宋學忠，曾麗婧，閆 明，季 園，章晨峰，張 欣，王團結(jié)，肖 偉，王振中＊＊

（1. 南京中醫(yī)藥大學藥學院 南京 210023；2. 江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司 連云港 222001；3. 中藥制藥過程控制與智能制造技術(shù)全國重點實驗室 連云港 222001；4. 中國藥科大學中藥學院 南京 210023）

復方南星止痛膏是江蘇康緣陽光藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的中藥橡膠膏，方中含有生天南星、生川烏、丁香、肉桂、白芷、細辛、川芎、徐長卿、乳香（制）、沒藥（制）、樟腦、冰片等藥物，其功能主治為：散寒除濕，活血止痛。由于復方南星止痛膏在臨床上存在過敏現(xiàn)象[1-2]，如個別患者在貼藥處局部出現(xiàn)皮膚發(fā)紅發(fā)癢、起小水泡，成為制約其臨床應用的關鍵因素，且鄭智音等[3]、劉齊等[4]對橡膠膏進行研究分析，認為致敏因素多源于基質(zhì)，并提出可采用新劑型對策以緩解過敏現(xiàn)象，而中藥凝膠劑作為近年發(fā)展起來的中藥新劑型，具有質(zhì)地均勻細膩、釋藥速度快且對人體皮膚無致敏性[5]，可以在很大程度上減輕原膏的過敏反應，因此針對復方南星止痛膏的皮膚過敏性現(xiàn)象，課題組以復方南星止痛膏作為研究對象，選擇凝膠劑進行劑型改良，并對制劑處方進行篩選和優(yōu)化，對制劑的質(zhì)量進行評價，如：外觀、揮發(fā)性成分鑒別、pH 值、黏度、凝膠穩(wěn)定性、丁香酚含量、次烏頭堿含量等；并經(jīng)過與原膏過敏性對比研究，形成工藝穩(wěn)定，質(zhì)量可控，降低過敏性的凝膠，為復方南星止痛膏新劑型開發(fā)提供科學選擇。

1 儀器與材料

1.1 儀器

S210-pH 計，梅特勒-托利多（上海）儀器有限公司；MYPII-2磁力攪拌器，上海梅穎浦儀器儀表制造有限公司；ME104E 電子天平，梅特勒-托利多儀器有限公司；電熱鼓風干燥箱，上海一恒科學儀器有限公司；NDJ-5S黏度計，上海平軒科學儀器有限公司；TDL-5-A 低速大容量離心機，上海安亭科學儀器廠；TC-16MW 臺式高速離心機，湖南赫西儀器裝備有限公司；Agilent 7980A 氣相色譜儀，Agilent Technologies, Inc.；Waters Alliance e2695 高效液相色譜儀，Waters Corporation。

1.2 藥品與試劑

卡波姆系列Carbopol 980NF，批號012491998，北京鳳禮精求醫(yī)藥有限公司；甘油（丙三醇），批號2019022501，豐益油脂科技有限公司；三乙醇胺，批號F20070225；1-氯-2,4-二硝基苯，批號102295220，Merck KGaA, Darmstadt, Germany；甲醇，色譜純，批號：021830，MREDA；樟腦，批號H2018001；冰片，批號YP2108099，均購于江蘇康緣陽光藥業(yè)有限公司；復方南星止痛膏藥粉，批號2201943，江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司；復方南星止痛凝膠，自制。復方南星止痛膏，批號211041，由江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司提供。丁香酚對照品，批號110725-201615，純度99.3%；丹皮酚對照品，批號110708-201908，純度99.8%；桂皮醛對照品，批號110710-202022，純度99.5%；樟腦對照品，批號110747-202011，純度98.8%；冰片對照品，批號110743-201706，純度97.6%；次烏頭堿對照品，批號110798-201609，純度99.2%，以上對照品均購于中國食品藥品檢定研究院。

