吳路,馬焱,馬爾克亞·卡馬力拜克,李莉

卵巢癌(ovarian cancer,OC)在婦科惡性腫瘤中死亡率位居第一,其5年生存率約為47%,主要死亡原因是復發(fā)和化療耐藥[1]。大約70%的晚期OC患者在一線治療后3年內(nèi)出現(xiàn)復發(fā)。復發(fā)性卵巢癌(recurrent ovarian cancer,ROC)是指初診時行腫瘤減滅術聯(lián)合化療等方法治療并達到完全緩解,在停止治療后重新出現(xiàn)病灶(主要位于上腹部及盆腹腔臟器,主要涉及膈肌、肝臟、脾臟、膀胱、輸尿管、乙狀結腸、直腸等),臨床多表現(xiàn)為CA125升高,影像學檢查提示有腫塊,且出現(xiàn)不明原因腸梗阻、胸水和腹水。無鉑間期(platinum-free interval,PFI)定義為最后一次給藥至復發(fā)的時間間隔,是臨床試驗中最廣泛使用和接受的預測化療反應、預后以及患者隊列選擇和分層的臨床替代指標。根據(jù)PFI的長短可將ROC分型為鉑耐藥ROC(<6 個月)和鉑敏感ROC(>6個月),復發(fā)后平均5年生存率低于10%[2]。為ROC患者選擇合適的治療方案可減少或穩(wěn)定腫瘤負荷,并將無進展生存期 (progression-free survival,PFS)和總生存期(over survival,OS)延長,同時保持生活質(zhì)量。近年來,可用于ROC的治療選擇方式不斷增加,本文就手術、化療、靶向治療、放療、調(diào)制電熱療等方面進行綜述。

1 ROC的手術治療

鑒于初次細胞減滅術的廣泛應用,二次細胞減滅術(secondary cytoreduction surgical,SCS)也可用于ROC。ROC常復發(fā)于上腹部及盆腹腔臟器,手術范圍應根據(jù)器官受侵犯情況而定,術中盡可能減滅病灶,必要時需聯(lián)合相關的外科醫(yī)師共同制訂手術方案,旨在切除腫瘤組織,必要時切除受累臟器,且盡量減少手術并發(fā)癥。目前SCS的適應證主要根據(jù)婦科腫瘤工作組(Arbeitsgemeinschaft Gyn?kologische Onkologie,AGO)評分,但AGO評分陽性患者仍有將近1/4患者無法實現(xiàn)完全腫瘤切除(complete tumor resection,CTR),因此建議納入更多的指標來評估患者是否可行SCS。關于ROC患者行SCS聯(lián)合化療與單獨化療的比較研究結果已經(jīng)證實,與單純化療相比較,SCS聯(lián)合化療可改善患者的PFS,但對遠期OS的影響仍有爭議。

1.1 SCS的適應證

首先應根據(jù)術前影像學檢查和預后因素等來確定適合行SCS的患者。在AGO DESKTOP I試驗中包括267例患者,與術后殘留患者相比,完全切除的患者OS顯著延長(P<0.001),并且得出適合SCS患者的AGO評分參數(shù):診斷時FIGO分期為早期、首次手術后腫瘤無殘留、良好的體力狀態(tài)及腹水≤500 mL[3]。在DESKTOP II試驗中對相同的評分進行了前瞻性驗證,證實了AGO評分陽性患者中76%可實現(xiàn)CTR[4]。AGO評分證實了選擇過程的優(yōu)勢,以確定適合行SCS的患者,并有助于避免手術并發(fā)癥,而術前影像學檢查可以診斷局部與多灶復發(fā),這也是CTR有效的預測因素。并且根據(jù)既往研究還需要考慮患者的年齡、一般狀況、合并癥及PFI,最重要的是必須有實現(xiàn)CTR的機會。

