姜 寧,程 晟

(1.北京市健宮醫(yī)院藥劑科,北京 100054;2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院藥劑科,北京 100050)

腹腔感染是結(jié)直腸手術(shù)術(shù)后常見的并發(fā)癥之一。研究結(jié)果顯示,結(jié)腸手術(shù)術(shù)后手術(shù)部位感染(surgical site infection,SSI)的發(fā)病率為4%～10%,直腸手術(shù)術(shù)后SSI的發(fā)病率為3%～27%[1];且若未采取恰當(dāng)?shù)念A(yù)防措施,感染率高達(dá)30%～60%[2]。在臨床治療中,結(jié)直腸手術(shù)術(shù)后若出現(xiàn)腹腔感染,應(yīng)在確保腹腔引流暢通的同時,積極尋找病原菌并給予適宜的經(jīng)驗性抗感染方案治療。近年來,由于結(jié)直腸手術(shù)量的增長、手術(shù)術(shù)式的演變以及細(xì)菌耐藥性的變遷等因素,術(shù)后腹腔感染的臨床特點不斷改變,使得合理的診療相對應(yīng)地改變、藥師參與藥物治療顯得尤為重要。本研究通過對北京市健宮醫(yī)院(以下簡稱“我院”)外科實施結(jié)直腸手術(shù)且術(shù)后并發(fā)腹腔感染患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析,總結(jié)該類患者的病原菌特點、藥物選擇及治療策略等情況,為結(jié)直腸手術(shù)術(shù)后腹腔感染的合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集2013—2022年我院行結(jié)直腸手術(shù)且術(shù)后診斷為腹腔感染的出院患者病歷。納入標(biāo)準(zhǔn):結(jié)直腸手術(shù)術(shù)后診斷為腹腔感染并已實施藥學(xué)監(jiān)護(hù)的患者;病歷及藥學(xué)監(jiān)護(hù)資料內(nèi)容完整,無信息缺失。診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國腹腔感染診治指南(2019版)》[3]及同類研究[4],具體包括:(1)術(shù)后1周內(nèi),至少出現(xiàn)發(fā)熱、腹痛、反跳痛、肛門停止排便排氣等癥狀之一;(2)影像學(xué)檢查證實腹腔內(nèi)存在包裹性積液區(qū)域;(3)腹腔引流液混濁,病原菌培養(yǎng)陽性。排除標(biāo)準(zhǔn)(存在以下1項即排除):(1)術(shù)前已診斷為感染性疾病的患者;(2)術(shù)前已使用抗菌藥物的患者(不包含圍手術(shù)期預(yù)防用藥);(3)術(shù)前有明確消化道穿孔的患者。

1.2 方法

通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)調(diào)取納入研究患者的病案資料,使用Excel軟件建立數(shù)據(jù)表,記錄患者的一般情況、實驗室檢查指標(biāo)(包括血糖、白細(xì)胞計數(shù)、C反應(yīng)蛋白和降鈣素原)水平、病原學(xué)培養(yǎng)結(jié)果、病原菌對抗菌藥物的耐藥率、治療藥物選擇、用藥療程和治療結(jié)果等,相關(guān)數(shù)據(jù)結(jié)果以百分比(%)表示。此外,根據(jù)急性生理與慢性健康評分Ⅱ(APACHEⅡ)判斷患者感染的嚴(yán)重程度,APACHEⅡ評分≤10分的腹腔感染,判斷為輕中度感染;APACHEⅡ評分>10分,合并膿毒癥,合并急性胃腸功能Ⅲ、Ⅳ級損傷的腹腔感染,判斷為重度感染[3]。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

共納入179例結(jié)直腸手術(shù)術(shù)后腹腔感染患者,其中男性患者107例,女性患者72例;年齡為30～92歲,平均年齡為(60.72±13.40)歲;原發(fā)疾病:結(jié)腸癌及乙狀結(jié)腸癌97例,直腸癌70例,結(jié)腸造口術(shù)后9例,潰瘍性結(jié)腸炎3例;平均手術(shù)時間為(230.78±88.50) min;術(shù)前預(yù)防用藥:頭孢呋辛84例,頭孢曲松77例,拉氧頭孢15例,莫西沙星3例;慢性合并癥:合并1種慢性疾病者84例,合并2種慢性疾病者49例,合并3種及以上慢性疾病者9例,其中合并慢性疾病頻率排序居前3位的分別為高血壓(37例)、前列腺增生(27例)和2型糖尿病(24例)。

2.2 腹腔感染的臨床特點

179例腹腔感染患者中,輕中度感染161例,重度感染者18例;臨床癥狀:發(fā)熱129例,腹痛46例,引流液高度渾濁15例,明顯腹脹6例,癥狀不明顯18例;患者確診感染的平均時間為術(shù)后(4.41±2.70) d。確診時,患者空腹血糖水平為(7.63±2.44)mmol/L(其中6.1～8.3 mmol/L的有133例,>8.3 mmol/L的有46例);白細(xì)胞計數(shù)為(7.72±3.49)×109/L(其中<4×109/L的有24例,>10×109/L的有52例);未檢測C反應(yīng)蛋白者30例,其余149例患者的平均C反應(yīng)蛋白水平為(103.22±60.11) mg/L;未檢測降鈣素原者37例,其余142例患者的平均降鈣素原水平為(8.06±15.11) ng/mL。

