楊暢，李鴿姿，劉強(qiáng)，張軍

（1.深圳市前海蛇口自貿(mào)區(qū)醫(yī)院 甲狀腺乳腺外科，廣東 深圳 518067；2. 中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院 乳腺腫瘤中心，廣東廣州，510120）

方法：檢索多個國外數(shù)據(jù)庫，收集比較gBRCA 突變早期乳腺癌患者行保乳手術(shù)與全乳切除術(shù)預(yù)后差異的臨床研究，對無復(fù)發(fā)生存（RFS）、無轉(zhuǎn)移生存（MFS）、乳腺癌特異性生存（BCSS）、總生存（OS）等指標(biāo)進(jìn)行Meta 分析。

結(jié)果：最終納入6 篇研究（中國2 篇，歐美4 篇），共2 140 例gBRCA 突變患者，中位年齡38～47 歲。Meta 分析結(jié)果顯示，總體人群中，gBRCA 突變患者行保乳手術(shù)較全乳切除術(shù)復(fù)發(fā)風(fēng)險增高（RFS：HR=1.91，95% CI=1.03～3.54，P＜0.05），但兩種術(shù)式的MFS、BCSS、OS 差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；中國人群中，gBRCA 突變患者行保乳手術(shù)較全乳切除術(shù)復(fù)發(fā)風(fēng)險增高（RFS：HR=1.63，95% CI=1.10～2.41，P＜0.05），兩種術(shù)式的其余指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），歐美人群中，兩種術(shù)式的上述指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

結(jié)論：對于歐美人群，保乳手術(shù)不是gBRCA 突變早期年輕乳腺癌術(shù)后預(yù)后的風(fēng)險因素；但在中國人群中，gBRCA 突變早期年輕乳腺癌患者行保乳手術(shù)可能具有更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險，需在術(shù)式選擇的醫(yī)療決策時充分告知。

隨著現(xiàn)代生活方式的改變及篩查手段的普及，年輕乳腺癌的發(fā)病率逐年增高。根據(jù)GLOBOCAN 2020 癌癥統(tǒng)計[1]，亞洲與歐美地區(qū)40 歲以下確診的乳腺癌患者占所有乳腺癌患者比例分別為12.73%、6.22%，中國人群40 歲以下乳腺癌患者占比約為12.52%，遠(yuǎn)高于美國（6.25%）。乳腺癌中5%～10%患者為遺傳性乳腺癌，年輕乳腺癌為基因突變攜帶的高危人群[2]。而BReast CAncer 基因（BRCA）在所有乳腺癌易感性基因中占比最高[3]。既往研究[3-8]顯示，BRCA1/2 胚系致病突變與乳腺癌的發(fā)生及不良預(yù)后相關(guān)。

既往研究表明乳腺癌患者行保乳手術(shù)相較于全乳切除可能改善生存率[9-11]，且具有更低的損傷及感染等術(shù)后并發(fā)癥[12]。但因保乳手術(shù)后余下健康乳腺組織仍可能受基因突變的致病因素影響，保乳手術(shù)較全乳切除術(shù)可能有更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險。因此，攜帶胚系BRCA （germline BRCA，gBRCA）突變?nèi)橄侔┗颊哌x擇何種術(shù)式目前仍存在爭議[13-15]。

年輕是BRCA 致病突變?nèi)橄侔┑母呶Ｒ蛩?。目前國際上對年輕乳腺癌的定義尚未達(dá)完全一致。不同研究對于界定35 歲或40 歲為年輕乳腺癌的年齡分界持不同觀點。考慮到40 歲以下乳腺癌患者面臨更低的乳腺癌特異性生存率（breast cancer specific survival，BCSS）、并具有生育力保護(hù)和妊娠等特殊問題，國際年輕乳腺癌共識專家組（Breast Cancer in Young Women，BCY）將患者年齡在40 歲以下的乳腺癌定義為年輕乳腺癌[16-17]。中國乳腺癌患者平均發(fā)病年齡為45～49 歲，在《中國年輕乳腺癌診療專家共識（2022）》[18]（以下簡稱“YBCC 共識”） 中，62% 的中國年輕乳腺癌（Young Breast Cancer in China，YBCC）專家認(rèn)為應(yīng)將患者年齡在40 歲以下的乳腺癌定義為年輕乳腺癌，而32%和6%的YBCC 專家則分別認(rèn)為應(yīng)定為35 歲和45 歲以下，因此YBCC 專家團(tuán)將40 歲作為年輕乳腺癌的界線。

