王玉香 胡秋萌 鄭俊峰 鄧國防 張培澤

堪薩斯分枝桿菌(Mycobacteriumkansassi)和胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合群(Mycobacteriumintracellular)是臨床最常見的慢生長非結(jié)核分枝桿菌[1],兩者均可侵犯肺部導(dǎo)致非結(jié)核分枝桿菌肺病。近年來,越來越多的非結(jié)核分枝桿菌肺病被確診和報道[2]。與肺結(jié)核相比,慢生長非結(jié)核分枝桿菌肺病在臨床、影像表現(xiàn)上與肺結(jié)核有諸多相似之處,針對結(jié)核分枝桿菌有效的利福平、乙胺丁醇、氟喹諾酮類藥物等也對其具有殺菌作用,但與快生長非結(jié)核分枝桿菌如膿腫分枝桿菌比較,慢生長非結(jié)核分枝桿菌有其自身特點,對藥物的治療反應(yīng)也各有不同[1],增加了臨床診治困難?；诖?筆者回顧性收集深圳市第三人民醫(yī)院收治的堪薩斯分枝桿菌肺病和胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合群肺病患者臨床資料,分析兩種慢生長分枝桿菌肺病的臨床特征及治療轉(zhuǎn)歸,為慢生長非結(jié)核分枝桿菌肺病的診治提供臨床參考。

對象和方法

一、研究對象

采用回顧性研究方法,收集2017年1月至2021年1月深圳市第三人民醫(yī)院收治的87例堪薩斯分枝桿菌肺病患者和285例胞內(nèi)分枝桿菌肺病患者臨床資料,整理并總結(jié)兩種疾病臨床特征及治療轉(zhuǎn)歸。所有患者資料均經(jīng)本院倫理委員會同意進行脫敏處理,不涉及患者隱私問題。

二、研究方法

1.診斷標準:所有患者均經(jīng)2次痰液或者1次支氣管肺泡灌洗液分枝桿菌培養(yǎng)陽性及菌種鑒定確診。診斷標準均符合《非結(jié)核分枝桿菌病診斷與治療指南(2020年版)》[3]。

2.臨床資料:從深圳市第三人民醫(yī)院東軟電子病歷系統(tǒng)查閱患者病歷資料,整理并記錄患者的人口學(xué)特征(包括性別、年齡)、基礎(chǔ)疾病(如慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、風(fēng)濕免疫性疾病等)、接受非結(jié)核分枝桿菌肺病治療的患者和治療方案(包括用藥種類和療程),以及痰菌陰轉(zhuǎn)和藥物不良反應(yīng)情況等。其中,藥物包括大環(huán)內(nèi)酯類、異煙肼、利福霉素類、乙胺丁醇、氟喹諾酮類、氨基糖苷類等。

3.相關(guān)定義:(1)胞內(nèi)分枝桿菌肺病和堪薩斯分枝桿菌肺病治愈標準:痰菌培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)后繼續(xù)治療1年。(2)陰轉(zhuǎn):當(dāng)患者非結(jié)核分枝桿菌痰培養(yǎng)從陽性轉(zhuǎn)為陰性時即可認為患者陰轉(zhuǎn)。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 21.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析,計數(shù)資料以“例(百分率/構(gòu)成比,%)”描述,組間差異的比較采用χ2檢驗,當(dāng)患者總例數(shù)>40,至少1個理論頻數(shù)<5時,采用連續(xù)性矯正卡方檢驗;當(dāng)患者總例數(shù)<40,或者至少1個理論頻數(shù)<1時,采用Fisher精確概率法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、兩種非結(jié)核分枝桿菌肺病患者人口學(xué)特征

堪薩斯分枝桿菌肺病患者以男性和青壯年(18～45歲)居多(81.6%和44.8%),胞內(nèi)分枝桿菌肺病患者以女性和中老年(46～65歲)居多(67.4%和50.9%),兩組在性別、年齡的分布差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.001)。合并支氣管擴張的堪薩斯分枝桿菌肺病患者(5.7%)明顯少于胞內(nèi)分枝桿菌肺病患者(33.7%),而合并間質(zhì)性肺炎(5.7%)、慢性阻塞性肺疾病的比例(10.3%)均高于胞內(nèi)分枝桿菌肺病患者(分別為0.7%和3.9%),差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)。兩組患者在其他特征方面的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)。具體見表1。

