李婕，章瑜，嚴(yán)志漢

1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院 放射科，浙江 溫州 325027；2.寧波市婦女兒童醫(yī)院 放射科，浙江 寧波 315012

新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）主要侵犯呼吸系統(tǒng)，隨著臨床數(shù)據(jù)積累，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的報(bào)道逐漸增多[1]，在兒童和成人中類似。研究[2]發(fā)現(xiàn)，大部分感染SARS-CoV-2的兒童神經(jīng)系統(tǒng)癥狀較輕，主要表現(xiàn)為頭痛、頭暈、嗅覺(jué)和味覺(jué)異常等。然而，也有一部分患兒出現(xiàn)了癲癇、昏迷和腦膜炎甚至壞死性腦病等嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[3]。其中急性壞死性腦?。╝cute necrotizing encephalopathy, ANE）是一種繼發(fā)于系統(tǒng)性病毒感染的罕見(jiàn)并發(fā)癥，目前國(guó)內(nèi)外有關(guān)兒童感染SARS-CoV-2后并發(fā)ANE的報(bào)道甚少[1，3]，但一旦發(fā)生往往病情進(jìn)展非常迅速，預(yù)后差，大多數(shù)患兒可伴有不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，甚至死亡，目前尚無(wú)針對(duì)ANE的特異性治療方法[4]。本文報(bào)告2例SARS-CoV-2相關(guān)兒童ANE，以豐富本病臨床數(shù)據(jù)，為早期診斷ANE和其治療提供參考。

1 病例資料

病例1，患者，女，13歲，因發(fā)熱、嘔吐1 d后出現(xiàn)神志不清在樂(lè)清市第三人民醫(yī)院就診后病情進(jìn)展，伴四肢強(qiáng)直抽動(dòng)，隨即轉(zhuǎn)入溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院。入院查體：體溫37.5 ℃，格拉斯哥評(píng)分7分，瞳孔對(duì)光反射遲鈍，咽部查體不配合，頸軟，巴氏征（+），四肢肌力下降，克氏征（-），布氏征（-）。輔助檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white blood cell count, WBC）23.83×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（neutrophil count, NEUT）% 91.1%，IL-6 5.60×10-8mg/mL，IL-10 1.54×10-8mg/mL，CRP 20.13 mg/L，均明顯升高。谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspertate aminotransferase, AST）186 IU/L，肌酸激酶 （creatine kinase, CK）232 IU/L，乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase, LDH）607 IU/L，心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin, cTn I）1.96× 10-7mg/mL，氨基端前腦鈉素（N-terminal probrain natriuretic peptide, NT-proBNP）1.94× 10-7mg/mL，降鈣素原（procalcitonin, PCT）4.38×10-5mg/mL，風(fēng)疹病毒IgG抗體192.00 IU/mL， 巨細(xì)胞病毒IgG抗體＞500.00 IU/mL，單純皰疹病毒1 型IgG抗體9.57 COI。腦脊液蛋白水平升高。頭顱MRI平掃顯示腦內(nèi)多發(fā)異常信號(hào)（圖1）：主要為兩側(cè)額頂顳葉、半卵圓中心、側(cè)腦室旁、基底節(jié)區(qū)、丘腦、腦干及小腦，臨床符合ANE診斷。診治經(jīng)過(guò)：患兒住院后給予大劑量甲潑尼龍沖擊治療后減量維持抗炎，大劑量丙球封閉抗體，血漿置換3次，輔以降顱壓、抗感染、保肝護(hù)胃、靜脈營(yíng)養(yǎng)等支持治療。激素沖擊治療第14天時(shí)患兒神志稍好轉(zhuǎn)，至第21天時(shí)患兒情緒稍穩(wěn)定，逐漸好轉(zhuǎn)，住院1個(gè)月余后出院。出院1個(gè)月后遺留四肢活動(dòng)不利、智力下降等，至我院康復(fù)科進(jìn)行康復(fù)治療，診斷為“ANE恢復(fù)期、不完全性癱瘓、邊緣智力可能”。予運(yùn)動(dòng)療法、有氧訓(xùn)練、經(jīng)顱磁治療等康復(fù)治療后，記憶力較前稍有好轉(zhuǎn)，肢體力量有所改善。出院3個(gè)月后肢體活動(dòng)基本自如，記憶力較前明顯改善。

圖1 病例1：13歲女性患者頭顱T2WI、DWI及ADC序列上的表現(xiàn)