1.2 SCS聯(lián)合化療與單獨化療

GOG-0213試驗共納入485例鉑敏感ROC患者,240例行化療前的SCS,245例只進行單獨化療,手術組與非手術組相比中位PFS延長,但中位OS并未延長[5]。SOC-1試驗招募357例鉑敏感的ROC患者,隨機分配到手術組(182例)與非手術組(175例),手術組與非手術組的中位PFS分別為17.4個月和11.9個月(P<0.001),PFS顯著延長[6]。DESKTOP-III試驗對407例鉑敏感ROC患者進行隨機分組:206例行SCS聯(lián)合化療,75.5%的患者實現(xiàn)了完全切除,201例只行單獨化療,手術組和非手術組的中位OS分別為53.7個月和46.0個月(P=0.02),研究還顯示CTR的患者預后最好,中位OS為 61.9個月,因此在患有鉑敏感ROC的女性中,SCS聯(lián)合化療的OS比單獨化療更長[7]。最近的一項包含36項研究的Meta分析顯示,SCS如果能最大程度切除腫瘤,可顯著延長鉑敏感ROC患者的OS[8]?；谏鲜鲅芯拷Y果,CTR是鉑敏感ROC中最關鍵的生存決定因素。因此在接受SCS的鉑敏感ROC患者中,最強的OS預測指標是最大程度的細胞減滅和最小的殘留病灶,CTR應成為SCS的最終目標。目前根據(jù)DESKTOP-III研究結果顯示,只有75.5%的患者實現(xiàn)了CTR,因此未來需要探索更可行的評分系統(tǒng)篩選適合手術的ROC患者。

2 ROC的化療

鉑類化合物是OC患者最有效的化療藥物,因此也適用于ROC患者。鉑敏感ROC患者,可應用鉑類聯(lián)合方案或單獨使用鉑類以降低毒副作用。盡管大多數(shù)鉑敏感ROC患者的治療方案都涉及鉑,但化療后會出現(xiàn)療效喪失和毒性增加,這成為聯(lián)合應用不同作用機制化療藥物的重要前提。鉑耐藥ROC患者推薦的化療通常依賴于非鉑類治療。術中腹腔熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC)在臨床中也受到越來越多的關注,這是一種在手術期間腹腔給予化療藥物的有效方法,而且熱療可增強組織吸收,當化療藥物溫度在40～43℃之間時可達到最大的化療效果。

2.1 鉑敏感ROC患者的化療

對鉑敏感ROC患者,可行以鉑類為基礎的各種化療組合,包括卡鉑或順鉑與紫杉醇、吉西他濱、聚乙二醇化脂質(zhì)體多柔比星(PLD)加或不加貝伐單抗的組合。聯(lián)合治療已被證明比單一鉑類藥物具有更好的PFS和OS。最近一項前瞻性II期研究比較了PLD聯(lián)合卡鉑(PLDC)與吉西他濱聯(lián)合卡鉑(GC)在100例鉑敏感ROC患者中的療效和耐受性,結果表明PLDC和GC都是鉑敏感ROC患者的良好治療選擇[9]。NCT01837251 試驗納入682例ROC患者,其中345例被隨機分配接受卡鉑-PLD-貝伐單抗(試驗組),337例被隨機分配接受卡鉑-吉西他濱-貝伐單抗治療(標準組),試驗組和標準組中位PFS分別為13.3個月和11.6個月,這兩種方案都是較好的聯(lián)合治療選擇方案[10]。紫杉醇治療與86%的高脫發(fā)率和20%的中重度神經(jīng)毒性相關,卡鉑和吉西他濱治療的普遍不良反應是血液學毒性表現(xiàn),如貧血、中性粒細胞減少癥和血小板減少癥,因此應根據(jù)每種化療藥物的毒性特征單獨選擇適當?shù)闹委煼桨?。此?臨床試驗可為鉑敏感ROC患者提供進一步治療選擇。

