高利珍,郭會卿,劉子嘉,姚耀,李昕雨,李聚清,展俊平

1.河南中醫(yī)藥大學,河南 鄭州 450046; 2.河南中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院/河南省中醫(yī)院,河南 鄭州 450002

SAPHO綜合征即滑膜炎(synovitis)、痤瘡(acne)、膿皰病(pustulosis)、骨肥厚(hyperostosis)和骨炎(osteitis)綜合征,是一類罕見的自身免疫性疾病,主要臨床表現(xiàn)為骨關(guān)節(jié)損害及皮膚損害。SAPHO綜合征的發(fā)病率較低,發(fā)病形式多樣,且具有高度異質(zhì)性,經(jīng)常被誤診和漏診,需注意與肋軟骨炎、骨腫瘤、脊柱關(guān)節(jié)炎等鑒別。目前,該病的相關(guān)研究多為臨床報道,暫無流行病學分析,Hayem等[1]報道發(fā)現(xiàn),SAPHO綜合征發(fā)病及診斷之間的平均間隔為9.1年。就目前已有病例而言,發(fā)病人群以中年為主,30～50歲之間,其中女性發(fā)病率高于男性。SAPHO 綜合征的發(fā)病機制尚未明確,目前暫無標準治療方案,臨床治療具有很大的挑戰(zhàn)性。本文總結(jié)各中醫(yī)大家的治療經(jīng)驗及國內(nèi)外相關(guān)研究,以期為中西醫(yī)結(jié)合治療SAPHO綜合征提供更多的思路。

1 中醫(yī)對SAPHO綜合征的認識

1.1 SAPHO綜合征病名SAPHO綜合征在中醫(yī)中沒有對應(yīng)病名,現(xiàn)代醫(yī)家根據(jù)其臨床表現(xiàn),將其歸屬于“五體痹”范疇。五體痹是因邪氣聚集于肢體經(jīng)絡(luò)所產(chǎn)生的,根據(jù)感受邪氣的季節(jié)和部位分為皮痹、肌痹、脈痹、筋痹和骨痹。孫文婷等[2]研究發(fā)現(xiàn),成人中骨關(guān)節(jié)最典型的發(fā)病部位是前胸壁,其次是中軸關(guān)節(jié)、四肢長骨、不規(guī)則骨和外周關(guān)節(jié)。何天生等[3]根據(jù)影像學研究總結(jié)出,骨關(guān)節(jié)的破壞常表現(xiàn)為鎖骨、胸骨、第一肋軟骨、頸胸腰椎體和四肢長骨干骺端等部位慢性復(fù)發(fā)性多灶性骨髓炎和彌漫性骨質(zhì)硬化肥厚,或胸鎖關(guān)節(jié)、胸骨柄體關(guān)節(jié)、骶髂關(guān)節(jié)和四肢關(guān)節(jié)滑膜炎性改變。以上研究都與骨痹的表現(xiàn)相對應(yīng)。骨痹之名首見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》,《素問·痹論》曰:“病在骨,骨重不可舉,骨髓酸痛,寒氣至,名曰骨痹?！薄夺t(yī)宗必讀》載:“痛苦切心,四肢攣急,關(guān)節(jié)浮腫?！惫潜?病在骨,主要表現(xiàn)為肢體關(guān)節(jié)沉重、僵硬、疼痛,甚則畸形強直、拘急攣曲,多由外邪侵擾、經(jīng)脈氣血閉阻、筋骨關(guān)節(jié)失養(yǎng)所致,故現(xiàn)代醫(yī)家認為SAPHO綜合征屬于骨痹范疇。

1.2 SAPHO綜合征辨證分型及病因病機SAPHO 綜合征在中醫(yī)中沒有具體的證型分類,參考骨痹的病因病機,外因為感受六淫之邪,內(nèi)因為肝腎虧虛,主要病機為經(jīng)脈氣血閉阻、筋骨經(jīng)脈失養(yǎng),可分為寒濕痹阻、濕熱蘊結(jié)、肝腎虧虛和痰瘀互結(jié)四大證型。現(xiàn)代各大醫(yī)家總結(jié)SAPHO綜合征臨床表現(xiàn)及經(jīng)絡(luò)辨證等,各有不同認識,董振華教授發(fā)現(xiàn),SAPHO綜合征骨關(guān)節(jié)的損傷多發(fā)于太陽經(jīng)和少陽經(jīng)循行之處,在患者的前上胸壁、頸背、脊柱和骶髂關(guān)節(jié)等部位,故認為本病以太少兩感、營衛(wèi)氣血失調(diào)、濕熱蘊結(jié)成毒、瘀血阻絡(luò)為主要病機。所以董教授將本病分為三個證型:肝膽氣郁,濕熱蘊毒;肝腎不足,濕熱阻絡(luò);血虛風燥,濕熱蘊毒[4]。

