張金偉，白曉鳴，馬駿

作者單位：1山西醫(yī)科大學(xué)第五臨床醫(yī)學(xué)院，山西 太原030001；2山西省人民醫(yī)院胸外科，山西 太原030001

肺癌是全球癌癥死亡的主要原因，2020年有近180萬人死于肺癌［1］。而肺癌病人中，大約有85%的病例是腺癌和鱗狀細胞癌為主要亞型的非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）［2］。因此非小細胞肺癌的診治對提高肺癌病人的長期預(yù)后及生存質(zhì)量至關(guān)重要。在當前NSCLC的治療手段中，手術(shù)仍是早中期NSCLC（Ⅰ～Ⅲ期）的主要治療方法［3］。然而，盡管對Ⅰ～Ⅲ期NSCLC病人采取了多模式綜合治療的根治性治療方法，但經(jīng)此根治性治療后的病人仍有較高的復(fù)發(fā)率［4-5］。一是因為目前NSCLC根治性治療后，病人可能存在影像學(xué)未發(fā)現(xiàn)的分子殘留病灶（molecular residual disease，MRD），從而導(dǎo)致復(fù)發(fā)和預(yù)后差［6］。二是當前NSCLC根治術(shù)后是使用影像學(xué)宏觀地監(jiān)測腫瘤的復(fù)發(fā)，但對腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的識別靈敏度不高（診斷腫瘤復(fù)發(fā)較晚）以及缺乏評估治療效果的有效手段；導(dǎo)致病人在腫瘤治療過程中，存在干預(yù)過晚、治療不足或治療過度等情況，從而導(dǎo)致預(yù)后較差［7］。因而如何及時有效的發(fā)現(xiàn)存在腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移可能的病人、如何對腫瘤病人進行精準的個體化治療并有效的評估其療效，已成為現(xiàn)在NSCLC治療的迫切需求。隨著基于循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA， ctDNA）的MRD檢測的液體活檢的臨床應(yīng)用，能更好地判斷疾病預(yù)后、評估治療效果及警示復(fù)發(fā)風(fēng)險。 現(xiàn)除了應(yīng)用于肺癌的疾病監(jiān)測以外，ctDNA已被證明可以識別結(jié)直腸癌、乳腺癌、黑色素瘤等實體腫瘤術(shù)后高復(fù)發(fā)風(fēng)險的病人［8-11］。目前血漿來源的ctDNA已被正式批準用于NSCLC病人臨床的樣本檢測［12］。這也有望解決如何更好地識別有復(fù)發(fā)風(fēng)險的和可以從輔助治療中受益的病人，從而避免對已成功治愈的病人進行過度治療等一系列問題。在此背景之下，本文從ctDNA與MRD的概述、ctDNA對于術(shù)后NSCLC病人預(yù)后和復(fù)發(fā)分析及其監(jiān)測策略、ctDNA在NSCLC病人圍手術(shù)期輔助治療的應(yīng)用進行綜述。

1 ctDNA與MRD的概述

1.1 ctDNA與MRD ctDNA即腫瘤循環(huán)DNA，是血液中腫瘤衍生的片段化DNA，ctDNA存在于血漿或血清中，其直接來自腫瘤或循環(huán)腫瘤細胞，主要由單鏈或雙鏈DNA以及單鏈與雙鏈DNA的混合物組成［13］。1948年，Mandel和Métais［14］報道了健康個體血液中循環(huán)無細胞DNA （ circulating cell-free DNA，cfDNA）的存在。但直到1994年在癌癥病人的血液中檢測到突變的RAS基因片段，cfDNA的臨床潛力才得到了認可［15］。cfDNA指的是血流或其他體液中被包裹的（來自循環(huán)小泡的）和未被包裹的游離DNA；而來源于腫瘤細胞的cfDNA部分即為ctDNA［16］。ctDNA中常包含突變、缺失、插入、重排、拷貝數(shù)異常以及甲基化等相關(guān)基因突變信息［17］。

