于京京,高彩虹,郝曉瑩

作者單位:030001 山西 太原,1.山西醫(yī)科大學;2.山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院婦產(chǎn)科

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是一類婦科內分泌疾病,目前發(fā)病率呈逐年增長趨勢,影響到約5%～15%的育齡期女性,是引起育齡期女性不孕癥的常見原因。其主要癥狀包括雄激素過多、排卵功能障礙,常伴有肥胖和/或胰島素抵抗(insulin resistance,IR)[1]。PCOS的發(fā)病機制尚不明確,但糖脂代謝異常、遺傳因素、高水平雄激素暴露和社會環(huán)境因素等在PCOS的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用[2]。有研究表明脂肪因子Vaspin與PCOS的糖脂代謝具有密切相關性[3],但具體機制尚不明確。本文擬對Vaspin在PCOS中可能存在的作用機制進行綜述。

1 Vaspin簡介

Vaspin是2005年日本學者在肥胖和IR達到高峰時的2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)大鼠(Otsuka Long-Evans Tokushina Fatty,OLETF)中發(fā)現(xiàn),是由腹部白色脂肪分泌的一種新型脂肪因子,進一步研究發(fā)現(xiàn)該因子也在皮下白色脂肪中表達,深入研究發(fā)現(xiàn)血清中Vaspin主要由內臟脂肪組織分泌[4]。隨后Vaspin還被發(fā)現(xiàn)在人類下丘腦、甲狀腺、胰腺、肝臟、胃、卵巢、胎盤、睪丸、皮膚和小鼠棕色脂肪組織中表達[3],提示其可能在多個系統(tǒng)發(fā)揮作用。Vaspin是絲氨酸蛋白酶抑制劑家族的一員,具有3個β-折疊、9個α-螺旋環(huán)、1個靈活的反應中心環(huán)及1個蛋白酶識別序列的結構[4],有胰島素增敏、抗炎的特性,并參與機體氧化應激(oxidative stress,OS)反應,還與PCOS、T2DM及其并發(fā)癥、冠狀動脈疾病等糖脂代謝疾病相關[5]。PCOS是一種關于糖脂代謝紊亂的婦科內分泌疾病[1],PCOS患者血清Vaspin還與腰臀比、體質量指數(shù)(BMI)、胰島素抵抗指數(shù)及甘油三脂呈正相關[6],提示Vaspin與PCOS具有相關性[3]。由此推測,Vaspin可能在PCOS的發(fā)生發(fā)展中起一定作用。

2 Vaspin、PCOS與IR

2.1 Vaspin與IR

磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/葡萄糖轉運體(PI3K/Akt/Glut)的異常會影響糖代謝,引發(fā)IR甚至糖尿病(DM),研究發(fā)現(xiàn)使用Vaspin干預的HFD喂養(yǎng)大鼠其外周組織中p-Akt/Akt值和Glut2、Glut4表達較未使用Vaspin干預的大鼠增加,提示Vaspin可通過干預PI3K/Akt/Glut信號途徑來改善大鼠外周組織的糖耐量和胰島素敏感性[6]。研究發(fā)現(xiàn)給予DM大鼠楊芽黃素后,脂肪組織中NF-κB蛋白表達降低,其糖耐量和IR明顯改善[7],提示抑制NF-κB信號通路傳導可以改善糖耐量和IR。Liu等[6]發(fā)現(xiàn)與普通飲食喂養(yǎng)大鼠比,HFD大鼠脂肪組織中p-IκBα與IκB的比值、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白介素6(IL-6)mRNA水平顯著增加,而在Vaspin干預后水平降低,證實Vaspin可抑制IκBa/NF-κB信號通路傳導。此外,Heiker等[8]還發(fā)現(xiàn)給予外源性Vaspin誘導胰島細胞(INS)分泌的胰島素明顯多于未給予Vaspin誘導INS所分泌的胰島素,但兩組反映INS分泌功能的C肽無明顯差異,表明Vaspin可通過減少胰島素的降解改善糖耐量受損。細胞研究發(fā)現(xiàn),高脂高糖可誘導胰島β細胞產(chǎn)生OS,損傷β細胞,影響β細胞功能,深入研究發(fā)現(xiàn)Vaspin能夠提高細胞的血清總抗氧化能力(total antioxidant capacity,TAC)[9],提示Vaspin可以改善胰島β細胞的OS,減少β細胞損傷,從而改善IR,這證實Vaspin是IR的保護因子。

