陳曉偉,司富春

河南中醫(yī)藥大學(xué)/河南省中醫(yī)方證信號(hào)傳導(dǎo)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/河南省中醫(yī)方證信號(hào)傳導(dǎo)國(guó)際聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室,河南 鄭州 450046

橋本甲狀腺炎(hashimoto thyroiditis,HT)又稱(chēng)慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎,是自身免疫性甲狀腺炎的經(jīng)典類(lèi)型?；颊吲R床表現(xiàn)為甲狀腺顯著腫大、血清中甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody,TPOAb)和甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody,TgAb)明顯升高,病理上以正常的甲狀腺濾泡結(jié)構(gòu)被廣泛浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及其淋巴生發(fā)中心代替為特點(diǎn)[1-2],病因可能與遺傳因素、高碘飲食、環(huán)境因素等相關(guān)。目前,HT的治療主要采取激素療法、免疫療法、生活方式的干預(yù)、手術(shù)治療等方式以緩解癥狀,療效肯定,但存在局限性與較多的不良反應(yīng)。中藥復(fù)方在降低自身抗體滴度、改善臨床癥狀、減少不良反應(yīng)上有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì),更能延緩病情進(jìn)展。現(xiàn)總結(jié)中藥復(fù)方治療橋本甲狀腺炎的數(shù)據(jù)挖掘、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、作用機(jī)制研究和臨床研究情況,以推廣中藥復(fù)方治療橋本甲狀腺炎的應(yīng)用。

1 數(shù)據(jù)挖掘

目前,針對(duì)HT的中醫(yī)藥相關(guān)數(shù)據(jù)挖掘研究已較為全面,可為臨床方藥選用提供參考。司富春等[3]通過(guò)對(duì)中國(guó)知網(wǎng)等5個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,發(fā)現(xiàn)HT的病機(jī)要素以實(shí)證為主,頻次從高到低分別為痰凝、氣滯、陽(yáng)虛、血瘀等,患者多屬脾腎陽(yáng)虛、痰瘀互結(jié)、肝郁脾虛、痰氣郁結(jié)等證,與癭病病機(jī)一致;柴胡疏肝散、逍遙散、二陳湯、生脈散、陽(yáng)和湯等方劑為常用成方,黃芪、當(dāng)歸、浙貝母、陳皮、玄參、夏枯草、茯苓、淫羊藿等中藥為高頻用藥。對(duì)HT甲功正常、甲減或合并甲狀腺結(jié)節(jié)患者的用藥規(guī)律研究發(fā)現(xiàn),甲功正常患者以補(bǔ)虛、清熱類(lèi)中藥為主,其中寒性藥構(gòu)成比高于溫性藥;甲減患者用藥模式常見(jiàn)茯苓-白術(shù)、茯苓-當(dāng)歸、夏枯草-黃芪-甘草,溫性藥使用頻率遠(yuǎn)高于寒性藥;合并甲狀腺結(jié)節(jié)患者用藥以貓爪草、郁金、半夏、穿山龍、橘核、鬼箭羽、山慈菇等散結(jié)、活血、消腫類(lèi)中藥為主,并運(yùn)用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析組成具有清熱解郁、活血散結(jié)功效的治療新方:柴胡、夏枯草、郁金、貓爪草、黃芩、當(dāng)歸、半夏、陳皮、茯苓、白術(shù)、白芍、穿山龍,同時(shí)發(fā)現(xiàn)一年內(nèi)中藥累計(jì)日劑量(cumulative defined daily doses,cDDD)與HT甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生成反比,小于28cDDD 與大于180cDDD劑量組的甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生率分別為49.4%與28.9%,具有明顯的劑量-反應(yīng)關(guān)系[4-7]。

2 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)