YBCC 共識對YBCC 的診療方面就“攜帶致病BRCA 突變的年輕乳腺癌患者，如具備保乳條件，是否可以保乳”進(jìn)行投票，結(jié)果顯示：72%的專家認(rèn)為需與患者充分溝通患側(cè)復(fù)發(fā)和對側(cè)新發(fā)乳腺癌的風(fēng)險，并充分考慮患者年齡、家族史及個人意愿等條件后再決定是否保乳，而25%的專家推薦其選擇保乳治療[18]。

本研究通過對gBRCA 致病突變早期年輕乳腺癌患者行保乳與全乳切除對復(fù)發(fā)及預(yù)后的影響的臨床研究進(jìn)行Meta 分析，并分別對歐美及中國地區(qū)來源研究進(jìn)行亞組分析，探究保乳對gBRCA 致病突變年輕乳腺癌患者預(yù)后的影響是否具有地區(qū)差異性分布。從而指導(dǎo)我國更為精準(zhǔn)的乳腺癌群體個體化治療。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

Meta 分析依據(jù)PRISMA 清單進(jìn)行。分別對PubMed、Web of Science、Scopus、Cochrane 數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，最新檢索時間為2023 年8 月30 日。檢索策詞包括 ：“BRCA”“Breast Neoplasms”“Surgery”。排除非英文文獻(xiàn)，所有年份文獻(xiàn)均被納入，對搜索到的文獻(xiàn)排除重復(fù)的部分，依次瀏覽標(biāo)題、摘要和全文，對研究內(nèi)容根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)對文章進(jìn)行篩選。對于研究對象群體相同的不同文獻(xiàn)，提供最新相關(guān)預(yù)后信息的、具有不同研究內(nèi)容的被納入本研究中。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 包含攜帶gBRCA 突變的早期乳腺癌患者，基因突變由基因檢測確定，乳腺癌由組織病理學(xué)確診；⑵ 患者對乳腺癌行根治性手術(shù)治療；⑶ 可在研究中獲得患者群體的臨床病理學(xué)信息、治療、預(yù)后數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 只將進(jìn)行預(yù)防性乳腺切除或雙側(cè)乳腺切除的患者作為研究對象；⑵ 研究對象主要為轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者；⑶ 病例數(shù)過少（少于5 個）；⑷ 綜述類、會議、個案報告、編輯回信。

1.3 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評價

正式查詢文獻(xiàn)時利用事先制定好的檢索策略進(jìn)行檢索，排除重復(fù)文獻(xiàn)并按照上述納入、排除標(biāo)準(zhǔn)。從相同中心發(fā)表的文獻(xiàn)評估患者重復(fù)的可能性，選擇數(shù)據(jù)來源相同的文獻(xiàn)中信息較為全面，較新近的部分，排除余下相同研究對象相同研究內(nèi)容的文獻(xiàn)。確定納入文獻(xiàn)后，提取基線信息包括：第一作者姓名、發(fā)表時間、研究類型、國家、研究人群、BRCA 突變患者數(shù)量、中位年齡、隨訪時間。提取手術(shù)類型及預(yù)后信息。臨床病理學(xué)及治療選擇的比較提取比值比（odds ratio，OR）、95%置信區(qū)間（95%CI）、P值。生存相關(guān)結(jié)局提取風(fēng)險比（hazard ratio，HR）、95%CI、P值。依據(jù)Newcastle-Ottawa scale 評價量表對偏倚及方法學(xué)進(jìn)行質(zhì)量評估。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初始檢索在數(shù)據(jù)庫中共檢索文獻(xiàn)8 576 篇，排除3 561 篇重復(fù)文獻(xiàn)后，對余下文獻(xiàn)進(jìn)行標(biāo)題及摘要的篩選，最后篩選出33 篇文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱覽。排除重復(fù)研究人群及研究內(nèi)容的文獻(xiàn)，選取重復(fù)部分最新進(jìn)展的部分納入研究。最后納入6 篇研究[19-24]進(jìn)行Meta 分析（圖1），其中中國2 篇[23-24]、歐美4 篇[19-22]，共包括2 140 例gBRCA 突變?nèi)橄侔┗颊撸渲兄袊?67 例，歐美1 473 例；患者中位年齡38～47 歲。對納入的研究分別從研究對象選擇、組間可比性、結(jié)局測量三個方面進(jìn)行質(zhì)量評價， 結(jié)局指標(biāo)包括： BCSS、 總生存（overall survival， OS）、 無復(fù)發(fā)生存 （recurrence free survival， RFS）、 無轉(zhuǎn)移生存 （metastasis free survival， MFS）、 無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存 （distant recurrence free survival，DRFS）、無病生存（disease free survival， DFS）、 乳腺癌相關(guān)死亡（breast cancer death， BCD）、 同側(cè)乳腺腫瘤復(fù)發(fā)（ipsilateral breast tumor recurrence、IBTR）、對側(cè)乳腺癌新發(fā)（contralateral breast cancer，CBC）、局部復(fù)發(fā)（local/regional recurrence，LRR）等（表1）。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Literature screening process