閻小萍教授認為,本虛標實為此病的發(fā)病基礎(chǔ),肝腎虧虛,風、寒、濕等外邪入侵,痹阻肌肉、筋骨、關(guān)節(jié)、經(jīng)絡(luò),氣血運行不暢,導致骨關(guān)節(jié)的破壞,出現(xiàn)關(guān)節(jié)屈伸不利、骨關(guān)節(jié)肥厚增生及滑膜炎癥。后寒濕之邪從陽化熱,發(fā)于體表,導致皮膚損害,表現(xiàn)為膿皰瘡及重度痤瘡等,故閻教授將SAPHO綜合征分為三型:肝腎虧虛證、寒濕痹阻證、濕毒阻絡(luò)證[5]。

2 西醫(yī)對SAPHO綜合征的認識

2.1 西醫(yī)對SAPHO綜合征的診斷SAPHO綜合征由Chamot等[6]于1987年首次提出,其發(fā)病機制目前仍不明確。現(xiàn)代研究認為其與環(huán)境、感染、遺傳及自身免疫相關(guān),運用最廣泛的診斷標準依舊是1988年由Benhamou提出的SAPHO綜合征的4項診斷標準[7-8]:骨關(guān)節(jié)表現(xiàn)伴聚合性痤瘡和暴發(fā)性痤瘡或化膿性汗腺炎;骨關(guān)節(jié)表現(xiàn)伴手掌膿皰病;骨骼增生(上胸壁,四肢或脊柱)伴或不伴皮膚病變;累及軸向或外周骨的慢性多灶性復(fù)發(fā)性骨髓炎伴或不伴皮膚病變。患有上述4種疾病之一的患者可被診斷為SAPHO綜合征。

2.2 西醫(yī)對SAPHO綜合征的診斷依據(jù)

2.2.1 影像學檢查據(jù)現(xiàn)代臨床病例分析,超過50%的患者發(fā)病時皮膚的損害與骨關(guān)節(jié)的損傷不同時出現(xiàn),且疾病在發(fā)展過程中伴有不同發(fā)展階段的骨病變。據(jù)放射科的文獻報道,SAPHO綜合征的影像學表現(xiàn)主要包括溶骨性骨炎、骨質(zhì)增生硬化,最后形成骨肥厚、骨質(zhì)破壞。早期表現(xiàn)為關(guān)節(jié)周圍軟組織腫脹、骨髓水腫、骨質(zhì)破壞、關(guān)節(jié)間隙增寬,繼而骨質(zhì)增生硬化、肥厚,關(guān)節(jié)間隙變窄消失,最后形成骨性融合[9]。Dihlmann等[10]研究發(fā)現(xiàn),SAPHO綜合征的骨質(zhì)增生表現(xiàn)為骨硬化,伴有小梁和皮質(zhì)增厚以及髓管狹窄。早期病變往往是破壞性的,而后期病變往往是骨增生性的[11]。其中,急性炎癥、慢性炎癥以及伴有骨硬化和骨髓纖維化的愈合過程可以并存。SAPHO綜合征的骨骼累及表現(xiàn)為復(fù)發(fā)-緩解反復(fù)的病情變化過程[12]。Takigawa等[13]認為,SAPHO綜合征可作為血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病的一個亞型,因其與軸向受累、炎癥性腸病和HLAB-27有關(guān)。若單獨出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)病變癥狀時,常需與其他自身免疫疾病如強直性脊柱炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎等鑒別診斷,且在考慮SAPHO綜合征的診斷之前,必須排除骨感染和腫瘤形成[14]。影像學是鑒別診斷SAPHO綜合征的主要方法,包括X線、CT、MRI、SPECT骨顯像及PET/CT檢查等,其中,核素骨顯像可顯示全身骨骼受累情況,其特異性表現(xiàn)為“牛頭征”,張紅征等[15]研究發(fā)現(xiàn),早期的SAPHO綜合征臨床表現(xiàn)不明顯,核素全身骨顯像可作為早期篩查手段,如有骨骼受累,采用CT、MRI檢查進一步評估受累骨關(guān)節(jié)骨質(zhì)、關(guān)節(jié)間隙及周圍軟組織變化等,結(jié)合皮膚改變及其他臨床表現(xiàn)診斷SAPHO綜合征;X線及CT可顯示骨質(zhì)及關(guān)節(jié)面硬化、關(guān)節(jié)間隙變化等;MRI可顯示骨髓水腫、脂肪浸潤、椎間盤及椎旁軟組織變化情況。