1.3 動物

普通級豚鼠，雌雄各半，體質(zhì)量300-350 g；購自南京市浦口區(qū)萊芙養(yǎng)殖場，許可證號SCXK（蘇）2019-0005；于江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司藥理中心開展試驗，許可證號SYXK（蘇）2018-0025；動物實驗遵循江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司有關實驗動物管理和使用規(guī)定。

2 方法與結(jié)果

2.1 CNPRG制備

初定處方量為卡波姆0.5 g，甘油5.0 g，藥粉量1.0 g，pH=7.0。稱取南星膏藥味中除樟腦、冰片外，取生天南星等十味，粉碎成細粉，過篩，混合均勻，備用。稱取處方量的卡波姆，加入適量水過夜充分溶脹。將精密稱取的藥粉（處方量的復方南星止痛膏藥粉、冰片、樟腦混合而成）加入處方量的甘油攪拌均勻后再加入已過夜溶脹好的卡波姆充分攪拌均勻，補足水至50 g，加入三乙醇胺調(diào)節(jié)pH。

2.2 CNPRG評價方法建立

查閱文獻評價方法[6-9]，并經(jīng)預實驗考察，將單因素試驗評價指標確定為外觀性狀、黏度、涂展性；Box-Behnken 試驗評價指標：外觀性狀、黏度、涂展性、穩(wěn)定性，并在其評價指標基礎給出Box-Behnken 試驗綜合評分公式；綜合評分=25%×（外觀性狀+黏度+涂展性+穩(wěn)定性）。

2.2.1 CNPRG評價指標測定方法

①外觀性狀：凝膠劑應均勻、細膩，在常溫下時保持膠狀，不干涸，不液化。②黏度：取3批凝膠劑適量，采用NDJ-5S 黏度計（4 號轉(zhuǎn)子，6 r·min-1）測定凝膠劑黏度3 次，取平均值。③涂展性：取3 批凝膠劑適量，涂抹于手上，以其涂抹難易程度進行評分。④離心穩(wěn)定性：取3 批凝膠劑適量，分別置于3 支離心管中，在3000 r·min-1的條件下離心30 min，觀察凝膠的外觀性狀，凝膠劑不應分層或有藥液析出。⑤低溫穩(wěn)定性：取3 批凝膠劑適量，于-20℃左右冰箱中放置48 h，取出后恢復至室溫，觀察凝膠的外觀性狀，凝膠劑不應分層或有藥液析出。⑥高溫穩(wěn)定性：取3 批凝膠劑適量，于55℃條件下恒溫加熱12 h，取出后恢復至室溫，觀察凝膠的外觀性狀，凝膠劑不應分層或有藥液析出。

2.2.2 CNPRG評價綜合評分細則

CNPRG評價綜合具體評分細則見表1。

表1 復方南星止痛凝膠評分細則

2.3 CNPRG單因素考察

2.3.1 Carbopol 980NF用量考察

固定載藥量1.0 g，甘油用量5.0 g，調(diào)節(jié)pH=7.0，設計Carbopol 980NF 用量為0.2 g、0.3 g、0.4 g、0.5 g、0.6 g，考察Carbopol 980NF 用量對凝膠的外觀性狀、黏度、涂展性的影響。從表2 中可知隨著卡波姆用量越大，凝膠越粘稠。當卡波姆用量為0.2 g時，外觀性狀、黏度和涂展性均較差，因此卡波姆用量不宜低于0.2 g。當卡波姆用量為0.3-0.6 g 時，差異體現(xiàn)在黏度上，卡波姆用量為0.6 g 時，質(zhì)地較稠。因此卡波姆用量宜在0.3-0.5 g之間。