表1 納入研究的基本信息Table 1 Basic information of the included studies

2.2 保乳手術(shù)與全乳切除手術(shù)患者臨床資料比較

gBRCA1/2 致病突變?nèi)橄侔┗颊咝斜Ｈ槭中g(shù)與全乳切除手術(shù)相比， 雌激素受體（estrogen receptor，ER） 表達(dá)、孕激素受體（progesteronereceptor， PR） 表達(dá)、 人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）表達(dá)、病理分級、行（新）輔助化療比例的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。保乳手術(shù)組具有更高的Ⅰ～Ⅱ臨床分期（93.11%vs. 81.55%，P＜0.001）、更多T 分期為T1～T2 （98.04%vs. 92.92%，P＜0.001）、更多N 分期為N0 （69.94%vs. 61.47%，P＜0.001）、更少輔助內(nèi)分泌治療（38%vs. 47.27%，P＜0.001）及更多放療（92.86%vs. 34.13%，P＜0.001） 比例（表2）。其中輔助內(nèi)分泌治療更多可能與部分研究只有激素受體基本信息，而無輔助內(nèi)分泌治療信息有關(guān)。

表2 保乳手術(shù)組與全乳切除手術(shù)組臨床資料[n（%）]Table 2 Clinical data of breast-conserving surgery group and total mastectomy group [n (%)]

2.3 gBRCA 突變患者行保乳與全乳切除術(shù)的預(yù)后比較

2.3.1 總體分析結(jié)果 RFS 分析中共納入5 項研究[20-24]，根據(jù)異質(zhì)性分析結(jié)果（I2=66%，P＜0.1）采用隨機(jī)效應(yīng)模型對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行綜合分析，結(jié)果顯示，gBRCA 突變患者行保乳手術(shù)較全乳切除術(shù)復(fù)發(fā)風(fēng)險增高（HR=1.91，95%CI=1.03～3.54，P＜0.05）（圖2A）。 MFS 分析共納入3 篇文獻(xiàn)[19-20,24]，根據(jù)異質(zhì)性分析結(jié)果（I2=22%，P＞0.1），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，gBRCA突變患者行保乳手術(shù)與全乳切除術(shù)的MFS 無明顯差異（HR=1.24，95%CI=0.76～2.02，P＞0.05）（圖2B）。而對BCSS、OS 的分析分別納入5 項[19-21,23-24]與4 項研究[19-21,24]， 分別根據(jù)異質(zhì)性分析結(jié)果（I2=0.000%，P＞0.1；I2=0.000%，P＞0.1），采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，gBRCA 突變患者行保乳手術(shù)與全乳切除術(shù)的BCSS （HR=1.39，95%CI=0.88～2.18，P＞0.05）（圖2C）、OS（HR=1.16，95%CI=0.82～1.65，P＞0.05）（圖2D）均無明顯差異。

圖2 行保乳術(shù)與全乳切除術(shù)gBRCA突變?nèi)橄侔┗颊哳A(yù)后指標(biāo)比較 A：RFS；B：MFS；C： BCSS；D：OSFigure 2 Comparison of prognostic variables between breast cancer patients carrying gBRCA mutations undergoing breastconserving surgery and mastectomy A: RFS; B: MFS; C: BCSS; D: OS