微小殘留病灶（ minimal residual disease，MRD）通常稱為分子殘留病灶或微小殘留病灶。目前可以用于腫瘤檢測的分子標記物有很多，如循環(huán)腫瘤細胞（circulating tumor cell， CTC）、 ctDNA、非編碼RNA（miRNA、lncRNA、piRNA等）、外泌體和循環(huán)蛋白標志物（CA125、CEA）等。但ctDNA作為MRD的指標最常見［18］。在2021年第18屆中國肺癌高峰論壇上對肺癌MRD達成了專家共識：肺癌MRD指的是治療后，包括正電子發(fā)射體層顯像/CT（positron emission tomography/CT， PET/CT）在內(nèi)的傳統(tǒng)影像學(xué)或?qū)嶒炇曳椒ú荒馨l(fā)現(xiàn)，但通過液體活檢發(fā)現(xiàn)的腫瘤來源分子異常，代表著肺癌的持續(xù)存在和臨床進展可能。肺癌分子殘留病灶：在外周血可穩(wěn)定檢測出豐度≥0.02%的ctDNA，包括肺癌驅(qū)動基因或其他的Ⅰ類/Ⅱ類基因變異［19］。也就是說此類病人在根治性治療存在MRD，有較高復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。

1.2 基于ctDNA 的MRD檢測的主要方法及其優(yōu)缺點 大多數(shù)的cfDNA來自于正常細胞，而腫瘤病人外周血中的ctDNA占比較小。如何對微量的ctDNA進行準確的檢測與定量，是基于ctDNA進行MRD檢測必須要解決的難題［20-22］。目前基因測序有靶向和非靶向兩個主要方向。其中靶向檢測基于候選基因的策略，需要腫瘤基因組的預(yù)定義序列信息，可以檢測已知的驅(qū)動基因突變（EGFR、KRAS、BRAF）［23］。另外，還能檢測到腫瘤進展前幾周血液中出現(xiàn)的預(yù)定義耐藥克?。═790M），并在治療過程中動態(tài)監(jiān)測其變化［24］。最早的靶向檢測方法是基于聚合酶鏈式反應(yīng)（polymerase chain reaction，PCR）的分析，如二代的突變擴增阻滯系統(tǒng)（amplification refractory mutation system， ARMS）、實時熒光定量PCR（real-time quantitative PCR， qPCR）和三代的微滴數(shù)字PCR（droplet digital PCR， DdPCR）。 雖然基于PCR的方法檢測具有理想的靈敏度和高特異性（0.01%～0.001%），但受限于僅能檢測單一的已知突變［25］。因而當前基于PCR的測定方法僅能靶向預(yù)定基因中的一到三個變異位點，不能跨多個基因進行多重檢測，也不能檢測類似基因融合等復(fù)雜的基因組突變。而基于二代測序面板（next generation sequencing panel， NGS-panel）高通量測序的靶向檢測方法能很好地解決這一問題［26］。NGS包括安全測序系統(tǒng)（Safe-SeqS）、癌癥個體化深度測序（CAPPSeq）和標記擴增深度測序（TAmSeq）等。其可以同時檢測多種類型的突變，包括拷貝數(shù)變異（CNVs）、單核苷酸變異（SNVs）、插入/缺失或基因融合。NGS的廣泛使用使得血漿中ctDNA的更廣泛突變基因分析及檢測實體腫瘤中的MRD成為可能［27-29］。然而，當所分析的基因組區(qū)域（覆蓋范圍）越大，在基因組特定區(qū)域獲得的平均讀數(shù)（深度）就越低，這是一個需要考慮的重要問題。因為深度越低，就越難以可靠地確定突變基因［30］?？紤]到覆蓋基因組的深度和數(shù)量之間的權(quán)衡，加上ctDNA的比例和數(shù)量非常低，使用靶向預(yù)定基因的熱點或外顯子的引物/探針組行檢測似乎是最合理的方法。Paweletz等［31］設(shè)計了一種基于雜交捕獲的測序方法，使用單引物擴增進行標本檢測以減少假陽性?；跀U增子的NGS通過特定基因的外顯子的PCR擴增來增加想要檢測的預(yù)定基因序列。并且該方法還適用于對低ctDNA含量的基因分型檢測［32］。

