姜逍瑤，陸召軍，高修銀

作者單位：徐州醫(yī)科大學，a研究生學院，b公共衛(wèi)生學院，江蘇 徐州221004

心力衰竭（HF）是各種原因引起的心臟疾病的發(fā)展終末階段，目前HF患病率逐年增高，成為全球均重視的公共衛(wèi)生問題［1］。糖尿?。―M）和心衰之間存在流行病學關系［2］，2型糖尿?。═2DM）是HF病人的獨立死亡率預測因子，可將死亡率風險增加30%～50%［3］，所以合并有DM的心衰病人的預后比未合并DM的病人差得多，所以造成HF合并T2DM這種疾病組合成為迫切需要解決的臨床問題［4］。多種老年心血管疾病病人常伴有營養(yǎng)不良，HF病人營養(yǎng)不良的患病率較高，尤其是晚期和急性失代償期［5］。而合并有T2DM的老年慢性心力衰竭（CHF）病人伴有營養(yǎng)不良時死亡風險高，干預困難，預后差［6］。并且在臨床實踐中，CHF和T2DM病人的營養(yǎng)狀況往往被忽視，則可能使營養(yǎng)不良造成HF病人進入惡病質狀態(tài)［7］。

根據目前研究，老年營養(yǎng)風險指數（GNRI）是可以預測住院老年病人發(fā)病率和死亡率風險的簡單而準確的工具［8-9］。研究［10-11］表明，GNRI與HF病人的不良預后有關，GNRI評估營養(yǎng)狀況的有用性有助于HF病人的風險分層。與無T2DM的心力衰竭病人相比，合并T2DM心衰病人的預后較差［3］。但是GNRI對伴有T2DM的心衰病人預后的影響尚不清楚。因此，本研究旨在通過GNRI評估合并有T2DM的老年CHF病人預后的預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年10月至2020年10月于徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院住院診斷為CHF（射血分數降低型或中間型或保留型）合并T2DM病人304例，納入標準：（1）美國紐約心臟病協會（NYHA）分級為Ⅱ～Ⅳ級；（2）符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》［12］；（3）慢性心力衰竭的原發(fā)病為高血壓、冠心病、擴張型心肌??；（4）確診為2型糖尿病病人，符合以下標準之一：①既往診斷為2型糖尿病并接受降糖治療（飲食控制、口服藥物和/或胰島素）；②有典型2型糖尿病的臨床癥狀并且隨機血糖≥11.1 mmol/L或空腹血糖≥7.0 mmol/L或口服糖耐量試驗后2 h血糖≥11.1 mmol/L或入院時為糖化血紅蛋白（HbA1c）水平≥6.5%；③無典型癥狀者經復查血糖符合以上標準的；（5）病人或其近親屬知情同意，簽署知情同意書的。排除標準：（1）慢性阻塞性肺氣腫、肺栓塞等肺部疾?。唬?）接受心臟再同步治療；（3）急性心肌梗死、先天性心臟病等其他心血管疾??；（4） 1型糖尿病病人或糖尿病前期病人（空腹血糖受損或糖耐量受損）；（5）未報告身高和/或體質量和/或血清白蛋白水平的病人；（6）惡性腫瘤；（7）血液系統疾病，如白血??；（8）腎小球濾過率＜30 mL·min-1·（1.73 m2）-1或腎功能不全病人接受腎臟替代治療；（9）嚴重肝損傷病人的丙氨酸轉氨酶或天冬氨酸轉氨酶高于正常上限的5倍。本研究符合《世界醫(yī)學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 方法 所有數據均取自醫(yī)院的電子病歷記錄系統，基線信息包括人口統計學特征：姓名、性別、年齡、身高、體質量、入院時血壓、心率；臨床實驗室結果：白細胞、C反應蛋白、總膽紅素、肌酐、尿酸、eGFR、血鉀濃度、血鈉濃度、空腹血糖、糖化血紅蛋白、三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、N-末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）；超聲數據：左室射血分數（LVEF）；病史：根據臨床癥狀評估心功能分級（NYHA分級）；并發(fā)癥：是否合并有高血壓病、陳舊性腦梗死、心房顫動病史；出院后規(guī)律使用心衰及降糖藥物情況：抗血小板藥物、他汀類藥物、袢利尿劑、螺內酯、地高辛、SGLT-2抑制劑、DPP-4抑制劑及二甲雙胍。住院期間心衰病人需要接受標準藥物和設備治療?；€GNRI計算按照入院時獲得的血清白蛋白值、體質量和身高計算，公式為GNRI=1.489×血清蛋白（g/L）+41.7×（實際BMI/理想BMI），理想BMI為22 kg/m2，如果實際BMI＞22 kg/m2，則實際BMI/理想BMI以1計算［8］。