表2 卡波姆用量考察結(jié)果

2.3.2 pH值考察

固定Carbopol 980NF 用量0.5 g，甘油5.0 g，載藥量1.0 g，將pH 值調(diào)至5.0、6.0、7.0、8.0?？疾靝H 值對凝膠的影響。從表3 中可知，pH 值主要影響凝膠的黏度與涂展性，pH值越大，凝膠越粘稠，越不易涂展。當pH=5.0-6.0 時，黏度與涂展性能良好。當pH=7.0 時，雖黏度與涂展性能略有下降，但并不影響使用。當pH=8.0 時，凝膠過于黏稠，不易涂展，因此pH 的選擇宜在5.0-7.0之間。

表3 pH值考察結(jié)果

2.3.3 甘油用量考察

固定Carbopol 980NF 用量0.5 g，載藥量1.0 g，調(diào)節(jié)pH=7.0，設計甘油用量為2.50 g、3.75 g、5.00 g、6.25 g、7.50 g，考察甘油用量對凝膠的影響。由表4 可知，甘油用量對凝膠的影響較小，而中藥凝膠劑甘油用量一般為5%-15%[5]，因此可以根據(jù)實際情況在5%-15%之間選擇合適的用量。本實驗出于經(jīng)濟且使其充分發(fā)揮保濕、溶解藥物的作用，在后續(xù)的Box-Behnken 實驗將固定的甘油的用量為5.00 g（即10%）。

2.3.4 載藥量考察

固定Carbopol 980NF 用量0.5 g，甘油5.0 g，調(diào)節(jié)pH=7.0，設計載藥量1.0 g、2.0 g、3.0 g、4.0 g，5.0 g，考察載藥量對凝膠的影響。從表5 中可知，當載藥量高于4.0 g 時，凝膠表面粗糙，細膩度差，質(zhì)地較粘稠、涂展性一般，因此載藥量不宜高于4.0 g。當載藥量為1.0-2.0 g時，各項評價指標評價均較好。當載藥量為3.0 g時，外觀性狀、黏度雖略差，但涂展性能良好，不影響使用。因此載藥量宜為1.0-3.0 g。

表5 載藥量對凝膠的影響

2.4 Box-Behnken結(jié)合響應面試驗優(yōu)化CNPRG處方

2.4.1 Box-Behnken結(jié)合響應面試驗設計

根據(jù)上述單因素的試驗結(jié)果，以Carbopol 980NF用量（A）、載藥量（B）及pH值（C）設置三因素三水平進行Box-Behnken 試驗結(jié)合響應面面法優(yōu)化凝膠處方配比，以綜合評分為評價指標。綜合評分公式見2.2 項下；綜合評分細則見表1；因素水平表見表6；響應面試驗設計與結(jié)果見表7。

表6 響應面試驗因素與水平表

2.4.2 模型擬合結(jié)果

用Design-Expert V11.0 軟件對響應值綜合得分與各因素進行回歸擬合，結(jié)果見回歸方程方差分析表8，并得綜合評分（Y）對3 個因素的二次多項回歸模型方程：Y=-94.75+137.45×A+0.01×B+24.72×C+7.25×AB-11.10×AC-0.63×BC-104.13×A2-0.06×B2-1.52×C2；P<0.01，說明模型達到極顯著水平，表明處方優(yōu)化試驗設計合理可靠，模型相關系數(shù)R2=0.9425，進一步說明模型可信度較高；且模型失擬項不顯著，表明擬合程度良好，試驗點均能用模型描述，由上述可得：可用此模型來預測和分析CNPRG 的處方配比。根據(jù)P值來看，各因素中B、C、AB、AC、A2、C2對響應值綜合評分顯著，可見單因素影響的顯著性排序為：載藥量>pH值>Carbopol 980NF用量。

2.4.3 驗證試驗

采用Numerical優(yōu)化函數(shù)得出的CNPRG 的最優(yōu)配比，Numerical優(yōu)化最佳值為卡波姆用量0.35 g，載藥量1.02 g，pH=6.18，預測綜合評分為9.990，愿望函數(shù)值1.000，說明預測值具有較好的可靠性。進行百倍放大驗證試驗：卡波姆用量35 g，載藥量102 g，根據(jù)實際情況優(yōu)化pH=6.20，制作3 份CNPRG 平行樣進行驗證。結(jié)果由表9 看出，3 份平行樣的綜合評分平均值為9.92，與Box-Behnken 試驗給出的預測綜合得分9.99，偏差0.07%，說明試驗結(jié)果可靠。