2.2.2 血清檢驗學SAPHO綜合征通常被認為是一種自身炎癥綜合征,血清檢驗學未發(fā)現(xiàn)特異性指標。王衛(wèi)濤等[16]研究SAPHO綜合征病例,發(fā)現(xiàn)HLA-B27檢查陽性率僅16.6%,補體、免疫球蛋白等指標均無明顯異常。Grosjean等[17]研究表明,SAPHO綜合征中自身抗體的患病率增加,沒有特異性特征。Li等[18]研究發(fā)現(xiàn)血清學檢驗無明顯異常,但發(fā)作期會出現(xiàn)紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、C-反應(yīng)蛋白(C-reaction protein,CRP)等炎性指標升高。Colina等[19]認為,SAPHO綜合征是一種慢性病程疾病,ESR和CRP升高、前胸壁受累、外周滑膜炎和起病時皮膚受累可能都與其慢性病程有關(guān)。

另有研究表明,腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)、白細胞介素-1(interleukin-1,IL-1)、IL-8、IL-17、IL-18等炎癥因子的升高證明SAPHO綜合征與自身免疫有很大關(guān)系[20]。最近的一項研究發(fā)現(xiàn),SAPHO患者自然殺傷細胞(natural killer cell,NK)的消耗以及Th17和調(diào)節(jié)性T細胞的不平衡可能與免疫炎癥有關(guān)[21]。Xu等[22]研究發(fā)現(xiàn),對靶向TNF-α、IL-1和IL-17/IL-23軸生物制劑的反應(yīng)進一步支持了潛在的炎癥介導的發(fā)病機制。此外,一些研究還在SAPHO骨炎病變中分離出痤瘡丙酸桿菌、金黃色葡萄球菌、副流感嗜血桿菌和放線菌[23]。Wekell等[20]在活動期的SAPHO綜合征患者中觀察到促炎和抗炎細胞因子表達異常,表現(xiàn)為血清TNF-α、IL-6、IL-8 和IL-17水平較高。

You等[24]最新研究發(fā)現(xiàn),血清抗Sp17自身抗體水平或可作為診斷SAPHO綜合征或監(jiān)測疾病狀態(tài)的特定生物標志物。實驗將抗Sp17自身抗體鑒定為SAPHO綜合征患者的潛在生物標志物,發(fā)現(xiàn)活動性SAPHO患者的抗Sp17自身抗體水平顯著升高(P<0.05),且血清抗Sp17自身抗體水平與活動期SAPHO綜合征患者的血清超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hsCRP)、ESR水平呈正相關(guān)。此外,用帕米膦酸二鈉進行抗炎治療后,抗Sp17自身抗體水平顯著降低,下調(diào)了活動性SAPHO患者的hsCRP和ESR水平。因此,血清抗Sp17自身抗體水平可能是SAPHO綜合征患者早期診斷或監(jiān)測疾病活動度更好的特異性標志物。

2.2.3 骨髓穿刺檢驗SAPHO綜合征骨關(guān)節(jié)受累的組織學表現(xiàn)為無菌性炎癥浸潤,早期伴有多形核細胞、假性水腫和反應(yīng)性骨形成,病程中期表現(xiàn)為單個核細胞與T淋巴細胞浸潤,病變后期,骨小梁變大并硬化,慢性炎癥伴骨密度降低及骨髓纖維化[25]。骨髓穿刺也是鑒別診斷骨腫瘤的重要依據(jù),劉巍峰等[26]研究發(fā)現(xiàn),實驗組有12例患者做了骨髓穿刺活檢,病理結(jié)果均無明確腫瘤證據(jù),為慢性炎性細胞浸潤和反應(yīng)性新生骨。