表1 兩組患者的基本資料

二、兩種非結(jié)核分枝桿菌肺病患者治療情況

75.9%的堪薩斯分枝桿菌肺病患者接受藥物治療,明顯多于接受治療的胞內(nèi)分枝桿菌肺病患者(42.5%),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。接受治療的患者中,堪薩斯分枝桿菌肺病患者主要使用乙胺丁醇、利福霉素類和異煙肼藥物,而胞內(nèi)分枝桿菌肺病患者主要使用利福霉素類、乙胺丁醇和大環(huán)內(nèi)酯類藥物;二者在使用藥品構(gòu)成方面的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.009),尤其是兩組使用大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類、異煙肼患者的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05),兩組使用利福霉素類、乙胺丁醇、氨基糖苷類藥物的患者差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)。63.6%的堪薩斯分枝桿菌肺病患者和51.3%的胞內(nèi)分枝桿菌肺病患者療程少于1年,而療程>1年的兩組患者僅分別為19.7%和16.5%,兩組患者的療程差異無統(tǒng)計學(xué)意義?？八_斯分枝桿菌肺病患者治療組中實現(xiàn)痰菌陰轉(zhuǎn)的患者(87.9%)明顯多于胞內(nèi)分枝桿菌肺病患者(59.5%),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。具體見表2。

表2 兩組患者的診治情況及臨床轉(zhuǎn)歸

三、藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況

兩組患者治療期間均未發(fā)生嚴重藥物不良反應(yīng)。16例(24.2%)接受治療的堪薩斯分枝桿菌肺病患者發(fā)生了較輕微的藥物不良反應(yīng),包括藥物性肝損傷5例、藥物性皮炎5例、胃腸道反應(yīng)4例、下肢麻木1例、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(頭暈乏力)1例;38例(31.4%)接受治療的胞內(nèi)分枝桿菌肺病患者發(fā)生了較輕微的藥物不良事件,包括藥物性肝損傷20例、藥物性皮炎7例、胃腸道反應(yīng)5例、血細胞減少4例、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(頭暈乏力)1例、視神經(jīng)損傷1例,兩組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05),具體見表3。兩組患者不良反應(yīng)均經(jīng)護肝、提升白細胞、抗過敏、營養(yǎng)神經(jīng)、護胃等對癥處理后緩解。

表3 兩組患者治療中不良反應(yīng)發(fā)生情況

討 論

近年來,隨著分子生物學(xué)等技術(shù)的進步,越來越多的非結(jié)核分枝桿菌肺病得以確診。非結(jié)核分枝桿菌病主要累及肺部,在免疫缺陷患者如艾滋病、抗γ-干擾素抗體免疫缺陷綜合征中均可累及全身多部位,如淋巴結(jié)、皮膚、軟組織和骨骼,表現(xiàn)為全身播散性非結(jié)核分枝桿菌感染[4-5]。在我國,非結(jié)核分枝桿菌肺病的流行呈現(xiàn)出地理多樣性,表現(xiàn)為由北向南、由西向東逐漸增加,以沿海及南部地區(qū)多見[6]。目前,尚未有全國性的針對每種非結(jié)核分枝桿菌肺病的流行病學(xué)數(shù)據(jù),但從各地報道的非結(jié)核分枝桿菌肺病的流行情況看,我國導(dǎo)致非結(jié)核分枝桿菌肺病的主要病原體為胞內(nèi)分枝桿菌和龜-膿腫分枝桿菌,以及鳥分枝桿菌和堪薩斯分枝桿菌[7]。其中,胞內(nèi)分枝桿菌和堪薩斯分枝桿菌是兩種常見的慢生長非結(jié)核分枝桿菌,兩者均可引起相似的肺部損傷,但臨床特征和治療轉(zhuǎn)歸及結(jié)局均存在較大差異,因此,分析總結(jié)二病的臨床資料,能更好地指導(dǎo)臨床診治。