近年來(lái),網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在中藥機(jī)制的研究上應(yīng)用廣泛,有效彌補(bǔ)了既往中藥研究中單靶點(diǎn)、低選擇性的缺陷[8]。研究表明,四逆散治療HT的核心靶點(diǎn)主要有STAT3、TNF、AKT1、TP53、JUN等,較重要的通路有AGE-RAGE信號(hào)通路、腫瘤相關(guān)通路、TNF信號(hào)通路等,四逆散的主要活性成分槲皮素可能通過(guò)槲皮素-AKT1的相互作用在治療HT的過(guò)程中發(fā)揮主要作用[9]。加味逍遙散(當(dāng)歸、茯苓、白芍、白術(shù)、柴胡、半夏、厚樸、蘇葉)可能通過(guò)下調(diào)腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、腫瘤壞死因子-β(tumor necrosis factor-β,TNF-β)及促炎因子白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6),調(diào)整T輔助細(xì)胞1(helper T cells 1,Th1)/T輔助細(xì)胞2(helper T cells 2,Th2)平衡,從而相應(yīng)下調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia inducible factor,HIF-1α)/血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A(vascular endothelial growth factor A,VEGFA),通過(guò)VEGF信號(hào)通路參與調(diào)控甲狀腺組織中血管新生的生理病理過(guò)程,達(dá)到治療氣滯痰阻型HT的目的[10]。通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘及復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)選取的核心組方(夏枯草、黃芪、茯苓、白術(shù)、柴胡)可能通過(guò)其主要化合物榭皮素、山柰酚、常春藤素、異鼠李素、β-谷甾醇等介導(dǎo)TNF、HIF-1及VEGF等信號(hào)通路發(fā)揮抗HT的作用[11]。

總體上看,針對(duì)HT的中藥復(fù)方網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究及相關(guān)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證較為匱乏,仍需挖掘傳統(tǒng)中藥復(fù)方的新適應(yīng)證。

3 中藥復(fù)方治療HT的作用機(jī)制

3.1 降低甲狀腺自身抗體水平TPOAb及TgAb主要通過(guò)抗體依賴(lài)細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用和補(bǔ)體依賴(lài)的細(xì)胞毒性作用破壞甲狀腺細(xì)胞[12-14]。中藥復(fù)方具有良好的降低甲狀腺自身抗體的作用,武佳琦[15]將軟堅(jiān)消癭湯(柴胡、當(dāng)歸、白芍、茯苓、白術(shù)、香附、浙貝母、半夏、夏枯草、桔梗、海藻、昆布等)作用于實(shí)驗(yàn)性自身免疫性甲狀腺炎(experimental autoimmune thyroiditis,EAT)大鼠56 d后,發(fā)現(xiàn)大鼠TgAb與TPOAb水平顯著下降,并有效減輕了淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)甲狀腺組織,抑制甲狀腺功能減退,起到了治療EAT的作用,同期實(shí)驗(yàn)的金匱腎氣丸組與之療效相似。再如,補(bǔ)中益氣顆粒[16]和益氣養(yǎng)陰疏肝合劑[17](黃芪、白芍、墨旱蓮、鬼箭羽、郁金、玄參等)、乃東黃芪湯[18](夏枯草、北沙參、黃芪、桔梗、山藥、茯苓、枸杞、薏苡仁、枳殼、川貝、當(dāng)歸、白芍)、芪芍顆粒[19](黃芪、白芍、墨旱蓮、鬼箭羽、郁金、玄參)等自擬方均可使EAT小鼠或大鼠的TPOAb和TgAb水平明顯下降。

