郝琦,盧晨霞,李曉東,肖明中

1.湖北中醫(yī)藥大學中醫(yī)臨床學院,湖北 武漢 430065; 2.湖北中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院,湖北 武漢 430061; 3.湖北省中醫(yī)院肝病科/中醫(yī)肝腎研究及應用湖北省重點實驗室,湖北 武漢 430061; 4.湖北省中醫(yī)藥研究院,湖北 武漢 430074

代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolicdys function-associated fatty liver disease,MAFLD)目前已成為我國最常見的慢性肝病之一,發(fā)病率高達30%。MAFLD的發(fā)病與患者不良生活習慣、飲食結(jié)構(gòu)密切相關(guān),易合并肥胖癥、高脂血癥、高血壓病、糖尿病以及代謝綜合征等多種慢性病,若不及時施加干預可能進展至脂肪性肝炎,進而誘發(fā)肝硬化、肝癌[1]。由于本病具有多病共存、臨床終點進展緩慢等特性,新藥研發(fā)面臨諸多困難,目前尚無藥物獲批用于治療本病[2],MAFLD的防治仍是一項巨大的挑戰(zhàn)。

仝小林院士從事代謝病臨床實踐與研究多年,通過對病證結(jié)合、方藥量效等領域的研究,著眼于患者臨床表現(xiàn)與異常檢查指標,中西結(jié)合,創(chuàng)新性地提出了“態(tài)靶理論”,實現(xiàn)了“宏觀辨證”與“微觀打靶”的統(tǒng)一,在糖尿病和代謝綜合征等疾病的診治中均取得了良好的治療效果[3]。基于此,本文從“態(tài)靶理論”出發(fā),探討對MAFLD的認識及診療經(jīng)驗。

1 MAFLD的病因病機

1.1 形成基礎——土壅木郁MAFLD病位在肝、脾、胃。生理狀態(tài)下,脾為氣血生化之源,肝木依賴脾土滋養(yǎng)得以升發(fā),使肝木條達舒暢,不致剛烈;土性敦厚,非曲直之木而不達,脾土得肝木的疏達之性,則升降協(xié)調(diào),運化功能健旺,二者相互為用,共同協(xié)調(diào)一身血液運行與氣機升降[4]。若先天脾氣不足,或平素飲食失節(jié),久坐少動,易導致脾胃受損。如虞摶《醫(yī)學正傳》所言:“脾土之氣敦阜,肝木郁而不伸?！逼⑹Ы∵\,水谷運化失調(diào),則氣血生化乏源,導致肝體不養(yǎng),肝“用”不足;脾胃為氣機升降之樞紐,中焦氣機阻滯,不能助肝疏泄,則可致肝郁氣滯,最終導致“土壅木郁”。“土壅”與“木郁”互為因果,導致氣血津液輸布障礙,飲食水谷壅滯中焦,中焦堆積的膏脂進一步化生為痰濁等病理產(chǎn)物,形成了本病的發(fā)病基礎[5]。

1.2 病機關(guān)鍵——中滿內(nèi)熱《素問·奇病論》曰:“肥者令人內(nèi)熱,甘者令人中滿?！?MAFLD患者多喜食肥甘厚膩,肥者膩而甘者滯,則脾胃失司,膏濁堆積,痰濕內(nèi)生,壅滯中焦,形成中滿。脾土壅滯,樞機不利,日久則化生內(nèi)熱[6]。此外,熱邪耗傷津液,導致脈道不利,促進瘀血形成,瘀血形成后又可進一步影響氣機運行及水津輸布,形成惡性循環(huán)。最終,痰濁、濕熱、瘀血互結(jié)于肝絡,膠著難去而成本病。

2 MAFLD的辨治經(jīng)驗

2.1 調(diào)態(tài)疾病的發(fā)展是一個動態(tài)的過程,仝院士提出“慢病十態(tài)”,反映了人體內(nèi)環(huán)境在疾病發(fā)展中的狀態(tài)、態(tài)勢,為中醫(yī)認識疾病提供了獨特視角[7]。通過對MAFLD發(fā)病過程的梳理,筆者將MAFLD歸納為“郁壅、濕熱、瘀虛”三態(tài)[8]。

