趙小慧，魏明輝，李正江，安常明

（1.國(guó)家癌癥中心/國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院 頭頸外科，北京100021；2. 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院深圳醫(yī)院 頭頸外科，廣東 深圳 518116）

甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)，也是頭頸部最常見(jiàn)的惡性腫瘤，據(jù)統(tǒng)計(jì)[1-2]2020 年全球新發(fā)甲狀腺癌58.6 萬(wàn)例，占全球癌癥診斷的3%，在女性惡性腫瘤中位列第四位，是近10 年發(fā)病率增長(zhǎng)最快的腫瘤。據(jù)美國(guó)SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)[3]統(tǒng)計(jì)，甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）占所有甲狀腺癌的 89.1%； 甲狀腺濾泡癌 （follicular thyroid carcinoma， FTC） 和嗜酸細(xì)胞癌 （oncocytic carcinoma， OCA） 占 7.9%； 甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC） 占1.8%；甲狀腺未分化癌（anaplastic thyroid carcinoma，ATC）占1.0%；甲狀腺島狀癌占0.2%，其中PTC 和FTC 統(tǒng)稱為分化型甲狀腺癌 （differentiated thyroid carcinoma，DTC）。雖然DTC 預(yù)后良好，5 年生存率由2003 年的67.5%提升至2015 年的84.3%，部分發(fā)達(dá)歐美國(guó)家可達(dá)98%[4-5]，但極易早期就出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（lymph node metastasis，LNM），15%～50%患者初診時(shí)即出現(xiàn)頸部LNM[6]，20%～69%可出現(xiàn)側(cè)頸部LNM[7]，LNM 與較短的無(wú)病生存期存在顯著關(guān)聯(lián)，這可能會(huì)增加頸部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)從而影響預(yù)后[8-9]。由此可見(jiàn)術(shù)前精準(zhǔn)評(píng)估LNM 在DTC 臨床診治工作中的重要性。

分子標(biāo)志物檢測(cè)是近年進(jìn)展迅速的一種診斷方式，有望成為影像學(xué)和病理學(xué)鑒別DTC 侵襲性疾病特征如LNM 的有力輔助手段。本文旨在總結(jié)并探討各分子標(biāo)志物檢測(cè)在DTC 術(shù)前預(yù)測(cè)頸部LNM 中的應(yīng)用價(jià)值，以期指導(dǎo)DTC 患者頸部淋巴結(jié)清掃范圍選擇，避免過(guò)度手術(shù)或手術(shù)不足導(dǎo)致的醫(yī)療資源浪費(fèi)或不必要的手術(shù)創(chuàng)傷。

1 DTC頸部LNM特點(diǎn)

DTC 通常沿頸部淋巴引流途徑呈逐站轉(zhuǎn)移，最常發(fā)生于靠近甲狀腺腺體的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)（Ⅵ區(qū)），而后經(jīng)氣管旁淋巴結(jié)引流，向上轉(zhuǎn)移至頸靜脈鏈淋巴結(jié)（Ⅱ～Ⅳ區(qū)）及頸后三角區(qū)淋巴結(jié)（Ⅴ區(qū)），向下轉(zhuǎn)移至上縱隔淋巴結(jié)（Ⅶ區(qū)），以多區(qū)轉(zhuǎn)移為主（占81.4%），僅單區(qū)轉(zhuǎn)移較少見(jiàn)[10]，部分可出現(xiàn)跳躍性轉(zhuǎn)移，即無(wú)中央?yún)^(qū)（Ⅵ區(qū)）轉(zhuǎn)移，出現(xiàn)側(cè)區(qū)（Ⅱ～Ⅴ區(qū)）轉(zhuǎn)移，發(fā)生率約為1.6%～21.8%，年齡＞45 歲、腫瘤大?。? mm、腫瘤位于甲狀腺錐體葉或腺葉上極都是出現(xiàn)跳躍轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素[11]。對(duì)于側(cè)區(qū)淋巴結(jié)而言，一項(xiàng)囊括了18 篇研究的Meta 分析[12]指出轉(zhuǎn)移率由高至低分別為：Ⅲ區(qū)（70.5%） ＞Ⅳ區(qū)（66.3%） ＞Ⅱ區(qū)（53.4%） ＞Ⅴ區(qū)（25.3%）＞Ⅰ區(qū)（3%）。Li 等[13]分析發(fā)現(xiàn)中央?yún)^(qū)LNM數(shù)量≥3 枚以及Ⅱ區(qū)LNM 是V 區(qū)LNM 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其中V 區(qū)LNM 以Vb 區(qū)更多見(jiàn)，Song 等[14]對(duì)46 例行治療性側(cè)頸清掃的PTC 患者研究發(fā)現(xiàn)并無(wú)患者出現(xiàn)Va 區(qū)的LNM。