2.2 PCOS中Vaspin與IR關系

PCOS患者中約70%伴有IR和高胰島素血癥。王明娟等[10]發(fā)現(xiàn)PCOS患者血清中Vaspin水平升高,并與空腹胰島素、胰島素抵抗指數(shù)呈正相關。OLETF大鼠IR值達峰值時,血清Vaspin水平顯著升高,隨著DM疾病進展,Vaspin水平開始下降,作者認為早期Vaspin水平顯著升高是改善IR的一種生理代償機制,但隨著疾病進展,Vaspin處于一個失代償狀態(tài)[4]。以上研究提示,PCOS血清Vaspin水平的升高可能僅是胰島素敏感性下降時和IR的代償反應。

綜上,Vaspin可通過激活PI3K/Akt/Glut信號通路、抑制NF-κB信號通路、抗氧化應激及減少胰島素的降解改善IR,但關于PCOS中Vaspin與PI3K/Akt/Glut信號通路、NF-κB信號通路、OS及胰島素降解的研究尚少,仍需進一步探索。

3 PCOS、Vaspin與肥胖

PCOS患者中約30%～70%伴有肥胖癥(BMI≥30 kg/m2),以腹型肥胖為主[11]。脂肪組織可分泌多種因子加重PCOS,且糖脂代謝異常、長期高雄激素血癥可促使脂肪生成過多,堆積在體內,加重腹型肥胖[12]。隨著體重減輕,PCOS患者多毛、月經(jīng)紊亂等臨床癥狀,性激素及糖脂代謝等指標均明顯改善[13],這提示PCOS與肥胖密切相關且二者相互作用。Kloting等[14]認為Vaspin在人內臟脂肪組織中表達水平遠高于皮下脂肪組織,但Vaspin只是在超重(25 kg/m2≤BMI<30 kg/m2)、肥胖及T2DM患者內臟脂肪組織中表達。相關研究表明,人類的腹型肥胖在Vaspin的產(chǎn)生過程中起決定性作用[15],且PCOS患者腰圍、臀圍及腰臀比與BMI呈正相關,隨著BMI增長,腹型肥胖越嚴重[11]。PCOS患者血清Vaspin水平升高,尤其超重或肥胖者,其血清Vaspin水平還高于正常體重的PCOS患者[10],提示PCOS患者Vaspin水平與體重有正相關性。但隨著研究深入,也有不同觀點,波蘭一項研究通過隨機測定PCOS患者血清Vaspin水平發(fā)現(xiàn),PCOS患者血清中Vaspin水平顯著低于非PCOS患者,且PCOS患者中正常體重和肥胖者的Vaspin血清水平大致相似,認為PCOS患者血清Vaspin水平與BMI無關聯(lián)[16]。此外,有研究發(fā)現(xiàn)Vaspin在肝臟和胰腺中也有表達,認為這有助于調節(jié)及維持循環(huán)中Vaspin水平,這可能是Vaspin與肥胖關系存在爭議的潛在原因[17]。

