柳 芳,劉 青,賈立群,婁彥妮#

(1.中日友好醫(yī)院藥學部,北京 100029;2.中日友好醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤科,北京 100029)

根據(jù)國家癌癥中心數(shù)據(jù),2020年我國惡性腫瘤新發(fā)病例中,食管癌居第6位;惡性腫瘤死亡人數(shù)中,食管癌居第4位,相對預后較差。目前,食管癌的治療方法主要有手術(shù)、放化療、免疫治療以及中醫(yī)藥治療。雖然中醫(yī)古代文獻中無食管癌的病名,但根據(jù)其癥狀和體征應屬于中醫(yī)“膈中”“噎膈”和“反胃”等范疇。已有研究結(jié)果表明,針對食管癌的治療,中醫(yī)藥聯(lián)合放化療在提高臨床療效、降低不良反應、改善癥狀和提高患者生活質(zhì)量方面取得了不錯的進展[1-3]。與傳統(tǒng)中藥湯劑相比,中成藥具有療效確切、服用攜帶方便的特點,近年來在食管癌治療中的臨床應用研究逐年增加?，F(xiàn)已獲批可用于食管癌的中成藥共10個,包括可用于食管癌前病變食管黏膜上皮不典型增生和食管癌的增生平片、噎膈丸、食道平散、金蒲膠囊、復方天仙膠囊、消癌平膠囊、安替可膠囊和通關(guān)藤注射液,以及配合放化療使用的珍香膠囊和云芝糖肽膠囊。為了促進食管癌治療中的中成藥合理使用和后續(xù)中藥新藥的研發(fā),本文對上述已獲批用于食管癌的中成藥以及其他中成藥在防治食管癌方面的現(xiàn)代研究進行綜述,并從干預食管癌前病變、治療食管癌、聯(lián)合放化療協(xié)同增效方面進行梳理。

1 中成藥干預食管癌前病變

《中西醫(yī)結(jié)合食管癌治療方案專家共識(2021年版)》[4]中推薦增生平片或六味地黃丸預防癌變。增生平片由山豆根、拳參、北敗醬、夏枯草、白鮮皮和黃藥子組成,適用于食管和賁門上皮增生屬于熱瘀內(nèi)結(jié)者,可降低重度不典型增生發(fā)生癌變[5];使脾虛熱瘀型食管癌低級別上皮內(nèi)瘤變患者的食管黏膜好轉(zhuǎn),口干等癥狀改善[6];同時,可提高食管及賁門癌術(shù)后患者遠期生存率[7]。六味地黃丸最早記載于《小兒藥證直訣》。中日友好醫(yī)院李佩文教授[8]采用六味地黃丸治療食管重度增生患者211例,發(fā)現(xiàn)2年后癌變率僅1.9%,明顯低于安慰劑組(8.3%)。在Barrett食管誘發(fā)腺癌動物模型中給予六味地黃方,腺癌發(fā)生率為9.09%,低于使用0.9%氯化鈉溶液的對照組(36.36%),初步證實六味地黃方有降低Barrett食管癌變的趨勢[9]。噎膈丸為河南省民間流傳的驗方,由核桃仁、白果仁、柿餅、小茴香、黑芝麻、麻油、大棗和甘草組成,可用于食管黏膜上皮不典型增生及食管癌的輔助治療,有較好療效[10]。除此之外,醫(yī)院制劑復方蒼豆丸、天龍合劑在治療食管重度增生方面也取得了較好療效。復方蒼豆丸由蒼術(shù)、山豆根、綠茶組成(劑量比為3∶3∶1),連續(xù)服藥2年后食管癌變率僅為1.5%,重度增生好轉(zhuǎn)率為79.5%[11]。天龍合劑由壁虎、冬凌草、拔葜、藤梨根、人參、黃芪、云苓、生薏苡仁、山楂、莪術(shù)和八月札組成,可誘導食管癌前病變細胞凋亡[12]。