“郁壅態(tài)”患者由于過食肥甘厚膩,久坐少動或情志不暢等原因,導致胃納太過,脾胃運化不及。長此以往,脾失健運,不能濡養(yǎng)肝臟,則肝失條達,疏泄失常,氣血津液輸布障礙,膏濁壅滯中焦。MAFLD患者多為“郁壅態(tài)”,此時辨治當分清虛實[6]。虛壅患者,多四肢纖細,以腹部肥胖為主,觸診腹部較為松軟,如觸棉花,腹部溫度正?；蚱珱?患者常見乏力、納差、腹脹、語聲低微等癥狀,舌淡紅,苔白厚膩,脈沉或滑,治療可選用健脾化濕之法,常用健脾滲濕湯或苓桂術(shù)甘湯加減。若患者舌體胖大,伴明顯齒痕,提示脾虛濕困,可配伍厚樸15～30 g,砂仁10～20 g,豆蔻10～20g芳香燥濕;若大便黏滯,不成形,可加用炒白術(shù)、炒蒼術(shù)各9～30 g;大便干結(jié)者,則改蒼術(shù)為生白術(shù)45～60 g,以助脾為腸行津布液。實壅患者多以全身肥胖為主,觸診腹部較為緊實[9],按之結(jié)實而有彈性,如觸鼓皮,腹部溫度偏高,患者常見胃納正常或飲食旺盛,伴有反酸、胃灼熱、口苦、大便干結(jié)等癥狀,舌紅,苔黃,脈弦,治宜健脾化痰,開郁瀉濁,常用厚樸三物湯、枳實導滯丸加減。偏氣郁者,配伍制香附9～15 g,郁金9～15 g,香櫞9～15 g,佛手9～15 g理氣開郁;偏食郁者,見腹脹、納差、口苦、口臭等食積不化之癥,可配伍焦山楂12～30 g,焦神曲12～30 g,陳皮9～15 g,枳殼9～15 g和胃消痞。

“濕熱態(tài)”患者“土壅木郁”日久,膏濁堆積,痰濕內(nèi)生,壅滯中焦,形成中滿,日久化生內(nèi)熱,由“郁壅態(tài)”轉(zhuǎn)化為“濕熱態(tài)”。臨證多見胸脘痞悶、身困肢重、小便黃、舌苔黃膩等癥,結(jié)合患者癥狀,可依據(jù)三焦理論,以上中下焦分別論治,臨床以中焦?jié)駸嶙顬槌Ｒ姟Ｖ委熞詾a熱解郁,利濕化濁為主。上焦?jié)駸嵴?伴頭暈、胸悶、眠差,治療常用黃連溫膽湯加減;中焦?jié)駸嵋愿文憹駸釣橹髡?癥見口干、口苦、脅痛、肝區(qū)不適、倦怠乏力、納差、苔黃厚膩、脈弦滑數(shù),治療常用茵陳蒿湯加減;中焦?jié)駸嵋晕改c濕熱為主者,癥見口苦、口黏、厭油、體倦身重、大便黏臭、苔黃厚膩,治療常用葛根芩連湯加減;下焦?jié)駸嵴?伴大便腥臭,陰部濕疹、瘙癢,女性可見帶下黃臭,月經(jīng)不調(diào),舌苔黃膩,脈滑數(shù)或濡數(shù),治療常用四妙散加減;三焦皆可見濕熱者,可用三仁湯、三黃瀉心湯加減。

“瘀虛態(tài)”多見于本病中后期?；颊呔貌∨K腑虧虛,熱邪耗傷津液,導致脈道不利,進而瘀血形成,瘀血形成后又進一步影響氣機運行及水津輸布,形成惡性循環(huán)?！梆鎏搼B(tài)”患者瘀與虛夾雜,不可分開辨證,臨證常見脅痛、失眠多夢、潮熱盜汗、舌暗、有瘀斑、舌底絡脈迂曲、脈弦澀等癥狀。治療當以健脾益腎、活血祛瘀為主,常用補陽還五湯、失笑散合二陳湯加減,舌下絡脈迂曲者可酌加赤芍9～30 g,川芎9～15 g。