3.2 調(diào)節(jié)Th1/Th2及相關(guān)細(xì)胞因子平衡Th1/Th2細(xì)胞失衡與HT等多種自身免疫疾病相關(guān)[20-21]。臨床發(fā)現(xiàn),HT患者甲狀腺組織內(nèi)以Th1型細(xì)胞浸潤(rùn)及其相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)為主[22]。Th1分泌的干擾素-γ(interferon-γ,IFN-γ)、IL-2增強(qiáng)了淋巴細(xì)胞浸潤(rùn),從而破壞甲狀腺濾泡,Th2可分泌IL-4、IL-10等細(xì)胞因子拮抗Th1的功能,抑制Th1細(xì)胞的活化與增殖[23]。IL-10亦隨著HT患者病情的發(fā)展而減少[24]。研究表明,甲炎康泰顆粒(黃芪、柴胡、浙貝母、穿山龍、玄參、山慈菇、郁金、夏枯草、烏梅)可以明顯降低EAT大鼠TNF-α、 IFN-γ、 IL-1α、IL-4和IL-5的表達(dá)水平,抑制Th細(xì)胞向Th1型的偏移,并避免因拮抗Th1相關(guān)細(xì)胞因子而產(chǎn)生的Th2細(xì)胞因子過(guò)度表達(dá),從而調(diào)節(jié)Th1/Th2的細(xì)胞失衡[24]。芪芍顆粒[25]和芪龍散結(jié)方[26](黃芪、人參、三棱、莪術(shù)、薏苡仁、女貞子、制何首烏、甘草等)均可降低EAT小鼠或大鼠 TNF-α 水平并升高IL-10表達(dá)水平,促進(jìn)Th1/Th2恢復(fù)平衡狀態(tài),達(dá)到治療HT的效果。香遠(yuǎn)合劑[27](香附、遠(yuǎn)志、景天三七、鱉甲、玄參、郁金、生牡蠣、黃芪等)則可降低TNF-α水平,抑制Th1過(guò)度表達(dá)。

3.3 調(diào)節(jié)Th17/Treg及相關(guān)細(xì)胞因子平衡臨床研究發(fā)現(xiàn),HT患者血清較正常組Th17水平顯著升高,調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells,Treg)水平顯著降低,存在Th17/Treg細(xì)胞失衡[28]。Th17細(xì)胞主要分泌IL-17、IL-23等促炎因子,增強(qiáng)機(jī)體炎癥反應(yīng)[29-30],特別是大量的IL-17在HT早期的炎癥進(jìn)展中起到了重要作用[31-32];Treg可通過(guò)直接接觸抑制靶細(xì)胞活化,或分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factor-β,TGF-β)、IL-10、IL-35 等細(xì)胞因子抑制T細(xì)胞的活化,起到免疫抑制作用[14]。柴胡軟堅(jiān)消癭顆粒[33](當(dāng)歸、茯苓、白芍、白術(shù)、柴胡、太子參、陳皮、佛手、香櫞、清半夏、熟地黃、酒萸肉、山藥)作用于肝郁脾虛型HT大鼠,結(jié)果顯示大鼠 IL-17 水平降低,IL-10水平升高,Th17特異性標(biāo)志物RORγt表達(dá)顯著降低,且Foxp3蛋白表達(dá)增強(qiáng),促進(jìn)了Treg分化,從而調(diào)節(jié)Th17/Treg細(xì)胞平衡,起到治療HT的作用。補(bǔ)中益氣顆粒在上述作用外還可顯著增加TGF-β基因表達(dá),高濃度的TGF-β抑制了Th17的分化并促進(jìn)Treg生成[34]。軟堅(jiān)消癭顆粒(海藻、昆布、當(dāng)歸、白術(shù)、茯苓、白芍、柴胡等)、益氣解毒消癭方[36](穿山龍、金銀花、夏枯草、連翹、全蝎、生黃芪、炒白術(shù)、黃精、柴胡、炙甘草)都可通過(guò)類(lèi)同的作用調(diào)節(jié)Th17/Treg平衡[35]。

3.4 阻止甲狀腺細(xì)胞凋亡HT甲狀腺濾泡破壞的直接原因是甲狀腺細(xì)胞凋亡[14],甲狀腺細(xì)胞凋亡主要與Fas/Fas-L、Caspase激活、Bax/Bcl-2失衡相關(guān)[37-40]。軟堅(jiān)消癭顆?？梢越档虴AT大鼠低甲狀腺細(xì)胞促凋亡蛋白Fas/FasL和Bax的表達(dá),同時(shí)增加抗凋亡蛋白Bcl-2,并能通過(guò)抑制轉(zhuǎn)導(dǎo)凋亡信號(hào)通路TLRs/MyD88/NF-κB,減少肝郁脾虛型EAT大鼠甲狀腺細(xì)胞凋亡,從而減輕甲狀腺組織濾泡細(xì)胞的破壞[41-42]。甲炎康泰[24]和消癭合劑[43](夏枯草、浙貝母、澤漆、海浮石、白芥子、土茯苓、玄參、制香附、黨參、北沙參、黃芪、白芍)還可降低Caspase-3的表達(dá),減輕其對(duì)Bcl-2的抑制[44]。