非靶向檢測也是基于NGS技術(shù)的檢測方法，旨在通過全外顯子組測序（whole exome sequencing，WES）或全基因組測序（whole exome sequencing，WGS）提供突變和拷貝數(shù)變異的外顯子組或全基因組分析。此方法不需要原發(fā)性腫瘤基因組的預(yù)定義基因組區(qū)域，能識別腫瘤治療期間發(fā)生的新基因突變。非靶向檢測的主要優(yōu)點是能夠同時研究多種癌癥特異性變異。目前的檢測方法在識別復(fù)發(fā)方面的靈敏度和特異性分別為82%～100%和70%～100%［33］。WES檢測范圍包括人類已知較多基因的編碼區(qū)序列，盡管可檢測序列占整個基因組的比例很小，但卻包含了多數(shù)的基因變異［34］。另外，WES可以同時檢測預(yù)期的致癌驅(qū)動因子或耐藥機制，并具有發(fā)現(xiàn)和探索新的耐藥分子機制的能力。但缺點是大多數(shù)臨床相關(guān)的基因融合發(fā)生在非編碼區(qū)，WES無法檢測到這一類基因突變。相較之下，WGS檢測范圍更為全面，是對整個基因組進行檢測，除了能檢測編碼區(qū)，還能檢測到非編碼區(qū)以及調(diào)控區(qū)的結(jié)構(gòu)變異。但WGS的全面性檢測為其應(yīng)用帶來了顯而易見的挑戰(zhàn)。因為對整個基因組檢測，會檢測到很多內(nèi)含子和基因間區(qū)域內(nèi)變異，而此區(qū)域內(nèi)變異的功能在很大程度上是未知的，因此這些被檢測的未知數(shù)據(jù)的分析解讀是一個難題。其次，在保證檢測數(shù)據(jù)深度和質(zhì)量的條件下，WGS的檢測成本會顯著高于WES的檢測成本。

2 ctDNA對于術(shù)后NSCLC病人預(yù)后和復(fù)發(fā)分析及其檢測策略

2.1 圍術(shù)期ctDNA陽性與更差的DFS、OS及高復(fù)發(fā)風(fēng)險有關(guān) NSCLC病人圍手術(shù)期ctDNA陽性，與更差的預(yù)后及腫瘤復(fù)發(fā)有關(guān)。Yue等［35］在回顧性研究中發(fā)現(xiàn)術(shù)前ctDNA陽性病人的無復(fù)發(fā)生存率（relapse free survival，RFS）低于ctDNA陰性的病人（P=0.030）；術(shù)后ctDNA陽性的病人復(fù)發(fā)風(fēng)險較高（P=0.010）；其中術(shù)后3個月ctDNA陽性的病人RFS顯著性降低（P＜0.01）。Li等［36］的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)術(shù)前檢測ctDNA陽性的病人，與較低的RFS（P=0.022）和OS（P=0.026）有關(guān)；同樣，術(shù)后ctDNA陽性也與較短的RFS（P=0.012）有關(guān)。而術(shù)后連續(xù)性監(jiān)測ctDNA陽性的病人RFS（P＜0.01）及OS（P=0.010）較陰性病人顯著降低。也就是說術(shù)前及術(shù)后ctDNA陽性的病人具有更差的RFS。但有人認為術(shù)前及術(shù)后的ctDNA陽性對病情的評估價值不同。Ohara等［37］認為術(shù)前ctDNA陽性與疾病預(yù)后相關(guān)，但不是復(fù)發(fā)的簡單預(yù)測因子；而術(shù)后的病人ctDNA術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險高?？赡苁且驗樾g(shù)前ctDNA陽性與腫瘤大小相關(guān)［38］，并且與淋巴結(jié)受累相關(guān)［39］。也就是說術(shù)前ctDNA陽性病人疾病分期比陰性病人更晚，從而預(yù)后更差。而術(shù)后ctDNA陽性表明存在MRD可能，與腫瘤的復(fù)發(fā)相關(guān)［40］。相反的是，Isaksson等［41］研究報道認為術(shù)前ctDNA陽性也是病人復(fù)發(fā)的預(yù)測因子。導(dǎo)致以上研究結(jié)果差異的原因尚不明確。但可以肯定的是，無論術(shù)前ctDNA陽性是否是腫瘤復(fù)發(fā)的預(yù)測因子，其陽性一定與更差的預(yù)后相關(guān)。而術(shù)后ctDNA陽性說明存在MRD，腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的風(fēng)險高，也會導(dǎo)致預(yù)后不佳。換而言之，圍術(shù)期ctDNA陽性與病人較差的預(yù)后相關(guān)。

