陳 科，賈 卓，劉亞超，牛少曦，王保軍，馬 鑫

1 解放軍醫(yī)學(xué)院，北京 100853；2 解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心核醫(yī)學(xué)科，北京 100853；3 解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心泌尿外科醫(yī)學(xué)部，北京 100853

近年來前列腺癌(prostate cancer，PCa)在我國(guó)發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)，初診即為局部進(jìn)展甚至轉(zhuǎn)移的中晚期患者超過2/3[1]。明確盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(pelvic lymph node metastasis，LNM)、包膜外侵犯(extraprostatic extension，EPE)及精囊腺侵犯(seminal vesicle invasion，SVI)狀態(tài)，對(duì)于中高危前列腺癌患者的初始治療決策具有重要意義。多參數(shù)磁共振(multiparametric magnetic resonance imaging，mpMRI)常規(guī)應(yīng)用于PCa活檢前病灶的定位、風(fēng)險(xiǎn)分層及預(yù)后評(píng)估。單一影像學(xué)手段如CT、骨掃描、mpMRI診斷非局限性病變的敏感度和特異度較低[2]。前列腺特異性膜抗原(prostatespecific membrane antigen，PSMA)是在前列腺癌細(xì)胞中過表達(dá)的一種細(xì)胞表面跨膜蛋白，68Ga-PSMA PET/CT已在先前研究中被證明對(duì)識(shí)別生化復(fù)發(fā)性疾病具有很高的敏感度和特異度，可完善初始診斷PCa患者的分期[2-4]。18F-DCFPyL是一種新型PET/CT顯像劑，相較于68Ga標(biāo)記的PSMA，具有半衰期長(zhǎng)、圖像分辨率高等優(yōu)點(diǎn)，更具臨床應(yīng)用前景。但既往比較18F-PSMA PET/CT與mp-MRI診斷PCa分期效能的研究有限，總體結(jié)果存在爭(zhēng)議[5-9]。本研究以根治性前列腺切除術(shù)的組織病理學(xué)結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，旨在比較18F-DCFPyL PET/CT與mpMRI單獨(dú)使用及兩者聯(lián)合對(duì)中高危PCa患者LNM、EPE及SVI的診斷效能。

對(duì)象與方法

1 研究對(duì)象 回顧性分析2018年1月- 2022年6月就診于解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心的74例前列腺癌患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)初診符合中高危D’Amico風(fēng)險(xiǎn)分層，中?！R床分期T2b期，血清前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA) 10 ~ 20 ng/mL，術(shù)前前列腺穿刺活檢Gleason 評(píng)分7分；高?！R床分期≥T2c期，PSA＞20 ng/mL，活檢 Gleason 評(píng)分8 ~ 10分；(2)患者術(shù)前行18F-DCFPyL PET/CT檢查和常規(guī)前列腺mpMRI檢查，并隨之行機(jī)器人輔助腹腔鏡下前列腺根治性切除術(shù)及擴(kuò)大盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，臨床資料和術(shù)后病理資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前檢查提示遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(2)術(shù)前接受過任何局部放射治療及新輔助內(nèi)分泌治療；(3)既往盆腔手術(shù)病史；(4)同時(shí)罹患其他原發(fā)惡性腫瘤。本研究已經(jīng)解放軍總醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫審第S2022-438-01號(hào))。

218F-DCFPyL PET/CT顯像 患者術(shù)前均使用18FDCFPyL PET/CT進(jìn)行影像學(xué)評(píng)估。18F-DCFPyL由解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心核醫(yī)學(xué)科自行合成，放射化學(xué)純度＞99%。檢查前按5.55 MBq/kg靜脈注射18F-DCFPyL，囑患者安靜休息60 min后行PET/CT圖像采集。由兩名有經(jīng)驗(yàn)的核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師對(duì)圖像進(jìn)行盲法閱片，將放射性攝取高于自身腹股溝區(qū)淋巴結(jié)的盆腔內(nèi)淋巴結(jié)視為轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，見圖1。對(duì)前列腺包膜及精囊腺進(jìn)行視覺評(píng)估，若前列腺包膜外或精囊腺組織局灶性核素?cái)z取增高，則認(rèn)為存在EPE或SVI。