病例2，患者，女，2歲，因發(fā)熱1 d后出現(xiàn)驚厥于溫州濱海醫(yī)院就診后精神差轉(zhuǎn)至溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院就診。入院查體：體溫38.0 ℃，頸軟，肌力5級(jí)，肌張力正常，腦膜刺激征（-），雙側(cè)巴氏征（-）。輔助檢查：WBC 46.33× 109/L，NEUT% 76.1%、CRP 16.40 mg/L，明顯升高。AST 98 IU/L、LDH 324 IU/L，NT-proBNP 2.65× 10-7mg/mL，PCT 1.4×10-7mg/mL，風(fēng)疹病毒IgG抗體90.50 IU/mL，D-D二聚體1.59×10-3mg/mL；腦脊液檢查：氯118.0 mmol/L，余陰性。頭顱MRI平掃檢查顯示腦內(nèi)多發(fā)異常信號(hào)（圖2）：主要為雙側(cè)額頂枕葉、胼胝體、左側(cè)基底節(jié)區(qū)、雙側(cè)丘腦及腦干，臨床符合ANE診斷。診治經(jīng)過(guò)：患兒入院后給予甲潑尼龍沖擊治療后減量維持抗炎，同時(shí)予大劑量靜脈丙球封閉抗體，期間抗感染、保肝護(hù)胃、心肌營(yíng)養(yǎng)等支持治療同時(shí)進(jìn)行。至激素沖擊治療第3天時(shí)患兒能自發(fā)睜眼，刺激下能哭，至第9天時(shí)神志好轉(zhuǎn)，住院半月余后出院。出院時(shí)遺留語(yǔ)言表達(dá)欠佳、肢體無(wú)力、站立不穩(wěn)等障礙，出院1周后肢體乏力有所改善，出院1個(gè)月復(fù)查腦電圖顯示正常，肢體活動(dòng)基本自如。

圖2 病例2：2歲女性患者治療前后頭顱MRI對(duì)比

2 討論

本文以2022 年12 月至2023 年1月溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院收治的2例感染SARSCoV-2的ANE患兒為研究對(duì)象。2例患兒SARS-CoV-2核酸檢測(cè)均為陽(yáng)性且均行1.5T MRI或CT頭顱平掃檢查。納入的診斷標(biāo)準(zhǔn)采用MIZUGUCHI等[5]提出，由NEILSON等[6-7]補(bǔ)充的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①病毒所致發(fā)熱性疾病1～3 d后快速出現(xiàn)意識(shí)障礙或驚厥等急性腦病癥狀。②家族中有相似神經(jīng)系統(tǒng)感染癥狀者。③復(fù)發(fā)性腦病伴發(fā)熱者。④頭顱影像學(xué)檢查（CT或MRI）提示對(duì)稱性、多發(fā)性病灶，必需部位是雙側(cè)丘腦；支持部位包括側(cè)腦室周圍白質(zhì)、內(nèi)囊、殼核、腦干、小腦。⑤腦脊液中無(wú)細(xì)胞數(shù)升高，蛋白水平升高常見(jiàn)。⑥血清轉(zhuǎn)氨酶不同程度升高，血氨正常。⑦排除其他疾病，如腦內(nèi)感染性、代謝性、中毒性、線粒體病、自身免疫性疾病。

在過(guò)去的3 年，新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019, COVID-19）在全球范圍內(nèi)大流行，除了顯著的呼吸道表現(xiàn)外，還可能導(dǎo)致各種神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，包括頭痛、味覺(jué)和嗅覺(jué)改變、腦病、腦血管疾病、肌病、精神疾病和眼部疾病等[8]，成人和兒童類似。由SARS-CoV-2感染引起的兒童ANE作為其中一種罕見(jiàn)的腦病，目前僅有國(guó)外少數(shù)病例報(bào)道。

