何攀 陳海威 楊俊杰 高磊 郭軍 陳韻岱 汪奇

盡管藥物洗脫支架已顯著降低了冠狀動脈支架內(nèi)再狹窄（in-stent restenosis，ISR）的發(fā)生率，但ISR仍是經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）失敗的重要原因之一［1］。對于初次發(fā)生的ISR，指南推薦再次藥物洗脫支架置入或藥物涂層球囊（drug-coated balloon，DCB）擴張治療［2］。然而，約有10%～20%的患者在接受治療后1年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)性ISR（recurrent in-stent restenosis，R-ISR）［3-4］。目前，對于R-ISR的治療方法并不明確，重復(fù)支架置入或DCB擴張均存在較高的復(fù)發(fā)率［5-6］。近年來，隨著準(zhǔn)分子激光設(shè)備和技術(shù)的不斷改進，其已被廣泛應(yīng)用于復(fù)雜冠心病的治療［7］。準(zhǔn)分子激光聯(lián)合DCB作為治療R-ISR的替代策略，旨在運用準(zhǔn)分子激光對支架內(nèi)新生內(nèi)膜組織進行減容，裂解鈣化，改善支架擴張，然后通過DCB攜帶的藥物長期抑制新生內(nèi)膜組織的過度增生以減少復(fù)發(fā)。該策略應(yīng)該是治療R-ISR有效的方法。然而，目前關(guān)于準(zhǔn)分子激光聯(lián)合DCB治療R-ISR的臨床研究有限。因此，本研究旨在探討準(zhǔn)分子激光冠狀動脈成形術(shù)（excimer laser coronary angioplasty，ELCA）聯(lián)合DCB治療R-ISR的安全性和療效，并為其在臨床實踐中的應(yīng)用提供數(shù)據(jù)支持。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究為單中心、回顧性研究。連續(xù)納入2019年10月至2023年4月在中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心采用ELCA聯(lián)合DCB擴張治療的27例R-ISR患者（30處病變）的臨床資料進行分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均經(jīng)冠狀動脈造影確診為R-ISR（直徑狹窄率≥70%）；所有患者均在DCB之前接受了ELCA對病變的預(yù)處理。排除標(biāo)準(zhǔn)：支架內(nèi)血栓形成；冠狀動脈旁路移植術(shù)后的橋血管R-ISR；接受了冠狀動脈旋磨術(shù)或震波球囊預(yù)處理；DCB釋放后行支架補救的患者；左心室射血分數(shù)＜30%；嚴重腎功能不全需透析。所有患者在治療前簽署了知情同意書。本研究獲得了本院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 資料收集

主要收集人口統(tǒng)計學(xué)資料、心血管危險因素及既往史，包括性別、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)、吸煙、高血壓病、糖尿病、既往心肌梗死病史。收集輔助檢查資料，包括低密度脂蛋白膽固醇、估算的腎小球濾過率、左心室射血分數(shù)，所有患者的輔助檢查項目均在介入治療前進行。通過病歷資料或電話隨訪收集患者既往介入治療資料，包括初次支架置入時間、支架類型及支架直徑、初次ISR的血運重建方式及ISR發(fā)生次數(shù)。冠狀動脈造影定量分析在核心血管造影實驗室進行，使用自動邊緣檢測算法，自動定量分析干預(yù)前后參考直徑、病變長度、最小管腔直徑和直徑狹窄率。

1.3 手術(shù)過程

1.3.1 介入相關(guān)用藥 所有患者在介入手術(shù)之前均接受雙聯(lián)抗血小板藥物負荷劑量，阿司匹林300 mg聯(lián)合替格瑞洛180 m g或氯吡格雷600 m g。介入過程中常規(guī)使用普通肝素，初始劑量為70～100 U/kg，然后以1000～2000 U/h速率追加，以確保激活凝血時間維持在大于300 s的水平。介入手術(shù)后，患者需要繼續(xù)規(guī)范服用阿司匹林100 mg、每日1次聯(lián)合替格瑞洛90 mg、每日2次（或氯吡格雷75 m g、每日1次），至少維持6個月。