既往研究認為,不同非結(jié)核分枝桿菌肺病人群存在年齡和性別差異,例如胞內(nèi)分枝桿菌肺病主要見于中老年女性,而堪薩斯分枝桿菌肺病患者以中青年男性為主[8-11],與本研究發(fā)現(xiàn)堪薩斯分枝桿菌肺病以18～45歲青年男性為主,而胞內(nèi)分枝桿菌肺病患者以45～65歲中年女性為主的結(jié)果基本一致。在結(jié)核病病史方面,兩病中的大多數(shù)患者既往均無明確的結(jié)核病病史,提示這兩種非結(jié)核分枝桿菌肺病可能均不是在陳舊性結(jié)核病的基礎(chǔ)上發(fā)生的[12]。既往研究表明,鳥-胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合群(Mycobacteriumavium-intracellularcomplex,MAC)在有結(jié)構(gòu)性肺病,如囊性纖維化導(dǎo)致的支氣管擴張的患者中更為常見[12-13],這可能是MAC致病性較弱,更容易侵襲有支氣管擴張和慢性肺部結(jié)構(gòu)損傷的患者;而堪薩斯分枝桿菌肺病患者多數(shù)無支氣管擴張和其他明確的結(jié)構(gòu)性肺病病史,而以呼吸道癥狀就診為主[9],且多見于重工業(yè)區(qū)工作人員,低體質(zhì)量指數(shù)、吸煙或者吸入粉塵是其相關(guān)影響因素[14-15]。這與本研究發(fā)現(xiàn)胞內(nèi)分枝桿菌肺病患者合并支氣管擴張者明顯高于堪薩斯分枝桿菌肺病患者的結(jié)果一致,說明胞內(nèi)分枝桿菌肺病可能與支氣管擴張的關(guān)系更為密切[16]。因此,堪薩斯分枝桿菌和胞內(nèi)分枝桿菌雖然都屬于慢生長非結(jié)核分枝桿菌,但兩者的毒力和發(fā)病機制均可能存在明顯差異。