2.2.4 蛋白通路研究發(fā)現(xiàn),SAPHO綜合征的發(fā)病可能與某些蛋白通路有關(guān),但具體機制仍不明確。Sun等[27]的研究深入了解了患者的血漿蛋白質(zhì)組學特征,發(fā)現(xiàn)補體系統(tǒng)抑制劑如CFH、C4BP在SAPHO綜合征中上調(diào),或在SAPHO綜合征的發(fā)病機制中起重要作用,可能是進一步研究這種罕見疾病的診斷和病理學的分子候選。Liao等[28]研究發(fā)現(xiàn),脯氨酸-絲氨酸-蘇氨酸-磷酸酶相互作用蛋白2 (PSTPIP2)參與巨噬細胞活化、中性粒細胞運動和破骨細胞分化。實驗設(shè)定了PSTPIP2基因敲除[Pstpip2(-/-)]小鼠,結(jié)果發(fā)現(xiàn)所有Pstpip2(-/-)小鼠都出現(xiàn)了爪腫脹、滑膜炎、骨質(zhì)增生和骨炎,類似于SAPHO綜合征。在發(fā)炎的爪子中發(fā)現(xiàn)多灶性骨髓炎,巨噬細胞增加,骨骼、關(guān)節(jié)和皮膚中明顯的中性粒細胞浸潤。爪子和四肢出現(xiàn)嚴重的溶骨性病變,骨體積密度明顯下降。中性粒細胞吸引趨化因子和IL-1β在發(fā)炎組織中顯著升高。表明PSTPIP2可能在先天免疫和自身炎癥性骨病的發(fā)展中發(fā)揮作用,并可能與人類SAPHO綜合征的發(fā)病機制有關(guān)。

3 SAPHO綜合征的治療

3.1 中醫(yī)藥治療SAPHO綜合征董振華教授團隊研究發(fā)現(xiàn),SAPHO綜合征的骨關(guān)節(jié)病變起病部位常見于少陽經(jīng)缺盆穴所在之處,以上前胸壁最常見,其次是太陽經(jīng)循行之處,以脊柱為主,從經(jīng)絡(luò)循行辨證,以少陽病和太陽病主方合為柴胡桂枝湯為主加減治療,可以直達病所,太少雙解、調(diào)和營衛(wèi)氣血,通絡(luò)止痛[29]。陳明嶺教授認為,SAPHO綜合征的發(fā)病是由于人體本質(zhì)虛弱,在此基礎(chǔ)上外邪入侵,感濕熱毒邪,作用于骨、關(guān)節(jié),導致其腫脹、疼痛,故從六經(jīng)辨證,以小柴胡湯為主方加減,和解少陽、通利樞機,配合桂枝芍藥知母湯寒熱平調(diào)、清熱除濕,可以改善患者骨關(guān)節(jié)的疼痛[30]。禤國維國醫(yī)大師認為本病應(yīng)從濕毒瘀入手,治則以“解毒”為重,兼顧清熱、利濕、化瘀,臨床療效甚佳[31]。閻小萍教授認為,SAPHO綜合征是由正氣虛弱,風寒濕外邪入侵,深入肝腎所致。肝腎同源,共主榮養(yǎng)筋骨。人到中年以后,肝腎虧虛,寒濕之邪易于入侵,深入肝腎則導致機體經(jīng)絡(luò)關(guān)節(jié)疼痛,久則骨關(guān)節(jié)增生肥厚,肢體屈伸不利。閻教授遵循“急則治其標,緩則治其本”的原則,強調(diào)針對骨關(guān)節(jié)的損傷以補腎固本為主,配合活絡(luò)利節(jié),解毒除濕,對于皮膚的病變要兼顧脾肺,同時巧用引經(jīng)藥[5]。

臨床中可根據(jù)骨痹的分型論治:寒濕痹阻以《奇效良方》薏苡仁湯加減散寒除濕、蠲痹通絡(luò);濕熱蘊結(jié)以《成方便讀》四妙丸加減清熱利濕、蠲痹通絡(luò);肝腎虧虛以《備急千金要方》獨活寄生湯加減補益肝腎、活血通絡(luò);痰瘀互結(jié)運用《婦人大全良方》當歸沒藥丸加減活血化瘀、化痰通絡(luò),實證以祛邪為主,虛證以扶正通絡(luò)為主。