表9 驗證實驗結(jié)果

2.5 次烏頭堿含量測定方法的建立

2.5.1 色譜條件

色譜條件參照原膏方法[10]：色譜柱 Luna 5u C18（2）100 A（250 mm×4.6，5.0 μm）；流動相為水-甲醇-三氯甲烷-二乙胺（30∶80∶2∶0.1）；流速1 mL·min-1；進樣量10 μL；柱溫25℃；檢測波長232 nm。

2.5.2 對照品溶液的制備

取次烏頭堿10 mg置于10 mL容量瓶中，加入二氯甲烷溶液至刻度，制得1 mg·mL-1的標準品母液。再精密吸取母液適量，用二氯甲烷溶液稀釋成10 μg·mL-1的對照品溶液，備用。

2.5.3 供試品溶液的制備

精密稱定復方南星止痛凝膠100 g，置于500 mL容量瓶中，加入甲醇適量，超聲1 h，超聲結(jié)束后加甲醇定容。濾過，取續(xù)濾液250 mL，減壓回收。殘渣加入2%鹽酸100 mL加熱溶解（70℃，此操作重復3次）。放冷，冷藏1 h，濾過，取續(xù)濾液50 mL 至分液漏斗，用三氯甲烷萃?。?0 mL，40 mL，40 mL，30 mL），合并三氯甲烷層，用無水碳酸鈉脫水，減壓回收至干，殘渣用二氯甲烷溶解，定容至1 mL，即得。

2.5.4 陰性樣品溶液的制備

精密稱取不含烏頭的CNPRG100 g，自“2.5.3”項相同方法制備。

2.5.5 專屬性考察

將對照品溶液、供試品溶液和陰性樣品溶液按“2.5.1”項下色譜條件分別進樣分析，次烏頭堿與其他組分色譜峰達到基線分離，陰性樣品溶液無干擾（圖1）。

圖1 對照品溶液（A）、供試品溶液（B）和陰性樣品溶液（C）的高效液相色譜圖

2.5.6 線性關系考察

精密稱取次烏頭堿對照品依次配制成100.00、50.00、25.00、12.50、6.25 μg·mL-1系列對照品溶液，分別按“2.5.1”項下色譜條件進樣分析。以峰面積為縱坐標（Y），質(zhì)量濃度為橫坐標（X），進行線性回歸分析，并繪制標準曲線，得方程：Y=1296 6X+2851 8，R2=0.999 6，表明次烏頭堿在6.09-973.95 μg·mL-1范圍內(nèi)濃度與峰面積線性關系良好。

2.5.7 精密度考察

按“2.5.1”項下色譜條件，精密吸取對照品溶液10 μL，連續(xù)進樣6 次，測得次烏頭堿精密度RSD 為2.1%，表明儀器精密度良好。

2.5.8 穩(wěn)定性考察

按“2.5.1”項下色譜條件分別在0、2、4、6、8、12 h時，精密吸取“2.5.3”項下供試品溶液10 μL，進樣分析，測得次烏頭堿穩(wěn)定性RSD 為1.8%，表明供試品溶液在12 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

2.5.9 重復性考察

按“2.5.1”項下色譜條件，制備“2.5.3”項下供試品溶液平行6份，精密吸取10 μL，進樣，測得次烏頭堿重復性RSD為2.4%，表明供試品溶液重復性良好。

2.5.10 加樣回收率考察

精密量取9 份已知濃度供試品溶液，分別加入樣品含量80%、100%、120%的對照品溶液各3 份，按“2.5.1”項下色譜條件進樣分析，測得次烏頭堿80%、100%、120% 的平均加樣回收率分別為108.54%、106.47%、103.24%，RSD 分別為1.72%、1.62%，1.91%，回收率符合要求。