《非結(jié)核分枝桿菌病診斷與治療指南(2020年版)》[3]建議,在針對非結(jié)核分枝桿菌肺病治療之前應(yīng)爭取獲得包括利福平、大環(huán)內(nèi)酯類藥物的藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)結(jié)果,但由于本院試劑的授權(quán)準入等原因,本研究并沒有獲得堪薩斯分枝桿菌和胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合群的藥敏試驗結(jié)果,治療方案的制定主要參考專家共識進行藥物選擇。本研究結(jié)果顯示,75.9%的堪薩斯分枝桿菌肺病患者接受了抗非結(jié)核分枝桿菌治療,有部分患者拒絕治療并難以回訪;治療方案以乙胺丁醇、利福霉素類和異煙肼為主,部分患者聯(lián)合使用了大環(huán)內(nèi)酯類及氟喹諾酮類藥物,療程介于4～24個月,且63.6%的患者療程少于1年,但不論是使用哪種治療方案,該組患者均顯示出良好的痰菌陰轉(zhuǎn)結(jié)果,這與其他研究結(jié)果基本一致[17-18],這可能與堪薩斯分枝桿菌存在較低的利福平[19]和異煙肼耐藥率[12]有關(guān),說明堪薩斯分枝桿菌感染對化學(xué)治療有良好的臨床反應(yīng),總體預(yù)后良好,并且其治療療程有望大幅縮短,6～9個月的療程即有可能取得良好的治療效果[20-21],但這仍需開展臨床試驗加以驗證;還有研究報道,部分未接受治療的堪薩斯分枝桿菌感染患者也可自行好轉(zhuǎn)[22],但由于本研究未能隨訪到這部分患者,未能獲得支持數(shù)據(jù),有待未來進一步研究,但這也為堪薩斯分枝桿菌感染患者的治療帶來了極大的信心。而對于胞內(nèi)分枝桿菌肺病患者,僅有42.5%的患者接受了抗非結(jié)核分枝桿菌治療,且治療方案也與堪薩斯分枝桿菌肺病患者有所不同,主要以利福霉素類、乙胺丁醇和大環(huán)內(nèi)酯類為主,部分患者聯(lián)合使用了氨基糖苷類及氟喹諾酮類藥物,除在大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類和異煙肼的使用上與堪薩斯分枝桿菌治療方案存在差異外,二病在整體使用藥品構(gòu)成方面的差異有統(tǒng)計學(xué)意義。胞內(nèi)分枝桿菌肺病的療程介于4～24個月,時間跨度大,并有51.2%的患者不能完成1年以上的治療療程,整體痰菌陰轉(zhuǎn)率也明顯低于堪薩斯分枝桿菌肺病患者,這可能與胞內(nèi)分枝桿菌肺病病情進展緩慢、缺乏強有力的抗非結(jié)核分枝桿菌方案、治療效果不佳、療程長,患者容易喪失治療信心,導(dǎo)致依從性較差有關(guān)。正如美國胸科協(xié)會(ATS)和美國傳染病協(xié)會(IDSA)關(guān)于非結(jié)核分枝桿菌肺病治療指南指出,除堪薩斯分枝桿菌治療效果尚可外,膿腫分枝桿菌和胞內(nèi)分枝桿菌等非結(jié)核分枝桿菌均普遍存在依從性較差、治療效果不佳的問題[23-25]。說明不同分枝桿菌肺病的治療效果差異極大,這一方面與感染的菌種和潛在的疾病嚴重程度有關(guān),另一方面也與不同年齡的患者對藥物的耐受性及依從性相關(guān)[6, 26],比如堪薩斯分枝桿菌肺病患者多以年輕男性為主,合并基礎(chǔ)疾病少,對藥物及不良反應(yīng)的敏感性及耐受性也較好,即使療程較長仍可以完成治療。本研究也觀察到胞內(nèi)分枝桿菌肺病患者的用藥不良反應(yīng)較堪薩斯分枝桿菌肺病患者更為常見,雖然差異無統(tǒng)計學(xué)意義,但藥物性肝損傷仍是胞內(nèi)分枝桿菌肺病患者最常見的藥物不良反應(yīng),提示應(yīng)關(guān)注胞內(nèi)分枝桿菌肺病患者治療中的藥物性肝損傷問題。

本研究也存在一定局限性。首先,作為一個單中心回顧性研究,本組部分患者失訪,無法全面了解所有患者的整個治療過程及轉(zhuǎn)歸。其次,本研究未能獲得未接受治療患者不接受治療的原因及臨床轉(zhuǎn)歸相關(guān)數(shù)據(jù),也無法評估接受治療與未接受治療患者在病亡率和住院率之間的差異,以及抗非結(jié)核分枝桿菌治療在疾病控制方面的作用。

綜上所述,堪薩斯分枝桿菌肺病主要見于中青年且無基礎(chǔ)肺部疾病的男性患者,多數(shù)患者具有良好的治療反應(yīng),用藥耐受性好,不良反應(yīng)輕,痰菌陰轉(zhuǎn)率高,是臨床中易診易治的一類非結(jié)核分枝桿菌肺病,未來可在縮短治療療程上作進一步研究。而胞內(nèi)分枝桿菌肺病主要發(fā)生于中老年女性,多數(shù)合并支氣管擴張,用藥耐受性差,痰菌陰轉(zhuǎn)率低,是臨床中較難治愈的一類非結(jié)核分枝桿菌肺病,迫切需要研究新的治療方案,以提高治療成功率。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻王玉香:醞釀和設(shè)計實驗,實施研究,采集/分析/解釋數(shù)據(jù),文章撰寫;胡秋萌和鄭俊峰:實施研究,采集/分析/解釋數(shù)據(jù);鄧國防:指導(dǎo),獲取研究經(jīng)費,行政、技術(shù)或材料等支持性貢獻;張培澤:對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱,提供數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析等工作支持