2.3.2 亞組分析結(jié)果 ⑴ 中國亞組：RFS 分析共納入2 篇文獻(xiàn)[23-24]，分析結(jié)果顯示，gBRCA 突變患者行保乳手術(shù)較全乳切除術(shù)復(fù)發(fā)風(fēng)險增高（HR=1.63，95%CI=1.10～2.41，P＜0.05）。在MFS、BCSS、OS 分析中分別納入1 篇[24]、2 篇[23-24]與1 篇文獻(xiàn)[24]，分析結(jié)果顯示，gBRCA 突變患者行保乳手術(shù)相較于全乳切除術(shù)的MFS （HR=0.64，95%CI=0.17～2.41，P＞0.05）、 BCSS （HR=1.25， 95%CI=0.43～3.62，P＞0.05）、OS（HR=1.29，95%CI=0.391～4.27，P＞0.05） 均無明顯差異。⑵ 歐美亞組：gBRCA 突變患者行保乳手術(shù)與全乳切除術(shù)RFS、MFS、BCSS、OS 的比較分別納入3 篇[20-22]、3 篇[19-21]、2 篇[19,21]與3 篇[19-21]文獻(xiàn)，分析結(jié)果顯示，gBRCA 行保乳手術(shù)與全乳切除術(shù)的RFS（HR=2.09，95%CI=0.65～6.69，P＞0.05）、MFS（HR=1.37，95%CI=0.81～2.32，P＞0.05）、 BCSS （HR=1.42， 95%CI=0.86～2.33，P＞0.05）、OS （HR=1.15，95%CI=0.80～1.66，P＞0.05）均無明顯差異。

2.4 發(fā)表偏倚分析

將RFS、MFS、OS、BCSS 進(jìn)行漏斗圖分析，均顯示趨勢對稱，呈倒漏斗形，發(fā)表偏倚的可能性較?。▓D3）。Begg 檢驗結(jié)果顯示，各組研究偏倚均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

3 討 論

選擇保乳、全乳切除或重建的影響因素包括腫瘤大小及分期、乳腺大小、患者意愿、醫(yī)生建議、放療是否可及、重建手術(shù)可能性、新輔助的降期等相關(guān)。多項國外研究表明乳腺癌患者行保乳手術(shù)相較于全乳切除可能改善OS 率[9-11]，且具有更低的損傷及感染等術(shù)后并發(fā)癥[12]。年輕乳腺癌與年長患者相比，具有更多的機(jī)會返回職場，同時對生育、美觀性、生活質(zhì)量等具有更高的要求。與西方國家相比，亞洲人群受相對較小的乳腺體積、經(jīng)濟(jì)因素、社會文化等影響，全乳切除仍為中國患者最常見的手術(shù)方式[25]。近年來，亞洲保乳率逐漸增加。在復(fù)旦大學(xué)上海癌癥中心研究[26]中，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院（Fudan University Shanghai Cancer Center，F(xiàn)USCC）登記的66 201 例乳腺癌患者數(shù)據(jù)顯示，保乳手術(shù)在2002 年以后使用比例迅速增加，至2018 年從低于20%升至32%。保乳手術(shù)是年輕乳腺癌患者的主要手術(shù)類型。但對于致病gBRCA 突變患者，行保乳手術(shù)后，剩余乳腺組織仍受基因突變的影響，故復(fù)發(fā)風(fēng)險也應(yīng)有所升高。BRCA 突變患者具有發(fā)病年齡低的特點，因此也具有年輕乳腺癌特有的需求，需要更充分地考慮降低疾病風(fēng)險與保證生活質(zhì)量的平衡。如前所述，目前的乳腺癌指南，包括NCCN 2023、ASCO、BCY5、ESMO 等指南均未將BRCA 突變作為保乳的禁忌證。在本研究中，gBRCA 突變的乳腺癌患者行保乳手術(shù)與全乳切除術(shù)相比，總體與亞組分析中MFS、BCSS、OS 均無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。而對RFS 分析結(jié)果顯示，中國亞組及總體上gBRCA突變?nèi)橄侔┗颊咝斜Ｈ槭中g(shù)具有更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險，而歐美地區(qū)gBRCA 突變?nèi)橄侔┗颊弑Ｈ槭中g(shù)與全乳切除術(shù)的復(fù)發(fā)風(fēng)險無明顯差異。