綜上,PCOS患者中血清Vaspin水平與腹型肥胖呈正相關,但與BMI的關系待進一步研究。

4 PCOS、Vaspin與血脂異常

與健康女性相比,PCOS女性血脂異常的患病率更高,PCOS患者中約76.1%存在血脂異常[18]。研究顯示,脂代謝紊亂對PCOS患者妊娠率也有重要影響,尤其是合并高膽固醇或高低密度脂蛋白的PCOS患者,其妊娠率更低[19]。陳書程等[20]研究支持前述觀點,研究結果發(fā)現(xiàn)洋甘菊提取物可通過調節(jié)大鼠的血脂水平改善PCOS大鼠的生殖功能。血脂異常是動脈粥樣硬化心血管疾病的高危因素,還參與DM的發(fā)生發(fā)展[21]。綜上,血脂異常對PCOS本身和其遠期并發(fā)癥都會產(chǎn)生嚴重影響,提示干預PCOS血脂異常的必要性。

報道稱炎癥可通過改變血管周圍脂肪組織中水和脂質含量的變化,使血管中脂質大量釋放,導致血脂異常[22]。研究證實Vaspin可以抑制炎癥因子水平的增高,從而抑制血管的炎性反應[23],但Vaspin的抗炎作用與血脂的關系有待進一步研究。此外,高血脂患者體內OS與抗氧化失衡,OS較正常人有所增強,抗氧化能力下降[24],提示血脂異?？赡芘cOS相關。研究還發(fā)現(xiàn)Vaspin能降低細胞中的活性氧,提高細胞的TAC,降低OS[9],提示Vaspin具有抗OS作用,但Vaspin的抗OS作用與改善血脂異常的關系仍需進一步研究。王小剛等[24]研究認為,腸道菌群失調不僅導致膽固醇在肝臟蓄積,還導致胃腸道中的細菌溶解,使腸道菌群失衡及腸黏膜屏障機能受損,引發(fā)疾病并加重腸道炎性反應,使機體血脂升高。益生菌的攝入可以降低血脂,動物實驗證實了此理論,給予高脂血癥大鼠益生菌治療,可有效改善大鼠腸道菌群、降低其血脂水平[25]。但目前關于Vaspin、腸道菌群和血脂三者之間關系的研究尚少,有待進一步探索。

綜上,血脂異常發(fā)生與炎癥因子升高、氧化應激增強、腸道菌群失調相關,Vaspin可能通過抗炎、抗氧化應激降低血脂水平。

5 Vaspin與類固醇激素

Kurowska等[26]首次在豬卵巢中發(fā)現(xiàn)Vaspin的體外表達,并發(fā)現(xiàn)在體外豬卵泡細胞中使用Janus激酶信號傳導及轉錄激活蛋白、細胞外信號調節(jié)激酶、PI3K/Akt和腺苷酸活化蛋白激酶以及NF-kB的特異性抑制劑均可顯著下調Vaspin水平,深入研究發(fā)現(xiàn)激活上述激酶可刺激促性腺激素、胰島素、胰島素樣生長因子1(IGF-1)和基礎類固醇(孕酮、睪酮和雌二醇)表達,從而刺激豬卵巢中的Vaspin分泌,表明卵巢卵泡細胞中Vaspin的表達可通過不同激酶介導。Kurowska等[27]對Vaspin通過GRP78受體和蛋白激酶Adagger影響類固醇合成的深入研究發(fā)現(xiàn),Vaspin對基礎類固醇激素分泌、類固醇生成酶表達、促性腺激素受體及類固醇受體表達有劑量依賴性的刺激作用,證實Vaspin在卵巢基礎類固醇激素生成中的調節(jié)作用。因此,Vaspin通過刺激GRP78受體、PKA、類固醇生成酶表達可促進基礎類固醇的產(chǎn)生,并可能具有調節(jié)豬卵巢分泌類固醇激素的功能。