2 DTC相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

甲狀腺癌發(fā)病的分子機(jī)制主要與絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和磷脂酰肌醇 -3- 激酶/蛋白激酶 B（phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B， PI3K/Akt）信號(hào)通路的失調(diào)有關(guān)，但其確切的進(jìn)展機(jī)制仍未闡明（圖1）。PTC 常常攜帶激活MAPK，又稱細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）信號(hào)通路的遺傳學(xué)變異，其中RET重排和NTRK1 重排、BRAF 突變、RAS 突變?cè)贛APK 激活級(jí)聯(lián)反應(yīng)中連續(xù)發(fā)生，但PTC 通常只包含上述單一驅(qū)動(dòng)基因改變，僅約9%的PTC 同時(shí)存在端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶基因 （telomerase reverse transcriptase，TERT）啟動(dòng)子區(qū)突變和BRAF 或RAS突變，這種PTC 的侵襲性高于僅攜帶一種驅(qū)動(dòng)基因改變的PTC[15]。FTC 多由PI3K/Akt 信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)的基因突變所致，包括PAX8/PPAR-γ-1 重排以及HRAS、NRAS 和KRAS 原癌基因突變等，該通路的主要參與分子包括磷酸酶和張力蛋白同源物缺失（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN）、PI3K、Akt 和哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR），PTEN是對(duì)抗Akt 激活來(lái)抑制PI3K 信號(hào)的關(guān)鍵負(fù)調(diào)節(jié)因子[16]，mTOR 是PI3K 相關(guān)激酶蛋白家族的成員，參與識(shí)別營(yíng)養(yǎng)信號(hào)和調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖[17]。生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子等通過(guò)相應(yīng)受體，激活PI3K，或通過(guò)激活RAS 激活PI3K，進(jìn)而活化Akt 和mTOR。mTOR 控制細(xì)胞內(nèi)核糖體合成和mRNA 的翻譯，參與膜蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)和蛋白質(zhì)降解，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和代謝。

圖1 DTC相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路圖Figure1 Signal pathways associated with DTC