2.2 術(shù)后什么時候開始檢測ctDNA MRD是對根治性手術(shù)或治療后的病情進行評估，因此術(shù)后ctDNA的檢測對判斷是否存在MRD至關(guān)重要。然而，在NSCLC術(shù)后病人中，血漿中清除ctDNA的機制尚不清楚。而手術(shù)如何影響ctDNA的釋放和清除也不明確，也不能確定檢測陽性是因為術(shù)后MRD的存在還是由于ctDNA尚未完全消失（因為檢測時間可能在ctDNA半衰期內(nèi)）［42］。因此關(guān)于ctDNA在臨床實際應(yīng)用中的術(shù)后監(jiān)測和合適的時間，尚未建立統(tǒng)一標準［26］。Ohara等［37］證實根治性腫瘤切除術(shù)后ctDNA水平迅速下降。Gale等［44］的研究結(jié)果認為對殘留疾病的分析在術(shù)后1～3 d檢測陽性與疾病復(fù)發(fā)無關(guān)，ctDNA檢測應(yīng)該推遲在術(shù)后3 d之后。與此相同的是，Chen等［39］在前瞻性研究（NCT02965391）發(fā)現(xiàn)術(shù)后第1天ctDNA陽性病人與陰性病人的RFS及OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義，陽性病人與陰性病人的RFS差異無統(tǒng)計學(xué)意義。而術(shù)后第3天及術(shù)后1個月ctDNA陽性病人與陰性病人的RFS及OS差異有統(tǒng)計學(xué)意義。因此他們的研究結(jié)果表明R0切除術(shù)后3 d作為基線檢測較為合理。同時這些研究表明，可以通過術(shù)后3 d可檢測到的ctDNA情況對NSCLC術(shù)后病人復(fù)發(fā)風(fēng)險進行準確的分層，并對生存預(yù)后進行預(yù)測。除此以外，術(shù)后ctDNA分析將有助于制定術(shù)后隨訪計劃和確定術(shù)后輔助治療的適應(yīng)證；但是仍需要更多的隊列前瞻性研究來驗證使用其預(yù)測復(fù)發(fā)的可行性和經(jīng)濟效益。

2.3 ctDNA與影像學(xué)的關(guān)系 影像學(xué)中，CT掃描能比X線更早地檢測到NSCLC病人術(shù)后的疾病進展，但兩組病人的總體生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義［44］。這提示影像學(xué)對腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的診斷監(jiān)測很難在時間上進一步提前。Abbosh等［45］報道了82%的病人在臨床復(fù)發(fā)時或之前檢測到ctDNA。說明基于ctDNA檢測具有廣泛的應(yīng)用條件及重要的價值。很多研究證明基于ctDNA可以較影像學(xué)更早地發(fā)現(xiàn)腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移；盡管提前的中位數(shù)時間不一致，但能肯定ctDNA在術(shù)后隨訪中的有用性［35-37，40］。值得注意的是，盡管ctDNA術(shù)后動態(tài)隨訪的價值優(yōu)于CT掃描。但無法取代影像學(xué)檢查；仍需根據(jù)具體情況與影像學(xué)聯(lián)合應(yīng)用。如果病人沒有出現(xiàn)腫瘤相關(guān)癥狀復(fù)發(fā)且ctDNA陰性，可以單行ctDNA檢測，而不需要影像學(xué)檢查。若病人出現(xiàn)了新的腫瘤相關(guān)癥狀，不管是否存在ctDNA陽性，都應(yīng)該進行CT掃描，因為可能由于ctDNA假陰性而忽略掉腫瘤復(fù)發(fā)。如果CT證實了疾病的進展，提示應(yīng)該調(diào)整治療方案或盡早采取干預(yù)措施。然而，最具挑戰(zhàn)性且仍未解決的情況是如何處理臨床穩(wěn)定的病人檢測到ctDNA或ctDNA由陰性轉(zhuǎn)為陽性。一項關(guān)于單純ctDNA陽性病人的試驗（APPLE-EORTC）正在開展，未來有望給出答案［46］。