ANE是一種急性爆發(fā)性重癥腦病，病程進(jìn)展迅速，預(yù)后差。臨床上以高熱、驚厥、意識(shí)障礙（迅速進(jìn)展至昏迷）和多器官功能衰竭為主要表現(xiàn)。ANE主要繼發(fā)于病毒感染，常見(jiàn)的包括甲型流感、乙型流感、H1N1流感、人類皰疹病毒、水痘、輪狀病毒、風(fēng)疹病毒等，以流感病毒和人類皰疹病毒6為主[9]。本研究依據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)確診的2 例ANE患兒與常見(jiàn)的病毒感染引起的ANE類似，均為前驅(qū)感染后出現(xiàn)高熱，并迅速出現(xiàn)意識(shí)障礙或驚厥等急性腦病癥狀。2例患兒血液學(xué)檢查均有WBC升高，以NEUT上升顯著，CRP、IL亦升高明顯。在許丹等[10]報(bào)道的10例其他病毒引起的ANE患兒病例中，所有患兒的WBC和超敏CRP均未明顯升高，這與本研究不一致；但LAZARTERANTES等[11]報(bào)道的1例COVID-19相關(guān)的ANE患兒也存在WBC升高，我們考慮是由于SARS-CoV-2感染快速進(jìn)展后合并其他的細(xì)菌感染所致。由于感染，其中1例患兒D-D二聚體升高，2例患兒部分Torch抗體升高。ZHOU等[12]報(bào)道指出，入院時(shí)D-D二聚體升高 （＞1 μg/L）是成人COVID-19患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)因素。在一組COVID-19兒童患者中也報(bào)道了D-D二聚體升高。此外，D-D二聚體水平升高在嬰兒（0至1歲）中比其他年齡組更常見(jiàn)，這可能表明嬰兒比年齡較大的兒童受到COVID-19的影響更嚴(yán)重[13]。2例患兒血生化檢查肝酶、NT-proBNP均有升高，提示多臟器損害。其中1例患兒腦脊液蛋白水平升高，其余指標(biāo)無(wú)明顯異常。這些表現(xiàn)與先前文獻(xiàn)報(bào)道一致[14]。另外，本組1 例患兒PCT明顯升高，1 例輕度升高。在我國(guó)臺(tái)灣省13例COVID-19患兒合并腦炎報(bào)道[15]中，提示PCT明顯升高，張濤等[16]報(bào)道的中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院的13例ANE患兒也顯示PCT普遍升高，提示COVID-19感染并發(fā)腦病或腦炎可以引起PCT升高，但是否可以用PCT的檢測(cè)值來(lái)評(píng)估腦病的嚴(yán)重程度還需要進(jìn)一步研究。

COVID-19 并發(fā)ANE的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確。有研究[12]認(rèn)為，SARS-CoV-2 通過(guò)與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶受體結(jié)合進(jìn)入人體細(xì)胞，因此表達(dá)該受體的細(xì)胞最容易受到損傷，比如神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，以及腦內(nèi)的內(nèi)皮和動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞，進(jìn)入機(jī)制可能是通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞或篩板和嗅球進(jìn)行血源性播散[17]。然而，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累也可能是由于類似于噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥的“細(xì)胞因子風(fēng)暴”機(jī)制[18]，即先前的系統(tǒng)性感染引發(fā)的強(qiáng)烈全身免疫反應(yīng)，產(chǎn)生大量炎性細(xì)胞因子，使血腦屏障受損，隨后出現(xiàn)水腫、出血及壞死，從而影響了神經(jīng)系統(tǒng)的功能。此外，研究[19-20]表明ANE有遺傳易感性，RANBP2基因突變與急性壞死性腦病I型相關(guān)，更多的證據(jù)表明，RanBP2與不同的病毒相互作用以調(diào)節(jié)病毒感染。因此，目前將ANE分為散發(fā)性/孤立性ANE及家族性/復(fù)發(fā)性ANE，而大部分病例為散發(fā) 性[21]。

神經(jīng)影像學(xué)檢查是診斷ANE的重要手段，其特征性影像學(xué)表現(xiàn)為多灶性、對(duì)稱性腦損害[14]。在MRI上表現(xiàn)為多發(fā)性T2WI高信號(hào)病灶，主要累及側(cè)腦室旁白質(zhì)、丘腦、殼核、小腦和腦干被蓋，偶見(jiàn)脊髓受累。ANE可見(jiàn)雙側(cè)丘腦ADC序列特征性“同心圓結(jié)構(gòu)”、“三色模式”或“靶樣征”：最外層滲出為高信號(hào)，反映血管源性水腫，中間層反映細(xì)胞毒性水腫為低信號(hào)，中心區(qū)反映血管周圍出血、神經(jīng)元壞死為高信號(hào)，提示血腦屏障破壞[22]。本組2例患兒均出現(xiàn)了雙側(cè)丘腦ADC序列“同心圓樣”異常信號(hào)。另有文獻(xiàn)[11]指出，MRI病變的范圍與預(yù)后不良相關(guān)，特別是累及腦干時(shí)，病灶內(nèi)如果有出血或組織缺損的通常提示預(yù)后不良。SARS-CoV-2感染伴神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的兒童患者最常見(jiàn)的MRI表現(xiàn)包括胼胝體壓部信號(hào)改變，包括胼胝體壓部T2高信號(hào)病變伴或不伴擴(kuò)散受限，最有可能繼發(fā)于多系統(tǒng)炎癥綜合征，累及胼胝體膝部和半卵圓中心也有報(bào)道。