2.3 病原學(xué)培養(yǎng)結(jié)果

179例腹腔感染患者共培養(yǎng)出病原菌211株,其中革蘭陰性菌141株(占66.82%),革蘭陽性菌67株(占31.75%),真菌3株(占1.42%),見表1。在多重耐藥菌株中,共培養(yǎng)出產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBL)大腸埃希菌74株、耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌(CRKP)3株、耐萬古霉素腸球菌(VRE)12株、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌6株。

表1 結(jié)直腸手術(shù)術(shù)后腹腔感染患者的病原菌分布(n=211)

2.4 常見病原菌對抗菌藥物的耐藥率

表2 主要革蘭陰性菌對抗菌藥物的耐藥情況

表3 主要革蘭陽性菌對抗菌藥物的耐藥情況

2.5 治療藥物選擇、療程及轉(zhuǎn)歸情況

經(jīng)統(tǒng)計,抗感染藥物選擇排序居前5位的分別為頭孢哌酮舒巴坦、亞胺培南、頭孢曲松、萬古霉素和替加環(huán)素。65例患者采用了聯(lián)合用藥方案,占36.31%,主要為β-內(nèi)酰胺類藥物分別與氟喹諾酮類藥物、氨基糖苷類藥物、萬古霉素、替加環(huán)素等聯(lián)合治療。所有病例均根據(jù)藥物敏感試驗結(jié)果進(jìn)行抗感染方案調(diào)整,患者平均用藥療程為(12.72±7.43) d。14例患者因合并膿毒癥致進(jìn)一步發(fā)展為多器官功能障礙綜合征,其中6例患者經(jīng)搶救無效死亡;最終173例患者痊愈出院,救治成功率達(dá)96.65%。

3 討論

3.1 結(jié)直腸手術(shù)術(shù)后腹腔感染的病原學(xué)特點和治療策略

結(jié)直腸手術(shù)是術(shù)后SSI發(fā)病率最高的手術(shù)之一,其中腹腔感染是其主要表現(xiàn)形式[5]。研究結(jié)果表明,大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌為結(jié)直腸手術(shù)術(shù)后SSI最常見的病原菌,其中大腸埃希菌可占檢出病原菌的40.3%[4]。本研究結(jié)果顯示,檢出的211株病原菌中,菌株數(shù)排序居第1位的為大腸埃希菌,共95株,占總菌株數(shù)的45.02%,其中產(chǎn)ESBL大腸埃希菌共74株,占大腸埃希菌的77.89%,遠(yuǎn)高于既往文獻(xiàn)報道的37.2%[6]。95株大腸埃希菌對頭孢曲松、左氧氟沙星的耐藥率分別高達(dá)89.47%、76.84%,而其對含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦的耐藥率較低,對碳青霉烯類藥物則無耐藥菌株出現(xiàn)。提示臨床經(jīng)驗性治療結(jié)直腸手術(shù)術(shù)后腹腔感染時,應(yīng)首選含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的第3代頭孢菌素或哌拉西林他唑巴坦,重癥患者可直接選擇碳青霉烯類藥物。與既往研究[4]不同,檢出菌株數(shù)排序居第2位的為屎腸球菌(40株),其與糞腸球菌、鳥腸球菌合計61株,占總菌株數(shù)的28.91%。腸球菌是人體腸道內(nèi)的正常菌群,其異位寄生可引起腹腔感染、敗血癥、尿路感染、肺部感染和傷口感染等,且病死率較高[7]?！吨袊骨桓腥驹\治指南(2019版)》[3]中提出,對于重度社區(qū)獲得性腹腔感染和醫(yī)院獲得性腹腔感染的經(jīng)驗性抗感染治療需要覆蓋腸球菌。此外,隨著抗菌藥物的廣泛應(yīng)用,目前VRE感染問題也逐漸引起人們的重視。有文獻(xiàn)報道,524例肝移植術(shù)后患者中,出現(xiàn)腹腔感染者109例,46例為腸球菌感染,其中15例為VRE感染,占腸球菌感染者的32.61%[8];腹部外科術(shù)后感染情況的調(diào)查結(jié)果顯示,142例術(shù)后腹腔感染者中共分離菌株204株,其中腸球菌45株,VRE為0株[6]。本研究中,VRE有12株,僅占屎腸球菌、糞腸球菌和鳥腸球菌總菌株數(shù)的19.67%,故建議臨床對結(jié)直腸手術(shù)術(shù)后出現(xiàn)腹腔感染癥狀患者進(jìn)行經(jīng)驗治療時,仍可首選萬古霉素為一線治療藥物,以減少利奈唑胺、替加環(huán)素的使用,延緩細(xì)菌耐藥性的進(jìn)展。