2.6 丁香酚含量測定方法的建立

2.6.1 色譜條件

色譜條件參照原膏方法[10]：采用DB-WAX 色譜柱（30 m×0.25 mm，0.25 μm）；程序升溫，起始溫度115℃保持1 min，以每分鐘15℃升溫至190℃，保持4 min，再以每分鐘20℃升溫至210℃，保持15 min，測定；進樣口溫度220℃；檢測器溫度250℃；流速1.0 mL·min-1；載氣為氮氣；分流比20∶1；進樣量1 μL。

2.6.2 對照品溶液的制備

精密稱取丁香酚對照品適量，加醋酸乙酯溶解成濃度為1 mg·mL-1的對照品母液。精密吸取對照品母液，加乙酸乙酯稀釋成濃度為62.50 μg·mL-1的對照品溶液，備用。

2.6.3 供試品溶液的制備

精密稱定CNPRG100 g，置1000 mL 燒瓶中，加水約250 mL，連接揮發(fā)油測定器，自測定器上端加水充滿刻度部分，并溢入燒瓶為止，再加醋酸乙酯3 mL，連接回流冷凝管，緩緩加熱至沸，并保持微沸4 h，將揮發(fā)油測定器中的溶液移至分液漏斗中，分取醋酸乙酯層，水層用醋酸乙酯提取1次，再用醋酸乙酯多次洗滌揮發(fā)油測定器和分液漏斗，合并上述醋酸乙酯液，轉(zhuǎn)移至25 mL量瓶中，加醋酸乙酯至刻度，搖勻，即得。

2.6.4 陰性樣品溶液的制備

①不含丁香樣品溶液的制備：精密稱取不含丁香的CNPRG100 g，與“2.6.3”項相同方法制備。②不含處方藥物樣品溶液的制備：精密稱取不含處方藥物的CNPRG100 g，與“2.6.3”項相同方法制備。

2.6.5 專屬性考察

分別將對照品溶液、供試品溶液、不含丁香樣品溶液和不含處方藥物樣品溶液，按“2.6.1”項下色譜條件進樣分析，丁香酚與其他組分色譜峰均達到基線分離，在丁香酚出峰的地方，不含丁香樣品溶液有出峰，但面積較小，而不含處方藥物樣品溶液無干擾，推測是處方中其他藥物含有丁香酚導致出峰，經(jīng)文獻調(diào)研得出肉桂[11]、白芷[12]、徐長卿[13]中含有丁香酚，而細辛[14]、川芎[15]含有甲基丁香酚因而有峰出現(xiàn)。因而不影響丁香酚含量測定（圖2）。

圖2 對照品溶液（A）、供試品溶液（B）、不含丁香樣品溶液（C）、不含藥物樣品溶液（D）的GC圖

2.6.6 線性關系考察

吸取丁香酚對照品儲備液適量，分別制備含丁香酚濃度為1000.00、500.00、100.00、50.00、25.00、12.50、6.25 和3.13 μg·mL-1的溶液，按“2.6.1”項下色譜條件進樣分析。以峰面積為縱坐標（Y），質(zhì)量濃度為橫坐標（X），進行線性回歸分析，并繪制標準曲線，得方程：Y=0.562 9X+2.530 4，R2=0.999 3，說明丁香酚在3.14-100 5.91 μg·mL-1范圍內(nèi)濃度與峰面積線性關系良好。

2.6.7 精密度考察

按“2.6.1”項下色譜條件，精密吸取對照品溶液1 μL，連續(xù)進樣6 次，測得丁香酚RSD 為1.30%，表明儀器精密度良好。

2.6.8 穩(wěn)定性考察

按“2.6.1”項下色譜條件分別在0、2、4、6、8、12 h時，精密吸取“2.6.3”項下供試品溶液1 μL，進樣分析，測得丁香酚RSD 為0.73%，表明供試品溶液在12 h 內(nèi)穩(wěn)定性良好。