圖1 1例63歲高危PCa患者，術(shù)前PSA：12.54 ng/mL，Gleason評(píng)分：4+5=9分。A ~ D為18F-DCFPyL PET/CT成像，顯示前列腺內(nèi)PSMA高表達(dá)灶，左側(cè)盆壁可見一長(zhǎng)徑約0.7 cm淋巴結(jié),伴放射性濃聚；E ~ F為T2WI圖像，可見左側(cè)外周帶4 - 6點(diǎn)鐘方向稍短T2信號(hào)結(jié)節(jié)影，盆腔未見異常腫大淋巴結(jié)；G ~ H為術(shù)后盆腔清掃淋巴結(jié)病理圖片，顯示左側(cè)盆腔淋巴結(jié)見前列腺癌轉(zhuǎn)移Fig.1 A 63-year-old man with high-risk PCa, PSA: 12.54 ng/mL, Gleason score of 4 + 5=9. A-D are 18F-DCFPyL PET/CT images showing a foci of high PSMA expression in the prostate gland and a lymph node of approximately 0.7 cm in length with radiological concentration in the left pelvic wall; E-F are T2WI images; G-H are postoperative pelvic lymph node pathology images, showing metastases of prostate cancer in the left pelvic lymph node

3 mpMRI顯像 采用美國(guó)GE Discovery 750 3.0T MR掃描儀，患者檢查前禁食4 ~ 6 h，適度充盈膀胱，取仰臥位，掃描中心位于恥骨聯(lián)合上緣水平，掃描范圍為全盆腔。常規(guī)mpMRI檢查序列包括：橫斷面、冠狀面、矢狀面薄層高分辨率T2WI掃描，DWI序列，DTI序列。mpMRI結(jié)果由兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的放射科醫(yī)師審查，mpMRI影像表現(xiàn)為前列腺不規(guī)則腫脹、包膜不完整、前列腺周圍脂肪內(nèi)可見腫瘤或直腸前列腺角消失則EPE報(bào)告為陽(yáng)性。若雙側(cè)精囊中存在低信號(hào)病灶，認(rèn)為SVI陽(yáng)性。如果淋巴結(jié)位于前列腺腫瘤引流區(qū)域，且DWI和ADC圖顯示彌散受限，視為盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

418F-DCFPyL PET/CT與mpMRI兩者聯(lián)合結(jié)果判讀 根據(jù)兩者單獨(dú)成像結(jié)果，任意一個(gè)影像檢查報(bào)告為陽(yáng)性，則認(rèn)為兩者聯(lián)合的結(jié)果是陽(yáng)性。

5 手術(shù)方式及淋巴結(jié)清掃范圍 患者均行機(jī)器人輔助腹腔鏡下前列腺根治性切除術(shù)及擴(kuò)大盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，淋巴結(jié)清掃范圍包括雙側(cè)髂外區(qū)、髂內(nèi)區(qū)、髂總、閉孔區(qū)的脂肪淋巴結(jié)組織。

6 分析指標(biāo) 以術(shù)后組織病理學(xué)檢查為金標(biāo)準(zhǔn)，比較18F-DCFPyL PET/CT與mpMRI單獨(dú)及兩者聯(lián)合的診斷結(jié)果，繪制相應(yīng)的受試者工作特征曲線，計(jì)算受試者工作特征曲線下面積(area under curve，AUC)，比較不同影像檢查方法的AUC。

