氣不足的肺泡、增加每分通氣量方面改善機(jī)械作用等方式緩解BA和OSAHS癥狀[28];其次,BA和OSAHS共存會(huì)加重炎癥反應(yīng),CPAP可減少TNF-α和C-RP等炎癥介質(zhì)釋放,從而改善BA合并OSAHS的炎癥反應(yīng)[3, 29];此外,應(yīng)用CPAP可改善GERD患者睡眠期間發(fā)作的頻率和持續(xù)時(shí)間[12],而GERD癥狀會(huì)隨BA發(fā)作頻率下降而減少[3];最后,CPAP可改善充血性心力衰竭(congestive heart failure, CHF)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn), 在改善心功能的同時(shí)降低BHR,減少OSAHS與BA癥狀發(fā)生[27]。

4.2孟魯司特 有研究[30]表明,孟魯司特可有效降低BA合并OSAHS患者炎癥因子水平,其聯(lián)用無(wú)創(chuàng)通氣(noninvasive ventilation, NIV)可降低BA合并OSAHS患者臨床癥狀和肺纖維化(pulmonary fibrosis, PF)[31]。

4.3減肥手術(shù) 減肥手術(shù)可改善BA控制、肺功能、BHR和生活質(zhì)量[32]。一項(xiàng)大型前瞻性研究[33-34]結(jié)果顯示,OSAHS二線(xiàn)治療中,如下頜前移裝置(mandibular advancing devices,MAD),耳鼻咽喉(ear, nose and throat,ENT)和橫桿手術(shù)[9],可明顯改善OSAHS合并BA重疊綜合征(overlap syndrome,OS)患者,術(shù)后2年OSAHS癥狀。

4.4其他 其他輔助治療包括超重患者減重、睡前避免使用鎮(zhèn)靜劑和飲酒等[9]。

5 小結(jié)

BA和OSAHS相互影響,BA患者易患OSAHS,OSAHS會(huì)加重BA的發(fā)作,以及不良結(jié)局,因此,明確其相互關(guān)系的機(jī)制將有助于有效治療合并癥,改善患者預(yù)后。目前,OSAHS的診斷主要依賴(lài)于多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)(polysomnography,PSG)檢查,該項(xiàng)檢查費(fèi)時(shí),費(fèi)用相對(duì)較高且多數(shù)患者較難適應(yīng)監(jiān)測(cè)環(huán)境。目前,BA合并OSAHS尚未引起足夠重視[13]。積極治療OSAHS可能會(huì)減少BA發(fā)作頻率,從而更好地控制BA,以改善患者生活質(zhì)量。目前,基于研究資料受限,尚無(wú)關(guān)于OSA和BA聯(lián)合治療的相關(guān)指南,BA和OSAHS的治療僅限于每種特定疾病的指南,2種疾病聯(lián)合有效的治療方案仍需大量的研究和證實(shí)。