1.3.2 ELCA 本研究采用了CVX-300準(zhǔn)分子激光系統(tǒng)（Spectranetics 公司，美國），0.9、1.4、1.7 mm直徑的同心激光導(dǎo)管可供選擇。準(zhǔn)分子激光系統(tǒng)啟動后預(yù)熱5 m in，使用校準(zhǔn)導(dǎo)管對激光能量密度和脈沖頻率進行校正。沿0.014 in（1 in=2.54 cm）工作導(dǎo)絲送入激光導(dǎo)管到達靶病變處進行消融，激光導(dǎo)管以0.5 mm/s的速度緩慢推進。所有患者在術(shù)前均接受了影像學(xué)檢查以明確其發(fā)病機制，對于支架內(nèi)新生內(nèi)膜負荷過重（狹窄長度＞10 mm且直徑狹窄＞75%的病變）、支架膨脹不全的病變、中重度鈣化病變選擇準(zhǔn)分子激光進行預(yù)處理。術(shù)者自主決定激光導(dǎo)管直徑，對于0.9 mm的激光纖維導(dǎo)管，初始能量密度為60 m J/mm2、脈沖重復(fù)頻率為60 Hz，若減容效果不滿意，可逐漸提升能量密度及脈沖頻率至最大（80 m J/mm2、80 Hz）。對于選用1.4 mm或1.7 mm的激光纖維導(dǎo)管，初始能量密度及脈沖重復(fù)頻率為（40 m J/mm2、30 Hz），可逐漸提升能量密度及脈沖頻率至最大不超過60 m J/mm2和40 Hz。以激光導(dǎo)管能夠自由通過病變，造影顯示殘余狹窄＜50%作為減容終點。

1.3.3 DCB 在完成ELCA預(yù)處理后，術(shù)者根據(jù)病變情況決定在DCB前是否使用半順應(yīng)性球囊、棘突球囊、非順應(yīng)球囊對病變進行預(yù)處理，病變充分準(zhǔn)備后同時滿足以下3個條件則選擇DCB治療：（1）殘余狹窄≤30%；（2）前向血流達到心肌梗死溶栓治療試驗（thrombolysis in myocardial infarction，TIM I）血流分級Ⅲ級；（3）無穿孔及嚴重夾層［美國國家心肺血液研究所（National heart lung and blood institute，NHLBI）分型C型及以上］。DCB應(yīng)盡快（推薦2 m in內(nèi)）送達病變部位，并給予充分的擴張時間（≥30 s），DCB覆蓋預(yù)處理部位長度并超出邊緣各2～3 mm。所有患者使用紫杉醇DCB（SeQuent Please，德國）。

1.4 定義和結(jié)局指標(biāo)

R-ISR定義 為經(jīng)過成功血運重建的ISR再次發(fā)生ISR，即同一支架位置發(fā)生ISR次數(shù)≥2次的ISR。手術(shù)成功定義為介入治療后的即刻殘余直徑狹窄率≤30%，無冠狀動脈夾層、穿孔，前向血流為TIM I血流分級Ⅲ級。臨床成功定義為住院期間無主要不良心血管事件發(fā)生，包括死亡、急性心肌梗死、冠狀動脈穿孔導(dǎo)致急性心臟壓塞、緊急靶病變再次血運重建。

1.5 隨訪

治療成功的患者，在手術(shù)后1、3、6個月通過電話或門診隨訪。記錄重大臨床事件，包括急性心肌梗死、死亡、靶病變再次血運重建等情況。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件（IBM，美國）進行數(shù)據(jù)分析。連續(xù)變量進行Kolmogorov-Sm irnov正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，分類數(shù)據(jù)以百分比表示。

2 結(jié)果

2.1 患者基線特征（表1）

表1 27 例R-ISR 患者的基線資料和病變特征Table1 The baseline data and lesion characteristics of 27 patients with R-ISR

27例R-ISR患者共30處病變實施了ELCA聯(lián)合DCB治療，其中男性23例（85.2%），平均年齡為（66.4±9.8）歲，身體質(zhì)量指數(shù)平均為（25.0±3.2）kg/m2，當(dāng)前吸煙5例（18.5%），18例（66.7%）合并高血壓病，13例（48.1%）合并糖尿病，9例（33.3%）既往發(fā)生心肌梗死，低密度脂蛋白膽固醇（1.74±0.58）mm o l/L，估算的腎小球濾過率（83.1±13.6）m l/（m in·1.73 m2），左心室射血分數(shù)（57.0±5.5）%。30處靶病變位于左前降支為14處（46.7%），左回旋支6處（20.0%），右冠狀動脈10處（33.3%），初次支架置入時間為（11.3±4.8）年，平均支架直徑為（2.98±0.35）mm，其中6處（20.0%）置入裸金屬支架，24處（80.0%）置入了藥物洗脫支架；26處（86.7%）病變同一位置發(fā)生了2次的ISR，4處（13.3%）病變發(fā)生了3次的ISR；21處（70.0%）初次發(fā)生ISR時接受了DCB擴張，9處（30.0%）接受了再次支架置入術(shù)。