7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示；非正態(tài)分布計(jì)量資料以Md(IQR)表示，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示。以術(shù)后組織病理學(xué)檢查作為金標(biāo)準(zhǔn)，采用Kappa檢驗(yàn)比較18F-DCFPyL PET/CT和mpMRI單獨(dú)及兩者聯(lián)合與病理結(jié)果的一致性，計(jì)算不同檢查方法的AUC變化，通過DeLong檢驗(yàn)比較不同影像檢查方法的AUC。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 納入患者一般資料 74例患者，平均年齡(66.8 ± 6.7)歲，體質(zhì)量指數(shù)(25.2 ± 2.8) kg/m2，PSA中位值15.3(IQR：9.4 ~ 26.1) ng/mL，術(shù)前Gleason評(píng)分7分33例，8分20例，≥9分21例。根據(jù)D’Amico風(fēng)險(xiǎn)分組標(biāo)準(zhǔn)，中危組26例(35.1%)，高危組48例(64.9%)。盆腔淋巴結(jié)平均清掃數(shù)量11(IQR：7 ~ 14)個(gè)，病理淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性7例(9.5%)，陰性67例(90.5%)。病理精囊侵犯陽(yáng)性12例(16.2%)，陰性62例(83.8%)。病理包膜外侵犯陽(yáng)性36例(48.6%)，陰性38例(51.4%)。見表1。

表1 74例中高危前列腺癌患者臨床資料特征Tab. 1 Clinical characteristics of 74 patients with moderate to high-risk prostate cancer

218F-DCFPyL PET/CT與mpMRI單獨(dú)及兩者聯(lián)合對(duì)盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷效能 根據(jù)病理結(jié)果，18F-DCFPyL PET/CT發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移真陽(yáng)性4例、遺漏3例， mpMRI發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移真陽(yáng)性2例、遺漏5例，見表2。18F-DCFPyL PET/CT診斷患者盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的SE、SP、PPV、NPV分別為57.1%、98.5%、80.0%、95.7%，Kappa值為0.638(P＜0.001)。mpMRI診斷患者盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的SE、SP、PPV、NPV分別28.6%、97.0%、50.0%、92.9%，Kappa值為0.317(P＜0.004)。18FDCFPyL PET/CT診斷盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相比mpMRI具有更高的效能(AUC：0.78vs0.63，P=0.106)，但結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，兩者聯(lián)合相比單獨(dú)使用18F-PSMA PET/CT未能表現(xiàn)出更佳的效能(AUC：0.76vs0.78，P=0.154)，見圖2和表3。

表2 18F-DCFPyL PET/CT、mpMRI及兩者聯(lián)合對(duì)于前列腺癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、精囊腺侵犯及包膜外侵犯的診斷結(jié)果Tab. 2 Diagnostic results of 18F-PSMA PET/CT, mpMRI and combination of the two

表3 18F-DCFPyL PET/CT、mpMRI及兩者聯(lián)合對(duì)于前列腺癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、精囊腺侵犯及包膜外侵犯的敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值、準(zhǔn)確率、Kappa值及AUC值Tab. 3 Diagnostic accuracy of 18F-PSMA PET/CT, mpMRI and the combination of the two

圖2 18F-DCFPyL PET/CT、mpMRI及兩者聯(lián)合診斷前列腺癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC曲線Fig.2 ROC curves for 18F-DCFPyL PET/CT, mpMRI and 18FDCFPyL PET/CT + mpMRI in evaluation of pelvic lymph node metastasis

318F-DCFPyL PET/CT與mpMRI單獨(dú)及兩者聯(lián)合對(duì)于精囊腺侵犯的診斷效能18F-DCFPyL PET/CT發(fā)現(xiàn)精囊腺侵犯真陽(yáng)性7例、遺漏5例，mpMRI發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移真陽(yáng)性8例、遺漏4例。18F-DCFPyL PET/CT診斷患者精囊腺侵犯的SE、SP、PPV、NPV分別為58.3%、91.9%、58.3%、91.9%，Kappa值為0.503(P＜0.001)，AUC值為0.75(95%CI：0.60 ~ 0.90)。mpMRI診斷患者精囊腺侵犯的SE、SP、PPV、NPV、準(zhǔn)確率分別為66.7%、95.2%、72.7%、93.7%、90.5%，Kappa值為0.64(P＜0.001)，AUC值為0.81(95%CI：0.67 ~0.95)。在檢測(cè)精囊腺侵犯方面，相比單獨(dú)使用18F-DCFPyL PET/CT，mpMRI (AUC：0.81vs0.75，P=0.447)及兩者聯(lián)合(AUC：0.83vs0.75，P=0.185)有更高的AUC值，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。雖然兩者聯(lián)合相比單獨(dú)使用mpMRI提高了整體診斷效能(AUC：0.83vs0.81，P=0.690)，但結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見圖3。