SARS-CoV-2導(dǎo)致的兒童ANE目前尚缺乏有效的特異性治療手段，主要以對(duì)癥支持治療為主，由于ANE主要發(fā)病機(jī)制考慮為“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，因此，治療主要用激素沖擊、免疫球蛋白以及血漿置換等免疫調(diào)節(jié)療法。本研究的2例患兒均早期運(yùn)用糖皮質(zhì)激素及人免疫球蛋白治療，1例行血漿置換治療，余治療差異不大。有研究[23]表明，起病24 h內(nèi)或者早期應(yīng)用抗生素能使患者有更好的預(yù)后，本研究中的2例患兒在早期激素沖擊和丙種球蛋白治療下最終好轉(zhuǎn)出院，但目前激素使用劑量、療程及是否聯(lián)用未有共識(shí)，需要擴(kuò)大樣本量開展對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步研究。此外，亞低溫技術(shù)（深部體溫35 ℃）治療ANE也有較好的療效，對(duì)兒童的預(yù)后結(jié)局比較重要，尤其是在發(fā)病12 h內(nèi)采用后效果更加顯著[24-25]。早期運(yùn)用連續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy, CRRT）于ANE患兒直至意識(shí)清醒，出院后隨訪的1年中沒(méi)有顯示認(rèn)知障礙，因此認(rèn)為及時(shí)和持續(xù)的CRRT可能有助于ANE取得更好的療效和預(yù)后[26]。

ANE多數(shù)預(yù)后不良，文獻(xiàn)報(bào)道病死率為30%～70%，存活者多遺留不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[27]。本研究的2例患兒，隨訪1例出院后1周大致恢復(fù)同健康兒童，有1例留有神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，表現(xiàn)為不完全性癱瘓及智力下降。年齡＜2歲、血清天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶顯著升高、腦脊液蛋白顯著升高以及腦干受累通常預(yù)示預(yù)后不良[4]。朱紅敏等[28]報(bào)道的41例ANE，有7例（17.1%）死亡，存活的34例平均隨訪2年（7個(gè)月至5.7年），都出現(xiàn)了神經(jīng)功能障礙，其中輕度8例（23.5%）、中度12例（35.3%）、重度14例（41.2%）。CLEUZIOU等[29]報(bào)道的12 家法國(guó)醫(yī)院兒童重癥監(jiān)護(hù)室的41例流感相關(guān)性腦?。╥nfluenzaassociated encephalopathy, IAE）中，1/3為ANE，最后死亡7 例（17%），留有神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥20 例（49%），留有嚴(yán)重殘疾11例（27%）?？梢?jiàn)ANE致殘率極高，因此，幸存患兒后遺癥的康復(fù)治療也需引起重視。有研究[4]認(rèn)為，ANE患兒的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥可能隨時(shí)間推移逐漸減輕甚至消失，遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的患兒積極進(jìn)行康復(fù)治療可能會(huì)逐步改善生存質(zhì)量。本研究中的病例1患兒采用的康復(fù)治療方法主要有運(yùn)動(dòng)療法、有氧訓(xùn)練、作業(yè)訓(xùn)練、生物反饋治療、踩車訓(xùn)練、單人艙治療、經(jīng)顱磁治療、言語(yǔ)認(rèn)知訓(xùn)練等相應(yīng)的功能恢復(fù)治療手段，在兩次康復(fù)治療后，言語(yǔ)、運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能恢復(fù)較好。目前對(duì)ANE患兒后期康復(fù)治療手段及效果研究較少，將來(lái)可以展開更多的研究。

綜上所述，ANE是一種罕見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)危重癥，SARS-CoV-2感染可引起ANE的發(fā)生，死亡和傷殘率較高，因此臨床醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)對(duì)該病的早期識(shí)別能力。當(dāng)患兒前期感染后迅速出現(xiàn)腦病表現(xiàn)，且影像學(xué)有特征的對(duì)稱性多發(fā)病灶或丘腦“同心圓樣”結(jié)構(gòu)改變，我們應(yīng)當(dāng)考慮ANE的可能，并積極予以免疫治療，有助于獲得更好的預(yù)后。本研究的局限性在于樣本量過(guò)小，且樣本均來(lái)自同一地區(qū)，將來(lái)可以運(yùn)用腦功能結(jié)構(gòu)成像技術(shù)對(duì)患兒進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，縱向觀察患兒的細(xì)微腦功能結(jié)構(gòu)變化，并且加強(qiáng)對(duì)康復(fù)治療的研究也是未來(lái)的方向。