2.2 患者介入資料（表2）

表2 27 例R-ISR 患者冠狀動脈造影定量分析及介入數(shù)據(jù)Table 2 Quantitative coronary angiography and intervention data

27例R-ISR患者（30處病變）的冠狀動脈造影定量分析顯示，平均靶病變長度（16.9±6.3）mm，參考直徑（2.98±0.37）mm，干預(yù)前最小管腔直徑（0.43±0.50）mm，干預(yù)前直徑狹窄率為（86±15）%，干預(yù)后最小管腔直徑（2.49±0.30）mm，干預(yù)后直徑狹窄率為（18±5）%。30處病變在介入時均進行了血管內(nèi)影像學(xué)檢查指導(dǎo)，24處（80.0%）病變存在新生內(nèi)膜組織過度增生，6處（20.0%）病變表現(xiàn)為支架膨脹不全；使用的激光導(dǎo)管平均直徑為（1.34±0.18）mm，其中4處（13.3%）病變使用了0.9 mm激光導(dǎo)管，25處（83.3%）病變使用了1.4 mm激光導(dǎo)管，1處（3.3%）病變使用1.7 mm激光導(dǎo)管；最大能量密度為（58.7±5.6）m J/mm2，最大脈沖頻率（42.8±9.4）H z。5處（16.7%）病變使用了棘突球囊，所有的病變都使用了非順應(yīng)性球囊進行擴張。DCB平均直徑（2.96±0.34）mm，擴張壓力（8.9±1.2）atm（1 atm=101.325 kPa），擴張時間（58.2±5.2）s。

2.3 手術(shù)及隨訪結(jié)果（表3）

表3 27 例R-ISR 患者手術(shù)即刻、住院期間及6 個月隨訪結(jié)果Table 3 Interventional outcomes and 6-month follow-up results.

30處（100%）病變均取得了手術(shù)成功和治療成功，患者住院期間無急性心肌梗死、無冠狀動脈穿孔及心臟壓塞、無緊急的靶病變再次血運重建、無死亡。6個月的隨訪，無急性心肌梗死、無死亡，2例患者因心絞痛進行了冠狀動脈造影，2例患者（共2處病變）接受了靶病變再次血運重建（1例患者進行了再次DCB擴張治療；1例接受了冠狀動脈旁路移植術(shù)）。

3 討論

R-ISR是指ISR經(jīng)過成功血運重建后再次出現(xiàn)ISR，即同一支架部位發(fā)生ISR次數(shù)≥2次的ISR［8］。由于針對R-ISR的研究有限，目前其發(fā)病率尚無法確定。有數(shù)據(jù)顯示，在接受PCI的ISR患者中，約12%的患者為R-ISR［9］。隨著PCI技術(shù)的不斷普及和冠狀動脈支架置入數(shù)量的逐年增加，R-ISR的患病率仍在迅速上升。相對于初次發(fā)生的ISR，R-ISR具有更高的復(fù)發(fā)率及靶病變血運重建率，且預(yù)后較差，嚴重影響了患者的生活質(zhì)量［9］。因此，R-ISR的管理與治療備受關(guān)注。

針對R-ISR的治療，尚未形成專家共識和臨床指南。傳統(tǒng)的治療方式包括普通球囊擴張、藥物洗脫支架的重復(fù)置入和DCB擴張。Kubo等［10］研究表明，與普通球囊擴張相比，重復(fù)藥物洗脫支架置入明顯降低了靶病變血運重建率。但是，支架的再次置入不可避免地增加了管腔內(nèi)容物，尤其當(dāng)病變本身已存在數(shù)層支架時，這將進一步增加復(fù)發(fā)和血栓風(fēng)險。DCB作為PCI的另一種有效策略，已經(jīng)被證實在治療初次ISR的療效與藥物洗脫支架相當(dāng)，且有效地避免了金屬支架多次置入，降低了內(nèi)膜炎癥反應(yīng)的發(fā)生［11］。然而，DCB治療R-ISR在1年內(nèi)靶病變血運重建率高達20%［6］。血管內(nèi)放射治療作為治療R-ISR的方法之一，盡管具有較高的手術(shù)成功率和較好的早期療效，但血管內(nèi)放射術(shù)后發(fā)生的ISR呈現(xiàn)晚期追趕現(xiàn)象［12］，限制了其運用，此外，輻射問題也是該技術(shù)受限的重要原因［8］。因此，R-ISR的最佳介入策略尚不明確。