圖3 18F-DCFPyL PET/CT、mpMRI及兩者聯(lián)合診斷前列腺癌精囊腺侵犯的ROC曲線Fig.3 ROC curves for 18F-DCFPyL PET/CT, mpMRI and 18FDCFPyL PET/CT + mpMRI in evaluation of seminal vesicle invasion

418F-DCFPyL PET/CT與mpMRI單獨(dú)及兩者聯(lián)合對(duì)于前列腺包膜侵犯的診斷效能18F-DCFPyL PET/CT發(fā)現(xiàn)前列腺包膜侵犯真陽(yáng)性14例、遺漏22例，mpMRI發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移真陽(yáng)性21例、遺漏15例。18F-DCFPyL PET/CT診斷患者前列腺包膜外侵犯的SE、SP、PPV、NPV分別為38.9%、89.5%、77.8%、60.7%，Kappa值為0.287(P=0.004)，AUC值為0.64(95%CI：0.55 ~ 0.74)。mpMRI診斷患者前列腺包膜外侵犯的SE、SP、PPV、NPV分別為58.3%、92.1%、87.5%、70.0%，Kappa值為0.509(P＜0.001)，AUC值為0.75(95%CI：0.66 ~0.85)。在診斷包膜外侵犯方面，與單獨(dú)使用18FDCFPyL PET/CT相比，使用mpMRI (AUC：0.75vs0.64，P=0.007)及兩者聯(lián)合(AUC：0.73vs0.64，P=0.019)對(duì)診斷前列腺包膜外侵犯均顯示出更佳的效能，結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩者聯(lián)合診斷效能相比mpMRI未顯示出顯著優(yōu)勢(shì)(AUC：0.73vs0.75，P=0.152)。見圖4。

圖4 18F-DCFPyL PET/CT、mpMRI及兩者聯(lián)合診斷前列腺癌包膜外侵犯的ROC曲線Fig.4 ROC curves for 18F-DCFPyL PET/CT, mpMRI and 18FDCFPyL PET/CT + mpMRI in evaluation of extraprostatic extension

討 論

PCa患者初始臨床TNM分期和風(fēng)險(xiǎn)分層會(huì)顯著影響后續(xù)疾病管理，早期精準(zhǔn)診斷對(duì)于制定個(gè)體化治療方案及手術(shù)策略有極為重要的作用。術(shù)前準(zhǔn)確診斷區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)及精準(zhǔn)定位轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)位置，對(duì)于判斷是否需要行淋巴結(jié)清掃及指導(dǎo)清掃范圍具有重大意義[10]。在本研究中，18FDCFPyL PET/CT在診斷盆腔局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面較mpMRI有顯著優(yōu)勢(shì)，有更高的敏感度(57.1%vs28.6%)和特異度(98.5%vs97%)，AUC：0.78vs0.63，P=0.106。mpMRI通常只能識(shí)別具有顯著解剖學(xué)特征改變的病理性淋巴結(jié)(如非橢圓形和短軸直徑超過8 mm等)，而PSMA PET/CT可以發(fā)現(xiàn)直徑5 mm的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)[11]。其高特異性提示18FDCFPyL PET/CT診斷陰性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的結(jié)果是基本可靠的，兩者聯(lián)合未能提高診斷效能(AUC：0.76vs0.78，P=0.154)。值得注意的是本研究中18F-DCFPyL診斷盆腔局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移敏感度中等(57.1%)，與Jansen等[12]研究結(jié)果的敏感度相似(57.1%vs41.2%)，可能與本研究中LNM陽(yáng)性患者例數(shù)較少有關(guān)(9.5%)。對(duì)于中高危PCa患者，術(shù)前行18F-DCFPyL PET/CT有助于診斷區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)，兩者聯(lián)合未能提高整體的診斷效能。