3 分子標(biāo)志物在DTC 頸部LNM 預(yù)測(cè)中的作用

3.1 BRAFV600E突變

BRAFV600E是近年來(lái)PTC 診斷中常檢的基因靶點(diǎn)，BRAF 基因T1799A 突變導(dǎo)致BRAF 蛋白中V600E 氨基酸由纈氨酸變?yōu)楣劝彼?，激活BRAF/MEK/MAPK 信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤發(fā)生、細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移，在PTC 中的發(fā)生率為29%～69%，與PTC 發(fā)病機(jī)制相關(guān)，與良性腫瘤或FTC 的發(fā)病機(jī)制無(wú)關(guān)[18-19]。在一些研究[20-21]指出BRAFV600E突變可以強(qiáng)烈預(yù)測(cè)LNM，且與PTC 包膜外侵犯、較晚的TNM分期、持續(xù)性疾病、疾病復(fù)發(fā)密切相關(guān)，但仍有許多研究[22-23]表明BRAFV600E突變陽(yáng)性與PTC 侵襲性臨床病理特征，尤其是LNM 之間并無(wú)關(guān)聯(lián)，作為獨(dú)立分子標(biāo)志物預(yù)測(cè)LNM 乃至預(yù)后的價(jià)值需進(jìn)一步研究。文獻(xiàn)數(shù)據(jù)報(bào)道的不一致性可能與研究患者群體的異質(zhì)性有關(guān)，如不同研究中患者年齡、腫瘤大小、地理位置、腫瘤分期、是否與TERT 基因突變共存等存在顯著差異。Silver 等[24]將121 例PTC 患者按腫瘤直徑分為兩組：直徑≤1 cm 組和直徑1.1～1.5 cm 組， 即甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma， PTMC） 組和小PTC 組，研究發(fā)現(xiàn)小PTC 組中BRAFV600E突變與LNM呈顯著相關(guān)（P=0.001 6），而PTMC 組中BRAFV600E突變與LNM 無(wú)關(guān)。Zha 等[25]也得出相似結(jié)論，腫瘤直徑＞1 cm、BRAFV600E突變陽(yáng)性組LNM 發(fā)生率是腫瘤直徑≤1 cm、BRAFV600E突變陰性組的2.55 倍（P=0.036），調(diào)整年齡和性別后仍差異顯著。這些研究顯示尚未有充分證據(jù)將BRAFV600E突變納入PTMC 患者危險(xiǎn)分層，指導(dǎo)積極檢測(cè)（acute surveillance，AS）或手術(shù)方案的選擇。Wang 等[26]發(fā)現(xiàn)亞洲、歐洲和美洲PTC 患者中，BRAFV600E突變陽(yáng)性LNM 發(fā)生率分別是BRAFV600E突變陰性的1.24、 1.27、2.07 倍。Zhang 等[27]發(fā)現(xiàn)與白種人和亞洲人亞組相比，非洲亞組的這種關(guān)聯(lián)更為顯著（OR=5.96）。因此當(dāng)PTC 患者檢測(cè)到BRAFV600E突變陽(yáng)性時(shí)，還應(yīng)考慮地理位置及種族影響，評(píng)估其LNM 狀態(tài)。

3.2 RAS突變

約30%的FTC 中存在RAS 突變，其中NRAS 突變較HRAS、KRAS 突變更常見(jiàn)，RAS 突變屬于弱驅(qū)動(dòng)突變，在良性甲狀腺腫瘤，如14%～48%的濾泡型腺瘤（follicular adenoma，F(xiàn)A） 中也很常見(jiàn)。迄今為止，很少有文獻(xiàn)討論RAS 突變與LNM 的關(guān)聯(lián)，這可能與FTC 較少發(fā)生LNM，而多通過(guò)血行轉(zhuǎn)移有關(guān)。Medici 等[28]指出RAS 突變陽(yáng)性的結(jié)節(jié)無(wú)論是FA，還是FTC，均無(wú)包括LNM 在內(nèi)的侵襲性臨床病理特征，其中5 個(gè)樣本具有長(zhǎng)期前瞻性超聲隨訪（平均8.3 年），也均未顯示LNM 跡象，這提示雖然RAS 突變陽(yáng)性會(huì)增加結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險(xiǎn)，但也均為低風(fēng)險(xiǎn)癌癥表型。Fukahori 等[29]報(bào)道的58 例FTC 中RAS 突變也均與LNM 無(wú)關(guān)（P=0.41）。

3.3 TERT啟動(dòng)子基因突變

TERT 啟動(dòng)子區(qū)域存在C228T 和C250T 兩個(gè)突變熱點(diǎn)，TERT C228T 和C250T 突變?cè)赑TC、FTC 中的發(fā)生率分別為10%vs. 2%、30%vs. 5%[30]。Bae等[31]發(fā)現(xiàn)222 例DTC 患者中TERT 啟動(dòng)子突變陽(yáng)性與LNM （P=0.011）、側(cè)區(qū)LNM （P＜0.001） 有顯著相關(guān)性，TERT 啟動(dòng)子突變主要出現(xiàn)在更具侵襲性的病例中，如存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、高細(xì)胞變體PTC、廣泛浸潤(rùn)型FTC 等，且TERT 啟動(dòng)子突變?cè)贐RAFV600E突變陽(yáng)性的PTC 中更為常見(jiàn)，但也有研究發(fā)現(xiàn)TERT 啟動(dòng)子突變與LNM 之間沒(méi)有顯著關(guān)聯(lián)，這可能與研究中大多數(shù)患者沒(méi)有或僅進(jìn)行了有限的頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)、研究人群異質(zhì)性、患者數(shù)過(guò)少等有關(guān)。