2.6.9 重復性考察

按“2.6.1”項下色譜條件，制備“2.6.3”項下供試品溶液平行6 份，精密吸取1 μL，測得丁香酚RSD 為0.6%，表明供試品溶液重復性良好。

2.6.10 加樣回收率考察

精密量取9 份已知濃度供試品溶液，分別加入樣品含量80%、100%、120% 對照品溶液各3 份，按“2.5.1”項下色譜條件進樣分析，測得丁香酚的平均加樣回收率分別為95.27%、98.64%、105.57%，RSD 分別為0.70%、0.87%、0.54%，符合要求。

2.7 CNPRG質(zhì)量評價

2.7.1 外觀、pH值、黏度、穩(wěn)定性、次烏頭堿含量、丁香酚含量

質(zhì)量評價結(jié)果見表10，各項檢測結(jié)果均合格，表明CNRPG制備方法合理、質(zhì)量穩(wěn)定、評價方法科學。

表10 質(zhì)量評價表

2.7.2 揮發(fā)性成分鑒別

鑒別參考原膏方法[10]，取丁香酚、桂皮醛對照品，加乙酸乙酯制成每1 mL分別含16 μL與2 μL的溶液；另取樟腦、冰片及丹皮酚對照品加乙酸乙酯制成每1 mL各含5 mg的溶液，以上混合作為對照品溶液。采用DB-WAX 色譜柱（30 m×0.25 mm，0.25 μm）；程序升溫，起始溫度90℃保持1 min，以每分鐘3℃升溫至190℃，保持1 min，再以每分鐘20℃升溫至210℃，保持10 min，測定；進樣口溫度220℃；檢測器溫度250℃；流速1.0 mL·min-1，分流比20:1，載氣為氮氣。分別取“2.6.3”項下的供試品溶液與上述對照品溶液適量，注入氣相色譜儀。在供試品色譜圖中呈現(xiàn)與混合對照品色譜圖中各對照品保留時間相同的色譜峰（見圖3）。

圖3 供試品溶液（A）、混合對照品溶液（B）的GC圖

2.8 CNPRG皮膚致敏性評價

2.8.1 分組與給藥

根據(jù)《中藥、天然藥物免疫毒性（過敏性、光變態(tài)反應）研究的技術(shù)指導原則》[16]，選取健康豚鼠46 只，雌雄各半，共有46 只豚鼠，原膏組16 只，其余每組10 只。分為4 組：陰性對照組，涂抹生理鹽水每只0.4 mL；陽性對照組，1-氯-2,4-二硝基氯代苯每只0.4 mL；原膏組，復方南星止痛膏給藥每只3 cm×3 cm；凝膠組，CNPRG給藥每只3 cm×3 cm。

2.8.2 對照品配制

①陰性對照品：自配氯化鈉注射液。②陽性對照品：給藥當天稱取適量1-氯-2,4-二硝基苯，加適量的95%乙醇溶解，借助加熱（45°C）處理至完全溶解，使其濃度為10 mg·mL-1，用于致敏給藥。給藥當天稱取適量1-氯-2,4-二硝基苯，加適量的丙酮溶解，借助加熱（45°C）至完全溶解，使其濃度為1 mg·mL-1，用于激發(fā)給藥。

2.8.3 致敏、激發(fā)及結(jié)果

第0 天、第7 天和第14 天進行致敏，末次致敏14天后進行激發(fā)。

給藥6 h 后觀察72 h 內(nèi)皮膚過敏反應情況，并按照指導原則中皮膚過敏反應程度的評分準則表評分，按指導原則中皮膚致敏性評價標準表計算發(fā)生率。

結(jié)果見表11，陰性對照組和凝膠組動物給藥局部皮膚均未見紅斑和水腫，致敏率均為0%，無致敏性；原膏組動物激發(fā)后，5/10 動物給藥局部可見輕度至中度紅斑和/或輕度水腫，致敏率為25%，具有輕度致敏性；陽性對照組動物激發(fā)后，7/10 動物給藥局部可見輕度至中度紅斑和/或輕度至中度水腫，致敏率為70 %，具有高度致敏性。結(jié)果表明CNPRG 緩解緩解了原膏的致敏性。