超過25%的高危PCa患者存在SVI，病理證實(shí)SVI (pT3b)患者的5年無(wú)生化復(fù)發(fā)生存率僅為33.8% ~ 38%[13]。術(shù)前精囊腺的侵犯狀態(tài)可能改變治療決策，如臨床診斷為T3b PCa患者可在術(shù)前行新輔助內(nèi)分泌治療，以減少手術(shù)切緣陽(yáng)性率，最大限度地提高腫瘤控制效果。在檢測(cè)SVI方面，本研究表明18F-DCFPyL PET/CT + mpMRI相比單獨(dú)使用18F-DCFPyL PET/CT (AUC：0.83vs0.75，P=0.185)或mpMRI (AUC：0.83vs0.81，P=0.690)有更高的診斷效能，兩者聯(lián)合可能有助于對(duì)SVI的評(píng)估。Privé等[14]研究表明，與mpMRI相比，18F-PSMA-1007 PET/CT對(duì)SVI (pT3b)的檢出率可能更高(90%vs76%)。

保留神經(jīng)的前列腺根治性切除術(shù)被推薦應(yīng)用于局限性前列腺癌，但不適合懷疑有EPE的PCa患者，術(shù)前應(yīng)對(duì)患者EPE情況進(jìn)行個(gè)性化、精準(zhǔn)化的評(píng)估[15-16]。Brauchli等[17]的研究提示PSMA-PET/CT顯像測(cè)量的腫瘤-包膜界面與MRI預(yù)測(cè)EPE的準(zhǔn)確性相當(dāng)。但本研究中mpMRI診斷EPE的敏感度和特異度均高于18F-DCFPyL PET/CT，mpMRI具有良好的圖像分辨率，對(duì)腫瘤界限及其周圍組織的評(píng)估更加準(zhǔn)確[18]。但兩者聯(lián)合較單獨(dú)使用mpMRI未顯示出顯著優(yōu)勢(shì)。術(shù)前根據(jù)mpMRI評(píng)估EPE狀態(tài)，可以幫助術(shù)者判斷是否行保神經(jīng)的根治性前列腺切除術(shù)。

本研究具有一定局限性：(1)本研究為單中心回顧性研究，為減少對(duì)PSMA PET/CT成像的影響，排除了在術(shù)前行雄激素剝奪治療的患者，在臨床實(shí)踐中一部分高?；颊呖赡芤虬l(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而未行手術(shù)治療，未能納入該部分患者，導(dǎo)致選擇偏倚；(2)盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性患者較少(9.5%)，可能導(dǎo)致診斷淋巴結(jié)陰性的特異度較高；(3)盡管本研究驗(yàn)證了mpMRI與18F-DCFPyL PET/CT在中高危PCa不同方面診斷的成像優(yōu)劣，但其最終能否帶來患者生存結(jié)局的獲益，還缺乏相關(guān)的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果，需多中心、前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，診斷為中高危前列腺癌的患者可能受益于mpMRI和18F-DCFPyL PET/CT聯(lián)合成像進(jìn)行局部分期及盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的評(píng)估。相比mpMRI，18F-DCFPyL PET/CT診斷中高危前列腺癌盆腔淋巴結(jié)分期具有顯著優(yōu)勢(shì)，同時(shí)聯(lián)合兩者進(jìn)行精囊侵犯狀態(tài)的診斷可能提供更佳的診斷效能。對(duì)懷疑有EPE侵犯的患者，單獨(dú)使用mpMRI對(duì)EPE狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估是可行的。

作者貢獻(xiàn)陳科：研究方法和設(shè)計(jì)，數(shù)據(jù)收集和分析，撰寫初稿，審讀和修訂；賈卓：研究方法和設(shè)計(jì)，數(shù)據(jù)收集和分析，監(jiān)督指導(dǎo)，審讀和修訂；劉亞超：數(shù)據(jù)收集和分析，審讀和修訂；牛少曦：數(shù)據(jù)收集和分析，審讀和修訂；王保軍、馬鑫：研究方法和設(shè)計(jì)，監(jiān)督指導(dǎo)，審讀和修訂。

利益沖突所有作者聲明無(wú)利益沖突。

數(shù)據(jù)共享聲明本論文相關(guān)數(shù)據(jù)可依據(jù)合理理由從作者處獲取，Email：mxin301@126.com。