TERT 啟動(dòng)子突變與BRAFV600E或RAS 突變共存已被證實(shí)會(huì)增加DTC 侵襲性及不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)，但與LNM 的關(guān)系尚未產(chǎn)生定論。Xing 等[32]在507 例PTC 患者中同時(shí)檢測(cè)BRAFV600E和TERT C228T 突變，觀察到兩種突變均陰性、僅存在BRAFV600E突變和TERT C228T 突變，兩種突變共存組LNM 發(fā)生率分別為20.2%、42.4%、38.5%、63.6%，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），發(fā)現(xiàn)PTC 患者LNM 與BRAFV600E和TERT C228T 突變均有顯著關(guān)聯(lián)，當(dāng)兩種突變共存時(shí)，LNM 發(fā)生率更高且可顯著提示復(fù)發(fā)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，在PTC 總體和CPTC 亞組分析研究中，這些結(jié)果均成立，且TERT C228T 與BRAF 突變也有顯著相關(guān)性，二者對(duì)PTC 患者LNM 與遠(yuǎn)期預(yù)后的影響具有增量和協(xié)同作用。這可能與BRAFV600E激活的MAPK 通路通過(guò)生成和增強(qiáng)ETS 因子與TERT 啟動(dòng)因子的相互作用，促進(jìn)TERT 基因的上調(diào)有關(guān)[33-34]。但Ren 等[35]通過(guò)對(duì)342 例PTC 患者進(jìn)行分子檢測(cè)發(fā)現(xiàn)TERT 啟動(dòng)子突變與BRAFV600E共存與中央?yún)^(qū)LNM、側(cè)區(qū)LNM、LNM 轉(zhuǎn)移枚數(shù)＞5、累及或切除淋巴結(jié)數(shù)均無(wú)關(guān)。至于TERT 啟動(dòng)子突變和RAS 突變共存病例也沒(méi)有表現(xiàn)出LNM 跡象[29]。

3.4 RET和NTRK重排

PTC 與3 種不同的跨膜酪氨酸激酶基因重排有關(guān)：RET、NTRK1 和NTRK3，RET 重排所得的嵌合基因被稱為RET/PTC，NTRK 重排所得的嵌合基因被稱為T(mén)RK，其產(chǎn)生的嵌合蛋白具備非配體依賴性激活的酪氨酸激酶活性。早期的一些研究認(rèn)為無(wú)法發(fā)現(xiàn)RET 重排與PTC 的任何臨床病理特征包括LNM 存在密切關(guān)聯(lián)，相較之下RET/PTC3 通常使PTC 具備更有侵襲性的表型，但也與LNM 無(wú)關(guān)，后來(lái)Zhou 等[36]在50 例PTC 患者中研究發(fā)現(xiàn)，8 例存在RET 重排，且RET/PTC 與LNM 顯著相關(guān)，RET/PTC 陽(yáng)性患者局部擴(kuò)散率和淋巴結(jié)受累率均高于RET/PTC 陰性病例，在5 例RET/PTC 和BRAFV600E突變共存患者中，相關(guān)性進(jìn)一步增強(qiáng)，且RET/PTC 陽(yáng)性組NF-κB、IL-1β、IL-6、TNF-α、TGF-β 的表達(dá)增加，提示RET/PTC 可能增強(qiáng)NF-κB 的活性、炎癥介質(zhì)的表達(dá)和淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移。NTRK1/3 重排在成人PTC 中罕見(jiàn)，發(fā)生率為2.3%～6.7%，有限證據(jù)表明其可能與頻繁的LNM 相關(guān)，Chu 等[37]在11 例NTRK重排甲狀腺癌患者中研究發(fā)現(xiàn)，初診時(shí)所有患者原發(fā)病灶均具有多結(jié)節(jié)生長(zhǎng)模式，以廣泛的淋巴管浸潤(rùn)和頸部LNM 為特征。但由于RET 重排、NTRK 重排發(fā)生陽(yáng)性率太低、樣本量太小，這些結(jié)論仍需要更多的證據(jù)支持。