R-ISR治療的復(fù)雜性與其發(fā)生機制有關(guān)。R-ISR發(fā)生涉及多因素共同參與，包括生物、器械、手術(shù)操作相關(guān)因素等［13］。在本研究中，觀察到20.0%的病變存在支架膨脹不全，數(shù)據(jù)與之前的報道相近［14-16］。作為與R-ISR發(fā)生密切相關(guān)的器械性因素之一，支架膨脹不全與重度鈣化、新生內(nèi)膜負荷重及多層支架等因素有關(guān)［15］。特別是支架外的重度鈣化所引起的支架膨脹不全，常導(dǎo)致常規(guī)棘突球囊、高壓球囊擴張的成功率較低，同時并發(fā)癥發(fā)生率較高，顯著增加了介入手術(shù)的復(fù)雜性和風(fēng)險。

ELCA基于脈沖式發(fā)射中紫外波長（308 nm）的冷激光，具有較高的安全性［17］。于20世紀(jì)90年代已經(jīng)被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于PCI。其通過獨特的光化學(xué)效應(yīng)、光熱效應(yīng)和光機械效應(yīng)，裂解組織的分子鍵，物質(zhì)被氣化成＜10 μm直徑的小顆粒（接近于2個白細胞大小），從而被遠端的網(wǎng)狀系統(tǒng)所清除，對支架內(nèi)新生內(nèi)膜組織起到有效的減容效果［7］。研究表明，與切割球囊比，ELCA以更低的組織損傷，獲得了更大的最小管腔面積和更低的靶病變血運重建率［18］。最近的幾項研究發(fā)現(xiàn)，ELCA有效改善了R-ISR術(shù)后即刻管腔的面積［19-20］。隨著ELCA技術(shù)的成熟，尤其是最大能量密度及脈沖頻率聯(lián)合對比劑注射技術(shù)時產(chǎn)生的類沖擊波效應(yīng)，對裂解支架內(nèi)鈣化難題、優(yōu)化支架的膨脹率有顯著的療效［21］。ELLEM ENT研究［22］顯示，在高壓球囊治療因鈣化致支架膨脹不全失敗的ISR患者中，ELCA實現(xiàn)了96.4%的成功率。另有研究同樣表明，ELCA促進支架周圍的鈣化裂解，有助于先前置入的支架更好地擴張，促進后續(xù)的支架置入或球囊擴張，減少R-ISR的發(fā)生，改善預(yù)后［23］。

ELCA聯(lián)合DCB的治療策略，能夠?qū)崿F(xiàn)優(yōu)勢互補。單獨的球囊擴張治療，只是通過對新生內(nèi)膜組織的擠壓，并不能減少內(nèi)膜組織的含量，當(dāng)其與血液接觸后，會發(fā)生組織的回彈，降低手術(shù)即刻效果。一項基于血管內(nèi)超聲觀察的研究表明，球囊擴張術(shù)治療ISR后的早期，由于斑塊組織的彈性回縮，導(dǎo)致術(shù)后即刻管腔的面積減少了約1/3［24］。此外，針對嚴重鈣化病變，球囊擴張的成功率也較低。而ELCA能夠?qū)崿F(xiàn)對支架內(nèi)新生內(nèi)膜組織進行減容，裂解鈣化，促進球囊擴張更加充分，且減少內(nèi)膜組織的彈性回縮，改善即刻手術(shù)效果，隨后通過DCB攜帶的抗增殖藥物持續(xù)均勻釋放，以長期抑制新生內(nèi)膜組織的過度增生，改善長期預(yù)后。在本研究中，經(jīng)過ELCA聯(lián)合DCB治療策略治療的R-ISR病變殘余平均直徑狹窄率減少至20%以下，獲得了滿意的即刻手術(shù)效果，同時實現(xiàn)了中期較低的靶病變血運重建率（6.7%）。

本研究初步探討了ELCA聯(lián)合DCB的治療策略在R-ISR治療中的運用，存在一定的局限性，作為單中心、回顧性研究，病例數(shù)較少，因此，研究結(jié)果可能存在偏倚；本研究隨訪時間為6個月，因此，其更長期的預(yù)后還有待進一步研究。

ELCA聯(lián)合DCB是治療R-ISR安全、有效的治療策略，但尚需更多的研究進一步驗證。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突