3.2 西醫(yī)治療SAPHO綜合征SAPHO綜合征目前沒有治療指南,多為經(jīng)驗性治療,該病與脊柱關(guān)節(jié)病有相似之處,目前的臨床治療更傾向于遵循脊柱關(guān)節(jié)病的藥物治療,目標是改善臨床癥狀和預(yù)防疾病的進展,常用藥物包括非甾體抗炎藥(NSAIDs)、改善病情的抗風濕藥(DMARDs)、雙膦酸鹽類藥物、生物制劑和抗生素等[32]。臨床觀察發(fā)現(xiàn),早期 SAPHO 綜合征一般預(yù)后良好,NSAIDs作為一線止痛藥物,療效力度不足時可配合運用糖皮質(zhì)激素緊急緩解癥狀。DMARDs如甲氨蝶呤片、柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤等為二線藥物,療程較長,但其不良反應(yīng)不容忽視,且減少劑量及停藥后易復(fù)發(fā)。雙磷酸鹽類藥物如帕米磷酸二鈉,對于骨關(guān)節(jié)病變療效明顯,SAPHO綜合征骨關(guān)節(jié)破壞的特征是炎癥現(xiàn)象和高水平的骨重塑,特別是在早期階段表現(xiàn)出明顯的骨破壞。帕米膦酸二鈉是一種抗骨碎屑和抗炎藥物,其臨床應(yīng)用是對其他標準治療有耐藥性病例的較好的選擇,也是一種減少抗炎和止痛藥劑量的方法[33]。生物制劑可作為三線藥物,緩解骨痛效果明顯,李忱等[34]在2014年首次嘗試使用益賽普治療患者2周后患者炎癥指標正常,癥狀明顯改善,且隨訪疾病未復(fù)發(fā)。但生物制劑價格昂貴,且易誘發(fā)新的皮膚問題或加重皮膚癥狀,Li等[35]病案報道總結(jié),在接受抗TNF-α治療的41例患者中,7例(17.1%)在輸注1～14次后出現(xiàn)了新的皮膚病變,表明 TNF-α 高表達可能會導致皮膚表現(xiàn)的晚期發(fā)作,增加病變的風險性,但TNF-α拮抗劑輔以抗生素可明顯改善患者骨痛及皮疹[36]。

臨床上把一、二線藥物治療無效的稱為難治性SAPHO綜合征。對于難治性SAPHO綜合征,目前多主張使用TNF-α拮抗劑。Huang等[37]臨床研究得出結(jié)論,多數(shù)SAPHO綜合征患者對NSAIDs、DMARDs和雙膦酸鹽的聯(lián)合治療反應(yīng)良好,TNF-α拮抗劑對NSAIDs和 DMARDs難治的患者有效。Daoussis[23]研究發(fā)現(xiàn),一名對TNF阻滯劑治療無效的患者卻對IL-17阻斷表現(xiàn)出顯著、快速的反應(yīng),故針對IL-17/IL-23軸的IL-1抑制劑和生物制劑也可作為今后新的研究方向。近年來,靶向小分子化合物也被用于治療SAPHO綜合征,如JAK抑制劑(托伐菌素),Li等[38]首次發(fā)現(xiàn)托伐菌素在SAPHO綜合征患者中的有效性,通過減輕疼痛和皮疹、減少全身炎癥、改善生活質(zhì)量和MRI緩解來證明,此外,研究參與者對托伐菌素治療耐受性良好,發(fā)現(xiàn)托伐菌素也可緩解患者的指甲病變和掌跖銀屑病,同時改善其炎癥標志物和生活質(zhì)量[39],為SAPHO綜合征提供了一種新療法。Cheng等[40]回顧通過性研究總結(jié)了一種分層藥物建議:骨關(guān)節(jié)受累的患者可考慮TNF-α阻滯劑、JAK抑制劑、IL-1抑制劑和IL-17抑制劑;有皮膚癥狀的患者應(yīng)考慮使用IL-17和JAK抑制劑。

4 總結(jié)與展望

SAPHO綜合征為一種自身免疫性罕見病,我國臨床病例有限,相關(guān)研究僅為臨床觀察、總結(jié)已發(fā)病例回顧性研究,缺乏臨床用藥試驗,亦無規(guī)范治療標準。根據(jù)回顧文獻可知,中西醫(yī)結(jié)合治療SAPHO綜合征骨關(guān)節(jié)受累療效更好,西醫(yī)治標,中醫(yī)治本。西醫(yī)用藥可對癥處理,改善臨床癥狀,及時緩解患者疼痛,運用免疫抑制劑及靶向小分子化合物控制病情進展,中藥可固本,從五臟六腑辨證,根據(jù)患者體質(zhì)對癥治療。此外,臨床可采用針灸、推拿、中藥熏洗、中藥塌漬等中醫(yī)特色療法緩解骨關(guān)節(jié)疼痛,且針灸根據(jù)經(jīng)絡(luò)辨證,可從經(jīng)絡(luò)定位取穴治療。

SAPHO綜合征雖臨床患病率偏低,但診斷及治療不明確會加重患者的經(jīng)濟負擔,造成病程的拖延,故今后需進一步加強基礎(chǔ)研究,明確此病的發(fā)病機制及相關(guān)信號通路;尋找特異性抗體,為臨床診斷提供思路,制定規(guī)范的治療指南;加強宣傳,提高臨床確診率,建立完備的診療方案,做好早期診斷,以避免骨關(guān)節(jié)不可逆的破壞,提高患者生活質(zhì)量。