3.5 基質(zhì)金屬蛋白酶家族（matrix metalloproteinase，MMP）

MMP 中MMP-9 是腫瘤發(fā)生過(guò)程中基底膜降解、包膜外侵犯、侵襲性增強(qiáng)的關(guān)鍵性酶之一，Liu等[38]納入112 例PTC 患者，研究發(fā)現(xiàn)MMP-9 表達(dá)顯著上調(diào)，且存在中央?yún)^(qū)LNM、側(cè)區(qū)LNM 或晚期腫瘤LNM （Ⅲ+Ⅳ） 的MMP-9 表達(dá)水平更高。Zhang等[39]發(fā)現(xiàn)PTC 伴與不伴L(zhǎng)NM 患者M(jìn)MP-9 表達(dá)強(qiáng)度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，MMP-9 的強(qiáng)表達(dá)（+++）主要見(jiàn)于伴有LNM 的PTC（80.95%，17/21）。Li 等[40]發(fā)現(xiàn)MMP-9 的mRNA 和蛋白表達(dá)水平與LNM 顯著相關(guān)，同時(shí)TGF-β1、SNAI1 和MMP-9 蛋白表達(dá)之間存在顯著相關(guān)性，任何兩個(gè)或全部三個(gè)分子的同時(shí)表達(dá)與LNM 的相關(guān)性比單獨(dú)表達(dá)強(qiáng)。Bumber等[41]發(fā)現(xiàn)PTC 患者M(jìn)MP-1 和TIMP-1 表達(dá)水平與LNM 相關(guān)，在側(cè)區(qū)LNM 組的表達(dá)水平最高，可被視為側(cè)區(qū)LNM 的預(yù)測(cè)因素，而MMP-2、MMP-9 的表達(dá)水平與側(cè)區(qū)LNM 無(wú)關(guān)。

3.6 Ki-67

Ki-67 增殖指數(shù)是細(xì)胞增殖的標(biāo)志物，被認(rèn)為是甲狀腺癌預(yù)后分類的可靠標(biāo)志物。Zhou 等[42]報(bào)道了108 例PTMC 中Ki-67 與中央?yún)^(qū)LNM 有顯著關(guān)聯(lián)（P＜0.01），可作為判斷臨床進(jìn)展和判斷預(yù)后的重要指標(biāo)。Lei 等[43]研究發(fā)現(xiàn)PTC 患者中Ki-67 指數(shù)＞3%與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（CLNM）顯著相關(guān)，當(dāng)Ki-67指數(shù)＞5%時(shí)，更能提示CLNM 和更高的淋巴結(jié)受累率。Matsuse 等[44]和Aydogan 等[45]卻得出了直接相反的結(jié)果，即Ki-67 與LNM、臨床側(cè)區(qū)LNM（N1b）、病理證實(shí)的LNM（pN1）均無(wú)顯著相關(guān)，只與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)。文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的不一致性可能與各研究中患者群體的Ki-67 增值指數(shù)范圍存在明顯差異。Matsuse 等[44]稱Ki-67 結(jié)合TERT 啟動(dòng)子或BRAFV600E突變雖與LNM 關(guān)聯(lián)缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，卻在預(yù)測(cè)PTC 復(fù)發(fā)方面表現(xiàn)出色，復(fù)發(fā)危險(xiǎn)比為6.225～8.8，因此需要更多研究發(fā)現(xiàn)Ki-67 與其他分子突變組合對(duì)LNM 的預(yù)測(cè)價(jià)值。