2.2 鉑耐藥ROC患者的化療

對于鉑耐藥ROC患者,目前暫無標準或有效的化學療法,大多采取單藥化療,最常用的化療藥物是紫杉醇、拓撲替康、吉西他濱、PLD、貝伐單抗的無鉑單藥治療。每周紫杉醇方案顯示出反應率在20%～30%范圍內(nèi),且神經(jīng)毒性低于標準每3周給藥方案,已成為大多數(shù)鉑耐藥ROC隨機研究的控制組[11]。最新的一項Meta分析顯示,與其他非鉑單藥相比,針對鉑耐藥ROC患者的化療,反應率最高的藥物還是鉑類藥物,提出了鉑耐藥ROC患者可能可以重新從鉑類藥物治療中獲得顯著益處的觀點[12]。最新NCCN指南針對鉑耐藥ROC化療“可能有效方案”中新增推薦含鉑化療方案,這對鉑耐藥ROC患者的化療方案提供了更多選擇[13]。有研究顯示,接受貝伐單抗聯(lián)合吉西他濱治療的鉑耐藥ROC患者與僅接受吉西他濱治療相比,貝伐單抗聯(lián)合吉西他濱方案改善了鉑耐藥ROC的PFS和OS,此外該方案的不良反應未見明顯增加[14]。因此,在鉑耐藥ROC患者能耐受的情況下,聯(lián)合化療也可用于此類患者。對于鉑耐藥ROC患者的藥物選擇應取決于既往治療史、殘留毒性、治療的可用性、成本和便利性,應在獲得完整信息后確定治療方案。

2.3 術中HIPEC

在高溫條件下進行的手術期間的腹膜內(nèi)化療稱為HIPEC。由于OC通常經(jīng)腹膜腔傳播,腹膜復發(fā)是最常見的復發(fā)類型,因此引入HIPEC作為增加腫瘤細胞中藥物濃度的一種手段。熱療增加了化療藥物在腹膜表面的滲透,并通過削弱DNA修復來增加癌癥對化學療法的敏感性。熱療還誘導細胞凋亡并激活熱休克蛋白,這些蛋白充當自然殺傷細胞的受體,抑制血管生成,并通過促進蛋白質(zhì)變性而具有直接細胞毒性作用。盡管研究表明CTR是鉑敏感ROC患者最重要的預后因素,但最新DESKTOP-III試驗結果顯示只有75.5%的患者實現(xiàn)了CTR,因此,將HIPEC 納入手術以補充手術和提高生存率是合理的。多項研究表明減瘤手術聯(lián)合HIPEC可延長無瘤生存期和OS,對晚期OC及鉑敏感ROC的治療有效[15-16]。盡管HIPEC已得到廣泛使用,但化療方案尚未標準化,順鉑單藥治療是最常見的治療方案,但阿霉素、絲裂霉素、紫杉烷類、米托蒽醌或這些藥物的組合也被廣泛使用。HIPEC對手術患者的安全性影響不大,術后并發(fā)癥發(fā)生率、3級或4級不良事件的發(fā)生率以及與生活質(zhì)量在手術加HIPEC組與手術組之間差異無統(tǒng)計學意義。因此對于鉑敏感ROC患者,術中HIPEC是一種有益方法,特別是對于術中無法實現(xiàn)CRT的患者,可直接在腫瘤部位增強效果。目前關于ROC患者的治療方案、藥物劑量以及隨訪時間長短等方面存在顯著的異質(zhì)性,因此需要更多高質(zhì)量的臨床研究數(shù)據(jù)來統(tǒng)一并確定治療中的重要參數(shù)。

3 靶向治療

3.1 聚腺苷二磷酸核糖多聚酶抑制劑

大多數(shù)ROC患者最終對鉑類產(chǎn)生耐藥性,因此,在這一領域對聚腺苷二磷酸核糖多聚酶(PARP)抑制劑等新療法的需求更加迫切,并且維持治療的概念越來越重要。PARP抑制劑等靶向療法已成為OC及ROC患者最值得關注的新療法之一,尤其是對于BRCA1或BRCA2突變或同源重組修復缺陷(homologous recombination deficiency,HRD)的患者。PARP抑制劑可通過作用于單鏈DNA斷裂或堿基切除修復來中斷腫瘤細胞DNA修復,破壞其穩(wěn)定性并導致細胞死亡[17]。目前PARP抑制劑(奧拉帕尼、尼拉帕尼和魯卡帕尼)已獲得FDA和歐洲醫(yī)學協(xié)會(EMA)的批準[17]。PARP抑制劑既可以聯(lián)合其他藥物治療ROC,也可以作為化療結束后的維持療法。

3.1.1 PARP抑制劑的維持治療在ROC治療中的應用 在鉑敏感ROC患者中使用PARP抑制劑進行維持治療是一種成熟、有效且耐受性良好的治療選擇。無論鉑敏感ROC的BRCA突變或HRD狀態(tài)如何,PARP抑制劑在鉑敏感ROC的治療和維持治療中使用都表現(xiàn)出良好的效果。