2 中成藥對食管癌的治療作用

對于不適合、不耐受或不愿意接受手術(shù)、放化療或免疫治療的食管癌患者,多以中醫(yī)藥進行支持治療。中成藥食道平散由人參、西洋參和紫硇砂等組成,具有松弛食道平滑肌、消腫鎮(zhèn)痛的作用,對腫瘤有抑制作用[13];可緩解中晚期食道癌患者進食困難癥狀[14];聯(lián)合紫杉醇、順鉑化療方案,可提高臨床總有效率[15]。金蒲膠囊可用于食管癌痰濕瘀阻及氣滯血瘀證患者,有效率為78.85%,部分腫瘤明顯縮小,患者吞咽困難和疼痛癥狀緩解[16]。25例食管癌患者術(shù)前使用復方天仙膠囊,服藥30 d后,病灶部分縮小和穩(wěn)定者占92%[17]。349例復發(fā)的晚期食管癌患者單獨使用復方天仙膠囊后的緩解率為1.2%,好轉(zhuǎn)率為2.0%,穩(wěn)定率為77.0%;若聯(lián)合放化療,可提高完全緩解率[18]。消癌平膠囊由傣醫(yī)傳統(tǒng)抗腫瘤藥通關(guān)藤制成,可有效改善食管癌患者的癥狀,降低機體腫瘤標志物和侵襲細胞因子水平,提高客觀緩解率[19]。通關(guān)藤注射液可用于食管癌的治療,能夠有效抑制人食管癌KYSE150和Eca109細胞增殖,通過調(diào)控細胞周期蛋白(Cyclin)和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路引起G0/G1細胞周期阻滯[20]。消癌平注射液聯(lián)合化療,可明顯提高食管癌患者的近期療效,延長患者的中位生存期,降低化療不良反應[21];消癌平注射液聯(lián)合紫杉醇、順鉑方案治療晚期食管癌患者,可提高臨床緩解率[22]。安替可膠囊可用于食管癌瘀毒證,可改善微循環(huán)作用、降低血液黏稠度來改善腫瘤局部血液循環(huán),使局部氧濃度增加,乏氧細胞比例減少,從而提高腫瘤細胞對放射的敏感性。老年食管癌患者接受放療的同時口服安替可膠囊治療,其近期療效、遠期療效及生活質(zhì)量均優(yōu)于單純放療組[23]。六神丸源于《雷允上誦芬堂方》,由珍珠粉、牛黃、人工麝香、雄黃、冰片、蟾酥6味中藥組成,有研究采用六神丸治療晚期食管癌,取得了較好療效[24]。動物研究結(jié)果表明,六神丸對人食管癌移植瘤具有較好的抑瘤作用,可抑制瘤旁組織中基質(zhì)金屬蛋白酶表達,抑制食管癌移植瘤的浸潤轉(zhuǎn)移[25-26]。

3 中成藥聯(lián)合放化療增效

中醫(yī)藥不僅有治療作用,臨床中更多的是用于配合手術(shù)、放化療起到協(xié)同增效作用,減少不良反應的發(fā)生。珍香膠囊為國家保密品種,配合放療可加快食管癌消退速度,提高有效率,緩解放療時的口干、大便秘結(jié)癥狀[27]。動物研究結(jié)果表明,珍香膠囊對人食管癌裸鼠移植模型的抑瘤率達75%[28]。云芝糖肽膠囊為多糖肽聚合物,具有一定的免疫保護作用[29];聯(lián)合紫杉醇與奈達鉑治療中晚期食管癌患者,可提高臨床療效,提高免疫功能[30]。在食管癌方面研究較多的中成藥還有華蟾素片、平消膠囊、復方斑蝥膠囊、西黃丸和六神丸等。已有研究結(jié)果表明,華蟾素膠囊聯(lián)合化療可降低老年晚期食管癌患者胃腸道反應和白細胞減少的發(fā)生率。與單純放療相比,聯(lián)合應用華蟾素膠囊可提高治療有效率,減少不良反應[31]。與同步放化療聯(lián)合治療晚期食管癌時,華蟾素膠囊組患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平顯著提高[32]。平消膠囊由張仲景《金匱要略》中的硝石礬石散演變而來,其聯(lián)合奧沙利鉑治療食管癌患者,可延長患者的無進展生存期,同時改善免疫功能[33];其聯(lián)合放療治療老年食管癌患者,可顯著提高總有效率,提高患者生活質(zhì)量[34]。復方斑蝥膠囊由斑蝥、人參、黃芪、刺五加和三棱等組成,聯(lián)合放化療治療晚期食管癌患者,可提高總有效率,使患者癥狀評分得到改善[35]。西黃丸是中醫(yī)傳統(tǒng)抗腫瘤名方,中晚期食管癌同步放化療時聯(lián)合應用西黃膠囊,可緩解患者吞咽困難程度,降低急性放射性食管炎的發(fā)生率并延緩其發(fā)生時間[36]。另外,還有些院內(nèi)中藥制劑,如豆根管食通口服液(組方為山豆根、制天南星、黃藥子、姜半夏、沉香和郁金等)聯(lián)合化療治療晚期食管癌,可提高總有效率[37]。實驗研究發(fā)現(xiàn),豆根管食通口服液含藥血清可抑制食管鱗癌細胞KYSE450增殖,上調(diào)miR-177表達并下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)表達,減少腫瘤細胞的遷移,抑制血管生成[38]。扶正減毒顆粒由生黃芪、當歸、生地、天花粉、地榆和黃芩等組成,可減輕食管癌患者放療時的口干、納呆、咽痛和心煩失眠等癥狀[39]。