4 臨床研究

4.1 現(xiàn)代中醫(yī)治療HT方藥經(jīng)驗(yàn)臨床醫(yī)家的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)及方藥規(guī)律研究利于各家學(xué)術(shù)思想與用藥經(jīng)驗(yàn)的傳承。現(xiàn)代中醫(yī)多認(rèn)為HT病起于肝,涉及脾腎,氣滯、痰凝、血瘀為病機(jī)要素,本虛標(biāo)實(shí),常根據(jù)HT患者甲狀腺功能情況分為甲狀腺功能正常期、甲亢期與甲減期,多以經(jīng)典方劑柴胡疏肝散、逍遙散、丹梔逍遙散、龍膽瀉肝湯、二陳湯、腎氣丸、陽(yáng)和湯為基礎(chǔ)加減用藥[45-51]。上海市名中醫(yī)唐漢鈞在治療上以疏肝理氣化痰軟堅(jiān)為主,兼顧脾胃,基礎(chǔ)組合常以柴胡、郁金、蘇梗、八月札、綠萼梅等理氣疏肝;以黃芪、黨參、白術(shù)、茯苓、紅棗、甘草等健脾;以山茱萸、淫羊藿、黃精等補(bǔ)腎扶正,調(diào)和陰陽(yáng)[52]。唐紅教授以理氣消癭湯(黃芪、白芥子、夏枯草、牛蒡子、莪術(shù)、白術(shù)、香附)治療HT初期肝郁脾虛濕聚而成痰氣互結(jié)之證,認(rèn)為本病后期氣血陰陽(yáng)俱虛,不可多用破氣散結(jié)之藥損傷正氣,自擬健脾消癭湯(黃芪、黨參、白術(shù)、茯苓、靈芝、夏枯草、香附、淫羊藿、炙甘草),臨床療效良好[53]。江蘇省名中醫(yī)許芝銀認(rèn)為,HT后期性屬虛寒的有形與無(wú)形之痰瘀阻塞經(jīng)絡(luò),抑遏陽(yáng)氣,在陽(yáng)和湯的基礎(chǔ)上創(chuàng)制針對(duì)脾腎陽(yáng)虛型的扶正消癭湯(麻黃、鹿角片、熟地黃、制附片、肉桂、防己、丹參、夏枯草、黨參、黃芪、桃仁、紅花、牡丹皮、赤芍、甘草),臨床療效顯著[54-55]。山東省名中醫(yī)藥專(zhuān)家徐云生在對(duì)HT這一虛損性疾病的長(zhǎng)期治療中,在以上常規(guī)基礎(chǔ)方藥中加入桂枝、菟絲子、鹿角膠、龜板膠等藥物制成膏方以便患者日常調(diào)治,達(dá)到滋補(bǔ)療疾的作用[56]。