① 奧拉帕尼 在所有PARP抑制劑中,奧拉帕尼是臨床中應用最廣泛的藥物,并取得了良好的結果。SOLO2/ENGOT-Ov21試驗評估奧拉帕尼在BRCA1/2突變的鉑敏感ROC患者中的維持治療,招募了295例符合條件的患者分為奧拉帕尼組(n=196)和安慰劑組(n=99),研究者評估,奧拉帕尼組的中位PFS明顯長于安慰劑組(P<0.001),并且對BRCA1/2突變的鉑敏感ROC患者的生活質(zhì)量無不利影響。Poveda等[18]對SOLO2/ENGOT-Ov21進一步隨訪研究,奧拉帕尼組和安慰劑組的中位OS分別為51.7個月和38.8個月(P=0.054),盡管差異無統(tǒng)計學意義,但這些發(fā)現(xiàn)具有臨床意義,并支持在這些患者中維持使用奧拉帕尼。以上研究主要針對BRCA突變的鉑敏感ROC患者,最近的研究對象為鉑敏感ROC患者,無論BRCA狀態(tài)如何,奧拉帕尼維持治療在鉑敏感ROC患者中非常有效且耐受性良好[19-20]。Francis等[21]對SOLO2試驗中不良事件相關的奧拉帕尼中斷、劑量減少和停藥的患者進一步研究表明,在前12周內(nèi)減少劑量和中斷奧拉帕尼相關不良事件的管理對PFS和OS沒有影響。因此在鉑敏感ROC患者中,無論BRCA突變及HRD狀態(tài)如何,奧拉帕尼均顯示可顯著改善PFS。

② 尼拉帕尼 尼拉帕尼已被批準用于對最后一次鉑基治療表現(xiàn)出部分或完全反應的ROC患者,無論其BRCA突變或HRD狀態(tài)如何。NCT03705156試驗中265例鉑敏感ROC患者被隨機分配接受尼拉帕尼(n=177)或安慰劑(n=88)治療,接受尼拉帕尼的患者與安慰劑中位PFS分別為18.3與5.4個月(P<0.001),與安慰劑相比,尼拉帕尼維持治療可將鉑敏感ROC患者的疾病進展或死亡風險降低68%,并延長PFS[22]。QUADRA研究顯示,尼拉帕尼在經(jīng)過大量預處理的患者中顯示出療效,尤其是HRD和鉑敏感ROC患者,并且該研究進一步證明了PARP抑制劑和其他化療藥物之間的協(xié)同作用[23]。在一項隨機對照研究中,553例鉑敏感ROC患者入組,分為尼拉帕尼組372例和安慰劑組181例,接受300 mg/d尼拉帕尼治療的患者與安慰劑組的患者相比,無論其是否具有BRCA突變,其PFS更長,亞組分析顯示BRCA突變組具有更長的PFS[24]。以上研究均顯示尼拉帕尼在鉑敏感ROC中顯示出良好的效果。在尼拉帕尼維持治療鉑敏感ROC患者過程中,如果患者不能耐受,可以減量或中斷治療。Mirza等[25]評估了尼拉帕尼治療ROC的療效和安全性,認為根據(jù)毒性標準適當減少劑量很重要,并支持在ROC患者中安全長期使用尼拉帕尼進行維持治療。

③ 魯卡帕尼 ARIEL3試驗納入564例鉑敏感ROC患者:375例(66%)為魯卡帕尼組,189例(34%)為安慰劑組,魯卡帕尼組BRCA突變癌患者(130例)的中位PFS為16.6個月,而安慰劑組(66例)中位PFS為5.4個月(P<0.001),魯卡帕尼組HRD患者(236例)的中位PFS為13.6個月,而安慰劑組(118例)中位PFS為5.4個月(P<0.001);意向治療人群魯卡帕尼組和安慰劑組中位PFS分別為10.8個月與5.4個月(P<0.001),具有BRCA突變患者的中位PFS較高,以上結果證明魯卡帕尼可顯著改善鉑敏感ROC患者的PFS[26]。Ledermann等[27]對ARIEL3進一步研究顯示,魯卡帕尼與安慰劑相比,PFS顯著改善,而且不影響首次進展后從后續(xù)治療中獲益。Clamp等[28]對ARIEL3試驗的亞組進一步分析顯示,在BRCA突變和同源重組缺陷隊列中,魯卡帕尼組與安慰劑組相比,中位PFS也顯著延長。