3 ctDNA在NSCLC病人圍手術(shù)期輔助治療的應(yīng)用

對于可切除的非小細胞肺癌（NSCLC）病人，根治性手術(shù)是美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦的標準治療。然而，相當大比例的病人最終在切除后出現(xiàn)復(fù)發(fā)并死亡［4］。一些研究表明將在可切除手術(shù)病人行新輔助或輔助放化療、免疫治療等治療統(tǒng)稱為圍手術(shù)期治療，并發(fā)現(xiàn)其可以改善臨床結(jié)果，使OS提高5%［47］。因此，即使是早期NSCLC，以手術(shù)為主的綜合治療的根治性治療方法才有益提高病人的長期生存。

Yue等［35］在回顧性研究中分析了ⅠB～ⅢA期行NAT+手術(shù)治療的NSCLC病人；其中NAT包括免疫治療+化療、雙重免疫治療以及單純化療。主要病理緩解（major pathological response，MPR）率免疫+化療組為58.33%，雙免組為25.00%，化療組為16.67%。NAT期間的ctDNA動態(tài)與MPR高度一致，顯示出100%的靈敏度和83.33%的特異度，總體準確率為91.67%。說明術(shù)前ctDNA動態(tài)變化可預(yù)測接受新輔助免疫治療和/或化療的非小細胞肺癌病人的治療療效。

關(guān)于術(shù)后輔助化療（adjuvant chemotherapy，ACT），有薈萃分析表明其對早期NSCLC病人完全切除后的5年生存率、總生存率和無瘤生存率的益處微乎其微［48］。相反，NSCLC病人在ACT治療后通常會出現(xiàn)幾種Ⅲ級和Ⅳ級的毒副作用，如中性粒細胞減少、貧血、乏力、惡心、嘔吐和與治療相關(guān)的死亡［49］。而通過ctDNA檢測能識別合適的病人進行輔助化療，以減少過度治療帶來的無效毒性。Kuang等［50］對于術(shù)后ctDNA陽性的病人研究中，與化療后ctDNA轉(zhuǎn)為陰性的病人相比，化療后ctDNA陽性病人的RFS較差（HR=8.68，P=0.022）?；熀骳tDNA陰性與化療后ctDNA陽性病人相比遠期療效更好（HR=4.76，P=0.047）。同樣的，Qiu等［51］的研究中證明在接受ACT治療的病人中，ACT術(shù)后ctDNA陽性與較差的RFS顯著相關(guān)（P＜0.05），而術(shù)后ctDNA陽性的非ACT病人均在一年內(nèi)復(fù)發(fā)。同時在根據(jù)是否接受ACT治療或術(shù)后是否有可檢測到的ctDNA對所有Ⅱ～Ⅲ期臨床高危病人進行分層中，ctDNA陽性病人的復(fù)發(fā)風(fēng)險顯著高于陰性組（無論是否行ACT治療）。相比之下，接受ACT治療的ctDNA陽性病人的RFS高于未接受ACT治療的ctDNA陽性病人（P＜0.05）。另外，一項大規(guī)模前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)基于ctDNA的MRD狀態(tài)比包括TNM分期在內(nèi)的所有研究的臨床病理變量更能預(yù)測復(fù)發(fā)；與未接受輔助治療的病人相比，輔助治療能改善MRD陽性病人的RFS（HR=0.3，P=0.008）；但沒有改善MRD陰性病人的RFS（HR=3.1，P＜0.001）［52］。說明ctDNA狀態(tài)因能準確識別適合輔助治療的病人以及評估術(shù)后輔助化療的療效，從而指導(dǎo)術(shù)后輔助治療。也就是說ctDNA陽性病人應(yīng)該積極行術(shù)后化療，而ctDNA陰性病人則不應(yīng)行化療等輔助治療。然而，Abbosh等［53］報道了3例在術(shù)后30 d內(nèi)檢測到ctDNA并接受輔助化療的病人在化療后ctDNA水平增加，并且均在1年內(nèi)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。這也提示隨訪期間的ctDNA檢測對識別疾病復(fù)發(fā)具有較高的敏感性，同時保持適度的特異性。換句話說，ctDNA動態(tài)檢測可能會告訴我們術(shù)后輔助治療中耐藥性的問題。正如免疫抑制劑治療的應(yīng)用中，ctDNA對于識別正在接受第一代和第二代TKI治療的病人中EGFR外顯子p.T790M的耐藥點突變至關(guān)重要［54］。若ctDNA結(jié)果為p.T790M陽性的病人應(yīng)進行第三代TKIs治療（如osimertinib），而ctDNA結(jié)果為該突變陰性的病人應(yīng)進行組織活檢，以排除假陰性結(jié)果的發(fā)生［55］。當然，ctDNA對于ACT治療的耐藥性仍需進一步研究。綜上，術(shù)前ctDNA動態(tài)監(jiān)測預(yù)測新輔助治療的效果；而術(shù)后ctDNA狀態(tài)可以對是否需要行術(shù)后輔助治療的病人進行區(qū)分并評估療效。即ctDNA陽性病人更有可能從ACT等輔助治療中受益，而陰性病人復(fù)發(fā)率低。提示對于ctDNA陽性的病人應(yīng)該行術(shù)后輔助治療，ctDNA陰性病人似乎只需隨訪檢測，無需輔助治療。另外，ctDNA有望能通過對耐藥性的檢測指導(dǎo)術(shù)后輔助治療的用藥。