Bongrani等[28]在2021年首次發(fā)現(xiàn)人卵巢中有Vaspin表達,且在體外顆粒細胞(GC)研究中發(fā)現(xiàn),Vaspin以濃度依賴性增強GC類固醇生成、增殖和活力,進一步研究發(fā)現(xiàn)在人體外細胞中添加Vaspin恢復了IGF-1、促卵泡生成激素和黃體生成素對于類固醇激素生成的刺激作用。但值得注意的是,動物研究與上訴結果相反之處在IGF-1和促性腺激素的存在下Vaspin減少了類固醇生成,提示Vaspin抑制了由IGF-1和促性腺激素誘導的豬卵泡中類固醇生成的刺激作用[27]。本文認為結果的差異可能是因為存在物種差異,且研究有一定的局限性,關于Vaspin與類固醇激素的相互作用有待進一步研究,尤其是在PCOS卵巢、血清中Vaspin水平與高雄激素血癥之間的關系還待進一步研究[28]。

6 PCOS、Vaspin與慢性炎癥

6.1 PCOS與慢性炎癥

PCOS患者體內處于相對慢性低度化炎癥狀態(tài),且慢性炎癥狀態(tài)可有效促進PCOS發(fā)生發(fā)展[29]。在PCOS患者卵巢中促炎因子的表達較正常卵巢有所增加,而抗炎細胞因子白介素-10(IL-10)的表達有所減少,進一步研究表明,卵巢中抗炎因子和促炎癥因子之間的失衡可能會對下丘腦多種促性腺類固醇激素合成、類固醇生成、黃體生成、卵巢細胞增殖、激素平衡、黃體功能以及卵泡成熟產(chǎn)生不良的影響[30]。研究顯示,向PCOS小鼠模型卵巢注射人骨髓間充質干細胞后發(fā)現(xiàn)卵巢中的炎癥因子水平下降、局部IL-10水平上升、形態(tài)部分恢復正常、妊娠率上升。證實抗炎和促炎因子之間的穩(wěn)定對于卵巢功能、類固醇生成和卵泡成熟至關重要。在PCOS患者血清中促炎因子水平永久性升高[32],而血清中IL-10表達與在卵巢中的表達相一致,處于下降狀態(tài)[33]。且PCOS患者血清中高水平炎性因子會促進炎癥反應,影響糖脂代謝,促進IR、排卵障礙以及高雄激素血癥的形成[29],從而進一步促進PCOS的發(fā)生發(fā)展。綜上,慢性低度炎癥狀態(tài)參與PCOS發(fā)生發(fā)展。

6.2 Vaspin與慢性炎癥

文獻報道稱Vaspin可通過抑制腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、瘦素和抵抗素表達來發(fā)揮抗炎作用[4]。其次,研究發(fā)現(xiàn)Vaspin可以抑制由NF-κB激活、促炎細胞因子TNF-α和白介素-6介導的下游炎癥分子的表達[6]。此外,動物實驗亦表明,Vaspin通過激活PI3K/Akt信號通路,降低白介素-1(IL-1)β和TNF-α水平,從而抑制炎癥反應[34]。Li等[35]認為Vaspin抑制NLRP3炎癥小體活化導致天冬氨酸蛋白水解酶1的斷裂和IL-1β、TNF-α減少,從而減少炎癥的發(fā)生。除上述機制外,Vaspin還可依賴絲氨酸蛋白酶抑制劑活性,防止促炎因子產(chǎn)生而發(fā)揮抗炎作用[36]。綜上,Vaspin可以通過選擇性抑制相關的脂肪因子、促炎因子的表達、NLRP3炎癥小體活化及依靠其自身活性抑制來減少炎癥的發(fā)生。但在PCOS中關于Vaspin與慢性炎癥的研究較少,結論尚需進一步證實。

7 小結

綜上所述,PCOS是一種關于肥胖、糖脂代謝、IR等的婦科內分泌疾病。而脂肪因子Vaspin不僅與肥胖、IR、糖脂代謝異常、炎癥、OS發(fā)生發(fā)展相關,還與PCOS中的IR、肥胖、高雄激素血癥等密切相關,被認為是PCOS的預測因子。但在PCOS中Vaspin與血脂異常、IR、高雄激素血癥、慢性炎癥狀態(tài)、OS相關分子機制的聯(lián)系尚無詳細的報道,它們之間的相互作用仍需大量研究進一步證實。