3.1.2 PARP抑制劑聯(lián)合治療在ROC治療中的應用 奧拉帕尼對HRD的鉑敏感ROC特別有效,尤其是在那些具有BRCA突變的腫瘤中,在目前可作為預測性生物標志物,這種DNA修復缺陷也賦予此類ROC患者對鉑的獨特敏感性,表明鉑和PARP抑制劑敏感性之間存在聯(lián)系。Gao等[29]對既往前瞻性研究納入的1 169例ROC患者進行分析,比較PARP抑制劑單藥治療和聯(lián)合治療對PFS的療效,單藥治療的中位PFS為8.5個月,聯(lián)合治療為16.0個月,其中奧拉帕尼、尼拉帕尼和魯卡帕尼單藥治療的PFS中位數(shù)分別為9.5、10.5和12.0個月,聯(lián)合治療的PFS中位數(shù)分別為19.0、20.0和25.0個月,PARP抑制劑聯(lián)合治療作為ROC的維持治療比單藥治療更有效。Liu等[30]納入90例ROC患者,與單獨使用奧拉帕尼相比,西地拉尼聯(lián)合奧拉帕尼治療鉑敏感ROC顯著延長了PFS。最近一項薈萃分析共納入3項符合條件的隨機對照試驗,涵蓋343例鉑敏感性ROC患者,與對照組相比,PARP 抑制劑聯(lián)合治療可顯著改善鉑敏感ROC患者的PFS,尤其是BRCA突變患者,另外,聯(lián)合治療的OS也優(yōu)于單一治療[31]。然而,當PARP抑制劑與化療聯(lián)合使用時,兩種方案的全劑量很少實現(xiàn),因為它們都具有重疊的骨髓抑制毒性。因此,PARP抑制劑與生物制劑(如抗血管生成藥物或免疫檢查點抑制劑和其他生物制劑)的聯(lián)合治療對鉑敏感ROC患者能誘導更大的DNA損傷,而毒性比化療組合減小。未來可進行更多的相關臨床試驗以提高患者的PFS和OS。

3.2 免疫檢查點抑制劑

免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICI)在ROC患者治療中發(fā)揮著重要作用,主要是通過阻斷細胞毒性T淋巴細胞抗原4 (CTLA4) 和PD1或PDL1的抗體細胞發(fā)揮作用。最近的一項大型臨床試驗顯示,單藥ICI帕博利珠單抗對ROC患者反應率低下[32]。然而Liao等[33]研究表明帕博利珠單抗與卡鉑在鉑耐藥ROC中具有良好的活性和耐受性。PD-L1抑制劑已被證明可通過恢復抗腫瘤免疫來增強PARP抑制劑的抗腫瘤活性,并在ROC患者中ICI聯(lián)合PARP抑制劑有較高的應用價值。因此,在ROC臨床試驗中評估ICI聯(lián)合PARP抑制劑的療效是一種潛在的治療策略。但就目前文獻數(shù)據(jù)表明,ICI并未成為ROC常規(guī)治療臨床實踐的一部分。原因主要為ICI對ROC患者的治療效果一般,作為鉑耐藥ROC患者的單一療法僅顯示出適度的反應。

3.3 抗血管生成藥

大量血管生成是癌癥的標志之一,ROC患者也不例外。貝伐單抗是一種抗血管生成藥,其在OC的一線和二線治療中的應用已得到充分證實?？寡苌伤幵赗OC治療的所有階段都發(fā)揮著重要作用,包括鉑耐藥ROC。NCT01837251試驗納入682例鉑敏感ROC患者均以貝伐單抗作為基礎治療,并取得較好的治療效果[10]。在鉑敏感ROC患者中,貝伐單抗二線化療可降低淋巴結、盆腔和腹部復發(fā)的風險[34]。Zsiros等[35]研究表明帕博利珠單抗與貝伐單抗和口服環(huán)磷酰胺的組合具有良好的耐受性,并在95.0%的ROC患者中顯示出臨床獲益和持久的治療反應。貝伐單抗在單一療法、聯(lián)合化療及化療后維持治療,可顯著改善ROC患者的緩解率和PFS。未來可進行更多的抗血管生成藥與其他藥物的聯(lián)合治療的相關臨床試驗,提高患者的PFS及遠期生存率。