總的來說，基于ctDNA的MRD動態(tài)檢測，能很好地反映NSCLC病人的預(yù)后。術(shù)前及術(shù)后ctDNA陽性的病人顯然與更差的DFS、OS有關(guān)，并且復(fù)發(fā)率更高。術(shù)后對ctDNA的連續(xù)性檢測不僅能識別更多的復(fù)發(fā)病人，還能比影像學(xué)更早地發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，給及時調(diào)整治療方案提供了寶貴的時間。當然，圍手術(shù)期各時間段的ctDNA陽性意義不盡相同；目前看來，術(shù)前及術(shù)后3 d的ctDNA陽性具有評估預(yù)后價值。另外，MRD除了通過對ctDNA檢測陽性與否來評估術(shù)后輔助治療的療效以及維持治療的用藥時間，還有望通過耐藥性的基因分析指導(dǎo)輔助治療用藥，從而對NSCLC術(shù)后病人輔助治療進行精準的指導(dǎo)，為提高病人的存活率和改善預(yù)后作出貢獻。然而，缺乏多中心、前瞻性、多數(shù)據(jù)的隨機對照研究來對以上結(jié)論進行論證是MRD應(yīng)用于臨床存在的一個挑戰(zhàn)。而另一個主要挑戰(zhàn)在于ctDNA檢測方法學(xué)上。一方面，ctDNA的檢測技術(shù)仍需不斷完善，以解決當前存在的靈敏度受限和病人覆蓋率不足的問題。另一方面，現(xiàn)各類方法學(xué)在MRD中的優(yōu)劣對比還需進一步探索和細分，例如腫瘤基因變異數(shù)量可能影響MRD監(jiān)控效能，而驅(qū)動變異與非驅(qū)動變異的腫瘤，在腫瘤突變負荷（tumor mutational burden，TMB）和整體腫瘤基因變異方面均有極大的差異，攜帶驅(qū)動變異的病人整體腫瘤基因變異一般遠遠少于并不攜帶驅(qū)動變異的病人，對于這兩類人的MRD檢測技術(shù)如何選擇需進一步論證。盡管在提高檢測準確性方面存在挑戰(zhàn)，但現(xiàn)在肺癌的分類和治療越來越依賴于分子和基因檢測，而通過獲取腫瘤組織的方式不具有可重復(fù)性。并且隨著以ctDNA為主的MRD的檢測技術(shù)不斷研究和完善，MRD結(jié)果的精確、高效得到保障，并結(jié)合其安全、易重復(fù)性特點，基于ctDNA的MRD檢測在肺癌治療中有巨大潛力，將來在臨床上有廣泛的應(yīng)用前景。