2.2 打靶MAFLD患者臨床生化指標檢測中常見轉(zhuǎn)氨酶異常,可能伴有血脂、血糖、尿酸、血壓等指標升高,因此臨證可選用靶藥對異常生化指標進行針對性治療。如轉(zhuǎn)氨酶異常可配伍茵陳30～60 g,虎杖15～30 g,五味子30～45 g護肝降酶?，F(xiàn)代藥理研究表明,茵陳可通過保護肝細胞膜完整及通透性,從而防止肝細胞壞死、促進肝細胞再生[10];虎杖中的虎杖苷具有保護肝細胞、改善肝細胞脂肪變性的作用,同時可以調(diào)節(jié)糖脂代謝、改善胰島素抵抗[11];五味子中含有大量的木脂素、多糖等,這些活性成分可修復急性肝損傷,具有明顯的保肝作用[12]。

血脂異?？膳湮闆Q明子15～30 g,生山楂9～60 g,紅曲3～15 g等藥物化濁降脂?，F(xiàn)代藥理研究表明,決明子可以降低體內(nèi)的膽酸-膽固醇類化合物,抑制外源性脂類的吸收[13];山楂和紅曲可以抑制內(nèi)源性膽固醇的合成,促進膽固醇的排泄[14]。

血糖異常可配伍黃連15～30 g,黃芩15～30 g,知母30～45 g等藥物控制血糖。黃連中的小檗堿能夠抑制糖異生,提高胰島素敏感性,從而改善胰島功能,發(fā)揮降血糖作用[15];黃芩的有效活性成分黃芩素和黃芩苷具有保護血管內(nèi)皮的功能,對妊娠期糖尿病和糖尿病合并心血管疾病患者有較好作用[16];知母中的知母皂昔A、知母皂昔B亞和芒果昔含可以升高胰島敏感指數(shù)水平,改善胰島素抵抗[17]。

血壓過高可配伍夏枯草30～60 g,鉤藤15～30 g,牛膝15～60 g等藥物改善血壓?，F(xiàn)代藥理學研究表明,夏枯草配伍鉤藤具有保護心肌細胞免受損傷,改善心肌纖維重構(gòu)的作用[18];牛膝具有抗動脈粥樣硬化、抗血小板聚集等作用,能夠有效降低血壓[19]。

2.3 調(diào)暢樞機,升清降濁《素問·舉痛論》曰:“百病生于氣也。”脾胃為氣機升降之樞紐,中焦受困致樞機不利,大氣不轉(zhuǎn),膏濁、水濕滯而不行,治療當調(diào)暢氣機,以通為用?！案螢閯偱K,非柔潤不能調(diào)和”,在選用理氣藥時,不宜選擇性味過于峻烈的藥材,臨證常以佛手15～30 g,大腹皮15～30 g,香附15～30 g,枳實10～20 g等和緩之品合用,調(diào)節(jié)全身氣機;同時配伍柴胡3～9 g,郁金6～15 g,一則柴胡有升舉陽氣之功,可升發(fā)脾胃清陽;二則疏肝解郁,使肝氣條達,則樞機得暢[20]。氣機通暢,氣血津液輸布正常而百病不生也。

3 典型驗案

患者,男,18歲。初診:2022年4月24日。因“體質(zhì)量進行性增加8年”就診。刻下癥:患者訴食欲旺盛,自覺汗出明顯,活動后加重,大便溏,每日 2～3次。舌紅,苔黃膩,脈沉滑。體格檢查:體質(zhì)量166 kg;體脂率51%;血壓:140/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。輔助檢查:谷丙轉(zhuǎn)氨酶 81 U·L-1;谷草轉(zhuǎn)氨酶 44 U·L-1;谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶 62 U·L-1;三酰甘油2.15 mmol·L-1;高敏C反應蛋白 5.53 mg·L-1;糖化血紅蛋白 5.7%;空腹胰島素64.44 mIU·L-1;脂肪衰減指數(shù)365 dB·m-1;肝臟硬度13.1 kPa。西醫(yī)診斷:MAFLD、高脂血癥、胰島素抵抗。中醫(yī)診斷:肝癖;濕熱態(tài);三焦?jié)駸嶙C。治法:清熱瀉火,理氣化濕。方藥:三黃瀉心湯加減。黃連、黃芩各20 g,熟大黃、大棗、生姜各10 g,姜厚樸、麩炒枳實、大腹皮、醋香附、佛手、鬼箭羽各15 g,茵陳、虎杖、醋五味子、薏苡仁、澤瀉各30 g。