gBRCA 突變行保乳手術(shù)相較于全乳切除對預(yù)后影響隨地區(qū)不同具有不同差異性分布可能與BRCA 基因在不同人種中分布不同相關(guān)。與白種人相反，多項研究[27-29]顯示，BRCA1/2 突變在東亞地區(qū)各國，BRCA2 比BRCA1 更為普遍，為BRCA1 的2 倍，來自日本、韓國、亞裔美國的多項研究具有一致結(jié)論（3.5%vs. 1.8%）。而BRCA 基因形態(tài)特點在東西方人群亦表現(xiàn)出不同。一項針對中國人群的研究[30]，共收集1 088 個BRCA 基因突變形態(tài)。研究對涵蓋已知所有中國人群BRCA 突變形態(tài)的最新BRCA 數(shù)據(jù)庫（https://dbBRCA-Chinese.fhs.umac.mo）中高加索人與非高加索人群進(jìn)行對比，發(fā)現(xiàn)中國人口占世界總?cè)藬?shù)23%，但現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫中BRCA中國人群來源數(shù)據(jù)僅占2%。而中國人群相較于BIC 數(shù)據(jù)庫具有更高比例的BRCA1/2 意義未明突變（BRCA1：12.7%vs. 0.6%；BRCA2：8.3%vs. 0.2%）。

本研究創(chuàng)新性地對BRCA 突變及術(shù)式對預(yù)后的影響根據(jù)地區(qū)分布進(jìn)行了歐美地區(qū)與中國研究的亞組分析，對不同人種的BRCA 致病突變不同術(shù)式的選擇對預(yù)后的影響差異進(jìn)行探究?，F(xiàn)有指南對BRCA 致病突變?nèi)橄侔┗颊叩氖中g(shù)選擇多依據(jù)歐美來源研究，而不同地區(qū)患者具有不同病理特點與預(yù)后差異，本研究對中國人群進(jìn)行Meta 分析，補(bǔ)充指南對中國人群的空缺，以指導(dǎo)中國地區(qū)BRCA 致病突變?nèi)橄侔┗颊吒鼮榫珳?zhǔn)、個體化治療。研究的不足之處在于：未將BRCA1 與BRCA2 基因突變進(jìn)行比較分析，BRCA1/2 具有不同的臨床病理分布與預(yù)后相關(guān)差異，研究結(jié)果可能受BRCA1 與BRCA2 致病突變患者比例的影響。未將具有家族史的研究人群進(jìn)行亞組分析。因Meta 分析所需納入研究數(shù)量，未將年輕乳腺癌作為本研究所納入研究的入組標(biāo)準(zhǔn)。但本研究所納入的論文中患者中位年齡在38～47 歲之間，在年輕乳腺癌國際定義年齡界限為40 歲以下，且中國及歐美研究納入患者群體中位年齡無明顯差異，具有可比性，本研究結(jié)論對指導(dǎo)年輕乳腺癌BRCA突變的手術(shù)選擇具有一定參考意義。

綜上，中國地區(qū)gBRCA 致病突變?nèi)橄侔┗颊咝斜Ｈ槭中g(shù)相較于全乳切除具有更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險，而在歐美地區(qū)保乳不是gBRCA 致病突變?nèi)橄侔┗颊叩膹?fù)發(fā)風(fēng)險因素。BRCA 致病突變?nèi)橄侔┗颊咴跉W美及中國地區(qū)行保乳手術(shù)比全乳切除遠(yuǎn)期生存無差異。中國攜帶BRCA1/2 胚系致病突變的年輕乳腺癌患者選擇手術(shù)方式時應(yīng)充分考慮復(fù)發(fā)風(fēng)險及術(shù)后密切隨訪。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：劉強(qiáng)、張軍共同設(shè)計了該課題；楊暢、張軍、劉強(qiáng)共同制定文獻(xiàn)納入條件、篩選文獻(xiàn)并進(jìn)行分析；楊暢、李鴿姿進(jìn)行了數(shù)據(jù)整理、分析和文章撰寫；劉強(qiáng)和張軍對文章進(jìn)行修改、審校。