4 其他療法

4.1 放射治療

放療雖然不是OC的主要治療方式,但可以作為晚期OC和ROC的術后輔助治療和姑息治療,特別是三維適形放療(3D-CRT)和調(diào)強放療(IMRT)技術的發(fā)展使腫瘤局部控制率明顯提高。Chang等[36]前瞻性納入30例ROC患者,17例接受3D-CRT,13例接受IMRT,中位隨訪28(17～42)個月后,3年局部控制率和OS分別為84.4%和55.8%,對于轉移灶數(shù)量有限的ROC患者,IMRT可能具有安全有效的腫瘤控制。Yang等[37]回顧性分析43例經(jīng)3D-CRT或IMRT治療的ROC患者的預后因素,得出放療技術和放療劑量(≥60 Gy)是獨立的預后因素 (P=0.035和P=0.046),與3D-CRT 相比,IMRT改善了術后和多次化療后ROC的局部控制率和OS,并且3D-CRT和IMRT的毒性是可以耐受的。由于這些技術可以在很大程度上減少對周圍正常組織的損傷,同時可以增加對腫瘤的放療劑量,這使得放療在ROC患者的治療中具有更大價值。晚期ROC的主要目標是延長患者的生存期,同時保持生活質(zhì)量。對各種放療技術的研究包括局部復發(fā)部位的搶救放療、腔內(nèi)放療和預防性盆腔放療,均取得了令人滿意的結果。隨著放療技術的進步和毒性的相應降低,放療已廣泛應用于ROC的治療。

4.2 調(diào)制電熱療

射頻熱療(radiofrequency hyperthermia,RFH)是通過射頻能量加熱身體,它已被應用于治療不同類型的癌癥。調(diào)制電熱療(modulated electro-hyperthermia,mEHT)是一種RFH,它使用阻抗耦合與幅度調(diào)制的13.56 MHz載波射頻[38]。與傳統(tǒng)RFH類似,mEHT通常每周1～3次,每次60 min,不同的是射頻能量被mEHT中的腫瘤細胞選擇性地吸收,這有助于更合理地殺傷腫瘤細胞。Yoo等[39]納入了19例ROC患者行mEHT治療,應用功率分別為110 W、130 W和150 W/d,150 W是最大應用功率,得出mEHT對ROC患者是可行的,mEHT治療的最佳劑量為150 W/d。另外mEHT也可聯(lián)合治療,每周1次的紫杉醇或順鉑聯(lián)合mEHT治療對ROC、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌的女性患者可能是安全的,因此值得在臨床試驗中進一步研究[40]。與傳統(tǒng)治療相比,添加mEHT有利于實現(xiàn)更高的反應率和更好的局部控制,并且是可行的。未來需要更多研究探索mEHT聯(lián)合化療治療ROC的有效性和安全性。

綜上,隨著ROC研究的不斷深入,對ROC患者管理已取得了巨大進展。SCS已被證明對鉑敏感ROC患者安全有效,此類患者如有CTR 機會,則首選SCS。并且對于鉑敏感性ROC患者應進一步探索提高CTR率的策略。化療仍然是ROC患者的標準治療,對于鉑敏感ROC患者,可選以鉑為基礎的聯(lián)合化療,對于鉑耐藥ROC患者,若患者可耐受聯(lián)合化療,則效果較單藥化療更好。PARP抑制劑已越來越受到關注,尤其是對于BRCA突變的鉑敏感ROC患者,PARP抑制劑在鉑敏感ROC患者的維持治療和聯(lián)合治療均表現(xiàn)出很好的療效。雖然PARP抑制劑治療有不良反應,但它們通常不像化療或其他靶向療法觀察到的那么嚴重,并且可通過支持治療和減少劑量得到控制。另外,ICI及抗血管生成藥物等靶向治療也為改善ROC患者預后提供了潛力。