2022年5月14日二診:服上方3周,患者體質(zhì)量從166 kg下降至158.8 kg,食欲仍佳,多汗,舌紅,苔黃膩,脈沉。守上方,黃連、黃芩加至30 g,薏苡仁加至60 g,繼服。其間每周配合溫陽益氣膏進行間歇性禁食。

2022年8月7日三診:體質(zhì)量從158.8 kg下降至133.3 kg。復查谷丙轉(zhuǎn)氨酶 55 U·L-1,三酰甘油 2.26 mmol·L-1,肝臟硬度9.9 kPa,脂肪衰減指數(shù)342 dB·m-1。刻下癥見多汗,余無不適,舌紅,苔黃膩,脈沉。守二診方,黃芪加至60 g,加牛膝、山藥各60 g,炒萊菔子、菟絲子、炒決明子、垂盆草各30 g,鹽車前子、鹿銜草各20 g,干姜10 g,去生姜、五味子、鬼箭羽、薏苡仁、澤瀉、虎杖。

2022年11月29日四診:上方加減服用3個月,患者體質(zhì)量下降至115.4 kg,食欲下降至原有的50%,汗出明顯好轉(zhuǎn)。復查肝臟硬度 5.5 kPa,脂肪衰減指數(shù)271 dB·m-1。停用代煎中藥,改用丹山消脂顆粒。

按語:患者長期飲食不節(jié),膏脂痰濁積聚,形成肥胖,氣機升降失調(diào),壅滯中焦,濕熱聚而化火,膏濁入血,見高胰島素血癥、高三酰甘油癥、脂肪性肝炎?；颊呶改c腑俱實,積滯較甚,治療重在清熱瀉火,恢復氣機運轉(zhuǎn),宜采用通腑瀉熱之法,給邪熱以出路。方隨法立,以三黃瀉心湯為主方,清瀉三焦火熱,配合化氣方行氣、增強胃腸動力助糟粕下行,佐以生姜辛開苦降,另加用茵陳、虎杖、五味子護肝降酶,鬼箭羽調(diào)節(jié)血壓。其后復診,患者熱象漸弱,汗出減少,腹部由硬變軟,體質(zhì)量、肝臟硬度值顯著下降,查體發(fā)現(xiàn)患者血壓140/90 mm Hg,余無不適?？紤]患者胃腸濕熱減輕,此時治病當求其本,加用山藥、黃芪平補脾胃之氣,同時取黃芪益氣固表之功防止患者過汗損傷陽氣。此外黃芪性溫,可輔助干姜佐制黃連、黃芩苦寒之性,防傷脾陽。針對血壓偏高,加用牛膝補肝腎,引火下行。患者歷時7個月純中藥治療,成功減去30%體質(zhì)量,轉(zhuǎn)氨酶、血壓、血脂、肝臟硬度、空腹胰島素等指標均恢復正常。此案在“態(tài)靶理論”指導下,首先辨別患者之“態(tài)”,其后根據(jù)患者癥狀態(tài)下分證,并對其異常生化指標進行針對性打靶治療,臨證取得良好療效。

4 結(jié)語

目前,MAFLD尚無特效藥物治療,以控制飲食、增加運動為主的生活干預仍是MAFLD治療的一線措施。因此,本文旨在基于“態(tài)靶理論”,探索更多有效的MAFLD治療方法。通過對MAFLD發(fā)展狀況的梳理,結(jié)合臨床經(jīng)驗和藥理學研究成果,將MAFLD分為“郁壅態(tài)、濕熱態(tài)、瘀虛態(tài)”三態(tài),有利于確定MAFLD的整體治療方向;根據(jù)患者的臨床癥狀和異常指標,辨識患者的癥靶和標靶,從而選擇有效的靶向藥物,優(yōu)化個性化的診療方案。在未來的臨床實踐中,應重視探索有效的靶藥,提高臨床治療的精準性,從而推動MAFLD及其相關(guān)代謝疾病治療方案的優(yōu)化。