終點事件：本研究的主要終點是心衰導致的心血管死亡或再住院的為預后不良終點。本研究使用隨訪期間發(fā)生的第一個事件進行分析。如果同一事件發(fā)生多次，僅使用第一個事件進行分析。結果事件由經過培訓的研究人員通過電話聯系與病人聯系獲得。結果通過仔細檢查醫(yī)療記錄確定。

1.3 統計學方法 采用SPSS 23.0軟件進行分析，計量資料符合正態(tài)分布用表示，否則用中位數（第25、第75百分位數），即M（P25，P75）表示，組間比較采用方差分析或非參數檢驗（Kruskal-Wallis檢驗）；計數資料用例（%）表示，組間比較應用χ2檢驗。根據所有納入病人的GNRI數據情況進行Tertile計算出三等分，即分為三組：G1組（GNRI＜96.35），G2組（96.35≤GNRI＜103.71），G3組（GNRI≥103.71）。采用 Kaplan-Meier 法繪制事件時間曲線，使用對數秩檢驗來評估不同GNRI分組對終點事件發(fā)生的影響。采用Cox比例風險回歸模型分析影響CHF合并T2DM病人不良預后的危險因素，以及估計GNRI對CHF合并T2DM病人終點事件發(fā)生風險比和95%置信區(qū)間。我們將單因素分析中的差異有統計學意義（P＜0.05）的變量納入多因素Cox比例風險回歸模型中，排除差異無統計學意義（P＞0.05）及無臨床意義的變量，并采用逐步法進行模型擬合，篩選出多因素Cox比例風險回歸分析中的差異有統計學意義（P＜0.05）的變量即為影響CHF合并T2DM病人不良預后的獨立危險因素。采用受試者操作特征（ROC）曲線分析GNRI、BMI、血清白蛋白分別對CHF合并T2DM病人死亡事件的預測價值，確定最佳截斷值并計算ROC曲線下面積（AUC）、靈敏度、特異度。

2 結果

2.1 三組臨床資料比較 共有304例CHF合并T2DM病人被納入研究。病人年齡73.42歲，男性占53.9% （n=164）。隨訪截止日期為2021年10月31日，中位隨訪時間為19個月。三組年齡、心率、C反應蛋白、總膽紅素、eGFR、血鉀濃度、三酰甘油、NT-proBNP、左心室射血分數、心功能NYHA分級、高血壓病史、地高辛使用情況、DPP-4抑制劑使用情況、二甲雙胍使用情況比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 三組主要結局發(fā)生率 在隨訪期間，93例病人（30.6%）經歷了終點事件；其中G1組69例（22.8%），G2組14例（4.6%），G3組10例（3.3%）。三組病人預后不良的風險比較，差異有統計學意義（P＜0.001）。G1組預后不良發(fā)生率顯著高于G2組（χ2=53.41，P＜0.001），G2組與G3組比較差異無統計學意義（χ2=1.50，P=0.220）。

2.3 CHF合并T2DM病人預后不良風險的危險因素分析 以是否預后不良為因變量（賦值：是=1，否=0），將單因素分析中差異有統計學意義（P＜0.05）的自變量即年齡、心率、高血壓病史、地高辛、DPP-4抑制劑、二甲雙胍、心功能NYHA分級（賦值：Ⅱ級=2，Ⅲ級=3，Ⅳ級=4）、左心室射血分數（EF）、NT-proBNP、C-反應蛋白、總膽紅素、eGFR、三酰甘油、血鉀濃度以及GNRI納入多因素Cox比例風險模型，并將上述變量以逐步法進行模型擬合，最后引入6個自變量的統計學檢驗，χ2=163.71，P＜0.001。故結果顯示年齡、GNRI、心功能NYHA分級（Ⅳ級）、左心室射血分數（LVEF）、DPP-4 抑制劑用藥史及eGFR是影響CHF合并T2DM病人不良預后風險的獨立危險因素。見表2。

2.4 ROC曲線分析 結果顯示GNRI、BMI、血清白蛋白預測慢性心力衰竭病人死亡事件的AUC分別為0.84，95%CI：（0.78，0.89）；0.70，95%CI：（0.64，0.76）；0.82，95%CI：（0.76，0.87），最佳截斷值分別為99.58、24.55 kg/m2、38.65 g/L，靈敏度分別為73.1%、71.0%、75.3%，特異度分別為86.2%、62.9%、75.2%。