表11 皮膚過敏反應結(jié)果總結(jié)表

3 討論

3.1 處方評價及優(yōu)化

凝膠劑具有輔料種類少、皮膚相容性好、不易致敏等優(yōu)勢，制備工藝簡單通過查閱文獻[7-9]，從多種制備輔料中優(yōu)選出最常用基質(zhì)如保濕劑：甘油、pH 調(diào)節(jié)劑：三乙醇胺，在選擇常用凝膠骨架材料時,比較了Carbopol 940 和Carbopol 980NF，最終選擇含苯量更少的Carbopol 980NF，然后通過單因素考察確定以上用量范圍，有望為復方南星止痛膏新劑型開發(fā)提供方向。

凝膠劑處方近年常用優(yōu)化方法包括響應面法[17-21]、正交設計[22]、均勻設計法等。正交設計采用直觀分析法（方差分析）分析試驗數(shù)據(jù)，即分析各水平的極差，極差最大者為最優(yōu)，因此只能確定主要因素，而無法確定其對指標的具體影響程度；而均勻設計法因?qū)嶒灤螖?shù)太少，難以保證準確性和預測性；本實驗選擇采用較為常見的box-bohenken 結(jié)合響應面法，與中心組合設計結(jié)合響應面法相比，存在實驗數(shù)更少的優(yōu)勢，其采用多種模型方程回歸來擬合因素與響應值之間的函數(shù)關系，從而建立合適模型，再通過模型擬合函數(shù)來尋找最優(yōu)處方；最終本實驗成功優(yōu)化出最佳處方：卡波姆用量0.35 g，載藥量1.02 g，pH 值6.20，甘油用量5.00 g。

3.2 質(zhì)量評價

凝膠質(zhì)量評價參考文獻[21]及2020 版《中國藥典》凝膠劑制劑檢查[23]和復方南星止痛膏原標準[10]，選擇處方中揮發(fā)性成分丁香酚、毒性成分次烏頭堿作為質(zhì)控成分，初步建立了外觀、pH、黏度、離心穩(wěn)定性、熱穩(wěn)定性、低溫穩(wěn)定性、氣相成分鑒別、次烏頭堿及丁香酚含量測定等質(zhì)量指標評價方法。復方南星止痛凝膠通過以上質(zhì)量指標評價，證明其制備方法合理、成品質(zhì)量穩(wěn)定，可作為復方南星止痛膏新劑型開發(fā)的選擇方向。

復方南星止痛膏原工藝將處方中各味藥均以細粉形式直接制成橡膠膏劑，本次制備新型制劑凝膠并未改變前處理及制備工藝，而且凝膠劑自身亦存在載藥量較少的局限，導致復方南星止痛凝膠載藥量較少，對其開展體外透皮研究和藥效研究時凝膠用量較大，因此后期研究將著重于探索并建立復方南星止痛凝膠科學、合理、穩(wěn)定的體外透皮研究和藥效研究。

3.3 致敏性評價

CNPRG 致敏性評價參考《中藥、天然藥物免疫毒性（過敏性、光變態(tài)反應）研究的技術(shù)指導原則》[11]，設置原膏組與凝膠組進行比較試驗，結(jié)果表明凝膠劑確能緩解原膏的致敏反應。在不改變制備工藝的基礎上，凝膠劑通過改良基質(zhì)，將潛在致敏輔料[3]更換為皮膚相容性好、無毒、無刺激的卡波姆、甘油、水，從而緩解原膏的致敏性[5]，因此可為復方南星止痛膏的劑型改良提供參考，也為存在過敏現(xiàn)象的中藥貼膏劑型改良提供借鑒意義。