近年來,耐碳青霉烯腸桿菌科細(xì)菌(CRE)分離數(shù)量呈逐步增多趨勢,給臨床治療帶來了極大的困難。本研究中發(fā)現(xiàn)3株CRKP所致腹腔感染,臨床給予亞胺培南聯(lián)合替加環(huán)素的治療方案后,患者均痊愈。目前研究認(rèn)為,CRE在我國的主要耐藥機制為產(chǎn)肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶(KPC)、產(chǎn)新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶(NDM)和產(chǎn)苯唑西林酶(OXA-48),其中成人以產(chǎn)KPC酶為主[9-10]。馬立艷等[11]對引起腹腔感染的38株CRKP進(jìn)行了毒力特性研究,結(jié)果顯示,ST11序列為主要克隆菌株(占78.1%),其中88.0%的ST11型菌株中檢測到blaKPC-2耐藥基因。在診療過程中,對于產(chǎn)KPC酶肺炎克雷伯菌,目前常用的抗菌藥物包括替加環(huán)素、多黏菌素B、頭孢他啶阿維巴坦等,且聯(lián)合用藥方案也被認(rèn)為是可行的[12]。本研究結(jié)果提示,臨床在抗感染經(jīng)驗治療的療效不佳時,應(yīng)積極進(jìn)行病原學(xué)培養(yǎng),若發(fā)現(xiàn)感染CRKP的情況,應(yīng)及時換用敏感藥物或聯(lián)合用藥。

由于結(jié)直腸手術(shù)術(shù)后SSI發(fā)生率較高,因此,適宜預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物尤為重要[13]。本研究納入的患者均在術(shù)前預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物,基本符合《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015年版)》[14]的要求。近年來,結(jié)直腸手術(shù)圍手術(shù)期腸道準(zhǔn)備措施的循證證據(jù)不斷更新,如術(shù)前機械性腸道準(zhǔn)備聯(lián)合口服抗菌藥物可顯著減輕腸道內(nèi)的細(xì)菌負(fù)荷,同時可顯著降低接受擇期結(jié)直腸手術(shù)患者的SSI風(fēng)險[15-17]。此外,美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了碳青霉烯類藥物厄他培南術(shù)前單劑量1 g用于預(yù)防結(jié)直腸手術(shù)術(shù)后感染,且目前臨床研究認(rèn)為其療效優(yōu)于傳統(tǒng)藥物頭孢替坦[18]。上述新的方法和用藥方案可在臨床治療中積極實踐,以期進(jìn)一步減少結(jié)直腸手術(shù)術(shù)后腹腔感染的發(fā)生和抗菌藥物的使用。

3.2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)的切入點

本研究對結(jié)直腸手術(shù)術(shù)后腹腔感染病例特點進(jìn)行分析,結(jié)果提示,臨床藥師可從預(yù)防用藥的選擇、經(jīng)驗性用藥方案及耐藥菌用藥方案的設(shè)計等方面開展全程藥學(xué)監(jiān)護(hù);同時,在抗菌藥物治療期間,應(yīng)密切監(jiān)測患者的癥狀、體征、感染指標(biāo)、血生化指標(biāo)等變化,以及時評估療效、減少藥物相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。此外,本調(diào)查中發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸手術(shù)術(shù)后腹腔感染的癥狀相對隱蔽,無發(fā)熱患者共50例(占27.93%),且大部分患者未表現(xiàn)出明顯的腹痛,此情況考慮與患者術(shù)后常規(guī)應(yīng)用解熱鎮(zhèn)痛藥造成相關(guān)癥狀被掩蓋有關(guān)。因此,提示藥師在參與臨床治療時,還需關(guān)注并結(jié)合實驗室檢查結(jié)果進(jìn)行綜合判斷(其中應(yīng)特別關(guān)注對感染判斷有較強提示作用的血降鈣素原指標(biāo)),以盡早識別感染,協(xié)助醫(yī)師及時診斷。

綜上所述,結(jié)直腸手術(shù)術(shù)后腹腔感染的病原菌以革蘭陰性菌為主,且耐藥性較高,臨床在選擇經(jīng)驗性藥物治療時,應(yīng)針對耐藥菌株且必要時采取聯(lián)合用藥。此外,藥師應(yīng)注重學(xué)習(xí)術(shù)后腹腔感染的基本特點和診療知識,了解病原學(xué)的流行趨勢,掌握合理應(yīng)用抗菌藥物的技能,并積累臨床經(jīng)驗,發(fā)揮自身優(yōu)勢,協(xié)助臨床做好患者合理用藥工作。本研究為單中心回顧性研究,未對臨床結(jié)局、經(jīng)濟(jì)性等指標(biāo)進(jìn)行嚴(yán)格比較,未來可開展前瞻性研究進(jìn)一步驗證臨床藥師參與結(jié)直腸手術(shù)術(shù)后感染患者診療工作的成效。