中藥注射劑中,除了通關(guān)藤注射液外,開展食管癌應用研究的還包括華蟾素注射液、鴉膽子油乳注射液、康萊特注射液和復方苦參注射液。華蟾素注射液聯(lián)合化療治療中晚期食管癌可提高有效率[40];與放療具有協(xié)同增效作用,可提高生存率,對放療引起的白細胞降低有保護作用[41]。基礎(chǔ)研究結(jié)果表明,華蟾素注射液可顯著抑制食管癌細胞體外增殖,誘導食管癌細胞KYSE-70凋亡,造成細胞內(nèi)活性氧過量積累,谷胱甘肽含量降低[42];下調(diào)環(huán)指蛋白2的表達,抑制細胞周期蛋白激酶4基因水平,并提高抑癌基因p16的表達,從而阻止DNA的合成和細胞生長[43];可通過影響B(tài)淋巴細胞瘤-2基因(Bcl-2)蛋白/Bcl-2相關(guān)X蛋白(Bcl-2/Bax)通路降低食管癌細胞存活率,對氟尿嘧啶的抗腫瘤活性具有增效作用[44]。鴉膽子油乳注射液聯(lián)合放化療治療中晚期食管癌,可提高有效率,減輕放化療對患者免疫功能的損傷,降低VEGF水平,從而降低腫瘤轉(zhuǎn)移率[45-46]。康萊特注射液聯(lián)合化療,可有效緩解晚期食管癌患者疼痛[47];聯(lián)合放療,可提高患者對放療的耐受性,降低食管炎的發(fā)生率[48];同時可提高圍手術(shù)期患者的免疫功能[49]。復方苦參注射液聯(lián)合放療治療老年中晚期食管癌患者,可顯著提高有效率,降低患者血清癌胚抗原、糖類抗原-199水平,顯著改善患者免疫功能[50];聯(lián)合化療,可減少不良反應的發(fā)生[51]。動物研究結(jié)果顯示,復方苦參注射液可下調(diào)磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信號通路相關(guān)蛋白的表達[52]。

4 小結(jié)

綜上所述,中成藥治療食管癌療效確切,既可單獨使用,也可配合放化療協(xié)同增效,減輕不良反應,改善患者生活質(zhì)量。但目前研究中的中成藥多用于食管癌見氣滯血瘀、氣虛血瘀、痰瘀內(nèi)阻、熱毒瘀結(jié)證者,而食管癌后期以津虧、陰虛為主。劑型方面,考慮目前中成藥以片劑、丸劑、膠囊劑為主,而食管癌患者多吞咽困難,因此,在后期新藥開發(fā)時建議選擇液體制劑。另外,中成藥在食管癌防治方面尚缺少大樣本、多中心的臨床研究,作用機制研究有待深入。本文綜述了中成藥防治食管癌的研究進展,以期促進中成藥的合理使用,并對后續(xù)食管癌治療中的中成藥再研究、中藥新藥開發(fā)提供參考。