3 討論

本研究結果顯示，低GNRI與CHF合并T2DM預后不良有關，GNRI水平越低，CHF合并T2DM病人因HF導致心血管死亡或再住院的風險越高。已有研究［13］表明營養(yǎng)不良影響心衰病人的預后，Bouillanne等［8］的研究將GNRI的值82、92、98作為劃分營養(yǎng)風險程度的截止值，而本研究中的研究對象是合并有T2DM的CHF，所計算的GNRI平均值為105.96較高，故本研究中將所有病人的GNRI根據Tertile分成三個組別來研究GNRI水平與CHF合并T2DM的預后關系。

心衰病人合并有糖尿病時，血糖控制不佳可能會加重心功能不全［14-15］，所以積極控制血糖是干預的重要靶點。另一方面老年人T2DM病史較長，可加速老年病人肌肉力量、肌肉質量和血清白蛋白的喪失，從而導致老年T2DM病人營養(yǎng)中蛋白質和能量的失衡，從而造成營養(yǎng)不良［16］。相關研究［17］表明，營養(yǎng)不良或有營養(yǎng)不良風險的病人比營養(yǎng)良好的T2DM病病人有更長的住院時間和更高的死亡率。所以營養(yǎng)方面的補充也應該成為老年心衰合并T2DM病人的另一個重要靶點。營養(yǎng)不良造成CHF合并T2DM不良預后的機制可從以下兩方面原因解釋：（1）缺血心肌依賴能量進行代謝，因此增加能量攝入和代謝是維持心肌功能所必須的［18］。T2DM病人有胰島素抵抗和胰島素信號的減弱［19］，限制了葡萄糖的生物利用度，導致肌肉分解、白蛋白消耗代謝增強［20］，引起營養(yǎng)底物改變和線粒體功能受損，從而造成心臟能量代謝減少［21］。而營養(yǎng)是心肌產生收縮力和維持心臟功能的主要能量來源［22］，營養(yǎng)不良造成了心臟功能障礙從而降低了心肌收縮力［23］。（2）糖尿病病人的代謝靈活性受損，使脂肪酸β-氧化成為心臟ATP生成的主要來源［24］，造成心臟脂肪酸的攝取和氧化顯著增加，故造成心肌發(fā)生缺血性損傷。

根據流行病學調查由于城市化和相關的生活方式改變導致的絕大多數T2DM病人肥胖的流行率顯著上升［25］，而老年人因衰老與能量調節(jié)的變化以及體內脂肪和瘦肉組織的再分配的原因，可能會導致瘦體重減少而脂肪堆積［26］，所以針對這類病人BMI可能低估了營養(yǎng)不良的流行率［27］，故僅使用BMI不足以評估糖尿病病人的營養(yǎng)狀況。另一方面心衰造成的液體潴留已被證明會影響血清白蛋白水平和BMI［11］，因此單純測量白蛋白、體質量或BMI不適用于心衰合并T2DM病人的營養(yǎng)評估［28-29］。考慮到以上原因，GNRI（白蛋白和BMI的綜合指數）根據血清白蛋白和實際體重計算的，可以克服每一項指標的缺點，會使流體狀態(tài)的影響最小化［29］，并且其已經被證明是一種簡單而新穎的可評估老年病人的營養(yǎng)狀況的指標［30］，并且對老年病人并發(fā)癥和不良預后具有良好的預測價值。在本研究中證明GNRI比傳統營養(yǎng)指標如BMI、白蛋白、總膽固醇等在預測CHF合并T2DM病人不良預后方面有明顯優(yōu)勢。既往有研究GNRI可評估心衰病人的營養(yǎng)狀況以預測長期預后的有效性［31］，但是GNRI指數對CHF合并T2DM病人的預測價值尚不清楚，故進行本研究并且發(fā)現GNRI與CHF合并T2DM病人的預后仍有良好的預測價值。GNRI在臨床應用中比較容易獲得，可以在病人的管理過程中進行常規(guī)監(jiān)測。并且GNRI在預測慢性心衰［26］病人死亡率方面具有最大的增量值。此外，CHF合并T2DM病人未來的預后模型可以包括GNRI進行綜合評估。

本研究存在一定的局限性：（1）隨訪時間比較短，有必要進行長期隨訪，以觀察GNRI指數對長期預后的預測價值。（2）本研究為回顧性研究，一些混雜因素是不可避免的。（3）這項研究只包括中國人口，本研究的結論是否可以推廣到其他國家，還需要進一步研究。（4）我們沒有比較CHF合并T2DM病人GNRI和糖化血紅蛋白的預測能力。（5）未將GNRI與其他營養(yǎng)評估工具比較，目前我國對于慢性心力衰竭及糖尿病病人的營養(yǎng)評估還沒有統一篩查工具，在以后的研究中可以對比分析不同營養(yǎng)評估工具對CHF合并T2DM病人預后的預測價值。