4.2 臨床分期治療臨床相關(guān)研究多同上述分期開(kāi)展,但由于本病起病隱匿,出現(xiàn)明顯癥狀時(shí)多為甲減期,故以甲減期臨床研究多見(jiàn)。在治療HT甲功正常時(shí)多采用疏肝健脾理氣之法,如應(yīng)用疏肝健脾化痰方[57](柴胡、白芍、茯苓、青皮、橘核等)、疏肝健脾養(yǎng)血湯[58](柴胡、黃芩、太子參、炒白芍、干姜、半夏、鬼箭羽、川芎、熟地黃、當(dāng)歸、夏枯草、甘草)、調(diào)氣清解方[59](柴胡、白芍、當(dāng)歸、黃芪、生地黃、夏枯草、黃芩、連翹、土茯苓、青風(fēng)藤、炙甘草)等治療肝郁脾虛證或郁證患者,治療后,患者TGAb、TPOAb水平降低,甲功穩(wěn)定,相應(yīng)細(xì)胞因子和臨床癥狀明顯改善,有效率明顯高于正常組。同樣,針對(duì)甲亢期常用的養(yǎng)陰清熱化痰系類(lèi)方癭瘤合劑[60](黃芪、麥冬、玄參、知母、浙貝母、白芥子、夏枯草、連翹、菝葜、牡蠣、急性子)、當(dāng)歸六黃湯[61](白花蛇舌草、黃芩、黃柏、生地黃、浙貝母、夏枯草等)、清癭化痰湯[62](夏枯草、牡蠣、浙貝母、青蒿、鱉甲、知母、生地黃、牡丹皮)等,針對(duì)甲減期常用的溫補(bǔ)系類(lèi)方柴胡桂枝干姜湯合二仙湯[63]、金匱腎氣丸[64]、大補(bǔ)元煎[65]等多是觀察患者自身抗體、甲狀腺功能、證候的改善情況,結(jié)果均優(yōu)于對(duì)照組且類(lèi)同,證明中藥治療HT的有效性與獨(dú)特優(yōu)勢(shì),并提高了臨床行之有效方劑的豐度,但缺少采用經(jīng)方為主(甲減期除外)進(jìn)行治療的臨床研究及新的觀察角度。其他如活血散結(jié)類(lèi)方小金丹,可有效改善HT(伴甲狀腺結(jié)節(jié))甲狀腺彩超形態(tài)和甲狀腺實(shí)質(zhì)彈性,縮小甲狀腺結(jié)節(jié)[66-67]。

5 討論

綜上,通過(guò)梳理近5年相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn),研究人員及醫(yī)家從多個(gè)視角研究了中藥復(fù)方治療HT的作用,為中藥復(fù)方治療HT的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)提供了證據(jù),一定程度上推廣了中藥復(fù)方治療HT的臨床應(yīng)用。但現(xiàn)有研究仍有一些不足之處,如數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果雖較為全面,但未二次應(yīng)用于臨床,或可加強(qiáng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床觀察,與現(xiàn)有中藥治療方案進(jìn)行療效對(duì)比;對(duì)方藥的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究較少且缺乏實(shí)驗(yàn)證據(jù);機(jī)制研究集中在降低自身抗體水平、調(diào)節(jié)Th1/Th2和Treg/Th17及其相關(guān)細(xì)胞因子平衡、阻止細(xì)胞凋亡等途徑上,缺乏新的研究角度,可結(jié)合病情分期或從中醫(yī)方-證-機(jī)制對(duì)應(yīng)的角度開(kāi)展研究,有創(chuàng)新探索價(jià)值;在醫(yī)家經(jīng)驗(yàn)傳承方面,可在中醫(yī)辨證論治的基礎(chǔ)上,進(jìn)一步精準(zhǔn)總結(jié)名家特色思想與經(jīng)驗(yàn),在共性的基礎(chǔ)上求特性;在臨床的分期治療中,甲減期的臨床研究居多,這是該病病程特點(diǎn)使然,早期治療確實(shí)起到了延緩病期和提高患者生活質(zhì)量的作用,但早期治療是否對(duì)減少惡變、提高長(zhǎng)期療效有幫助值得長(zhǎng)期臨床隨訪(fǎng)觀察,重視早期診治是中醫(yī)既病防變的治未病理念的應(yīng)用;在現(xiàn)有報(bào)道中,不論臨床或?qū)嶒?yàn)研究,所采用的中藥復(fù)方大多是自擬方,經(jīng)典方劑的應(yīng)用研究值得開(kāi)展;此外,現(xiàn)有研究主要是中西醫(yī)結(jié)合治療,采用純中醫(yī)藥治療HT、建立一套可推廣的診療模式、研發(fā)有效的中藥制劑雖道路漫長(zhǎng)但大有發(fā)展空間。