3.7 其他分子標(biāo)志物

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C（VEGF-C）引導(dǎo)腫瘤相關(guān)淋巴管生長(zhǎng)并促進(jìn)循淋巴系統(tǒng)傳播，?elemetjev研究[46-47]發(fā)現(xiàn)PTC 患者中， VEGF-C 協(xié)同活性MMP-9 或survivin 蛋白的高水平表達(dá)與LNM 顯著相關(guān)（P＜0.005），抑癌基因PTEN 丟失可誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞遷移和增殖從而促進(jìn)FTC 進(jìn)展[48]，韓國(guó)一項(xiàng)研究[49]表明無(wú)論組織學(xué)亞型如何，PTEN 丟失都與LNM 相關(guān)（P=0.007）。半乳糖凝集素3（galectin 3，GAL3）在細(xì)胞黏附、腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起重要作用，研究發(fā)現(xiàn)GAL3 在PTC 原發(fā)病灶中高表達(dá)與LNM 顯著相關(guān)，在LNM 病灶中卻低表達(dá)，提示LNM 病灶中GAL3 下調(diào)可能是促進(jìn)腫瘤細(xì)胞從原發(fā)病灶中釋放出來(lái)發(fā)生LNM 的原因。Yu 等[50]在60 例PTC 患者中抽取血標(biāo)本檢測(cè)GAL3 和環(huán)狀RNA（circular RNAs， circRNA） 中的circRNA-UMAD1，研究發(fā)現(xiàn)二者可作為協(xié)同外周血分子標(biāo)志物預(yù)測(cè)PTC 患者是否存在LNM，在有LNM 的PTC 患者外周血中，GAL3 和circRNA-UMAD1 表達(dá)均顯著升高，受試者工作特征曲線 （receiver operating characteristic， ROC） 下面積（the area under the curve ，AUC）為0.87，較單一標(biāo)志物預(yù)測(cè)LNM 的敏感度、特異度均有所增加。血漿和尿液外泌體蛋白含量豐富，Chen 等[51]研究發(fā)現(xiàn)血漿中兩種微小RNA（microRNA，miRNA），miR-6774-3p 和miR-6879-5p 對(duì)PTC 患者LNM 具有良好的診斷效率，其組合可使診斷預(yù)測(cè)效能進(jìn)一步提高。Huang 等[52]發(fā)現(xiàn)尿液中甲狀腺球蛋白（U-Ex-Tg）濃度升高與Ⅳ區(qū)LNM 相關(guān)。

DTC 總體上來(lái)講是高度可治愈的，但仍有相當(dāng)一部分患者出現(xiàn)區(qū)域LNM，出現(xiàn)侵襲性腫瘤行為和高疾病復(fù)發(fā)率、病死率。目前，術(shù)前評(píng)估是否有區(qū)域LNM 主要通過(guò)影像學(xué)手段，或?qū)γ黠@腫大的淋巴結(jié)進(jìn)行粗針穿刺病理活檢，分子檢測(cè)無(wú)疑提供了一種無(wú)創(chuàng)、有可能會(huì)更加準(zhǔn)確敏感的新思路，雖然臨床研究數(shù)據(jù)目前仍存在矛盾和爭(zhēng)議點(diǎn)，但聯(lián)合應(yīng)用幾種分子標(biāo)志物預(yù)測(cè)LNM 情況、亞組分析等研究正在開(kāi)展，以期為臨床上DTC 淋巴結(jié)清掃問(wèn)題提供解決新思路。

利益沖突：所有作者均不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：趙小慧負(fù)責(zé)論文撰寫(xiě)、文獻(xiàn)整理、文獻(xiàn)閱讀；安常明、李正江負(fù)責(zé)研究指導(dǎo)、研究設(shè)計(jì)與經(jīng)費(fèi)支持；魏明輝負(fù)責(zé)文獻(xiàn)整理、經(jīng)費(fèi)支持。