王志軍,關(guān)玉波,杜 帥,楊金成,于 濤

(1.齊齊哈爾市中醫(yī)醫(yī)院骨傷一科,黑龍江 齊齊哈爾 161000; 2.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院骨外科,黑龍江 牡丹江 157000)

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是風(fēng)濕免疫病中最常見(jiàn)的疾病之一,表現(xiàn)為對(duì)稱(chēng)性、侵蝕性多關(guān)節(jié)炎的全身性、慢性自身免疫病,若得不到有效控制,后期會(huì)出現(xiàn)關(guān)節(jié)骨和軟骨的破壞,使得患者關(guān)節(jié)活動(dòng)受限;此外,RA還可誘發(fā)心血管不良事件,危及患者生命安全[1]。調(diào)查研究結(jié)果指出,我國(guó)RA的患病率為0.42%[2]?，F(xiàn)階段,RA的治療尚無(wú)統(tǒng)一方案,多以預(yù)防關(guān)節(jié)畸形發(fā)生、改善疾病預(yù)后為主。甲氨蝶呤片是RA中使用范圍最廣的藥物之一,具有抗炎及免疫抑制作用,可在一定程度上控制RA的病情進(jìn)展[3-4]。但在臨床實(shí)踐中,由于甲氨蝶呤起效慢,且不良反應(yīng)大,只有約1/3的患者使用甲氨蝶呤單藥治療,多數(shù)患者選擇輔助其他藥物聯(lián)合治療。強(qiáng)筋壯骨丸為齊齊哈爾市中醫(yī)醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”)根據(jù)“腎主骨生髓,多虛多瘀”理論配置而成的方劑,其主要成分有制馬前子、生地黃、鹿角膠、全蝎、穿山龍、蜈蚣、白芍、鹿蹄筋草、白花蛇、川牛膝、海馬和生甘草。本研究對(duì)我院收治的部分RA患者予以強(qiáng)筋壯骨丸聯(lián)合甲氨蝶呤片治療,觀察其療效,以期為RA的治療提供新思路。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

選擇2020年4月至2022年3月于我院接受治療的118例RA患者。納入標(biāo)準(zhǔn):RA診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國(guó)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南》[5],晨僵時(shí)間>45 min,腫脹關(guān)節(jié)數(shù)>3個(gè),壓痛關(guān)節(jié)數(shù)>5個(gè),C反應(yīng)蛋白(CRP)>1.5倍正常值上限,紅細(xì)胞沉降率(ESR)>30 mm/h;年齡為18～75歲,性別不限;簽署同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):罹患其他系統(tǒng)疾病影響骨代謝者;合并心、肝、腎等臟器疾病者;伴有其他自身免疫性疾病者;存在藥物過(guò)敏癥者,或不合適用藥者(如妊娠或哺乳期婦女等);合并精神疾病者。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組(n=59)、對(duì)照組(n=59)。對(duì)照組患者病程1～4年,平均(2.16±0.48)年;女性21例,男性38例;體重指數(shù)21～28 kg/m2,平均(24.56±0.79) kg/m2;年齡43～75歲,平均(56.81±4.73)歲。觀察組患者病程1～5年,平均(2.19±0.53)年;女性23例,男性36例;體重指數(shù)21～27 kg/m2,平均(24.43±0.68) kg/m2;年齡45～76歲,平均(56.15±5.39)歲。兩組患者一般資料相似,具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)(編號(hào):20200116001)。

1.2 方法

對(duì)照組患者口服甲氨蝶呤片(規(guī)格:2.5 mg),1次5～10 mg,1日1次,每周1～2次,1個(gè)療程安全量位50～100 mg。研究組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用強(qiáng)筋壯骨丸(由我院藥劑科制劑室制備),組方:生地黃120 g,白芍120 g,鹿角膠60 g,海馬60 g,穿山龍120 g,川牛膝120 g,鹿蹄筋草120 g,蜈蚣4 g,全蝎30 g,白花蛇10條,制馬前子27 g,生甘草60 g,以上諸藥共為細(xì)末,煉蜜為丸,每丸重6 g;口服,1次6 g,1日3次。兩組患者均治療12周。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)抽取患者治療前(T0)、治療12周后(T1)清晨空腹靜脈血4 mL,檢測(cè)CRP、ESR、抗環(huán)瓜氨酸多肽(CCP)抗體、類(lèi)風(fēng)濕因子(RF)、環(huán)氧化酶-2(COX-2)、β-膠原降解產(chǎn)物(β-CTX)、骨鈣素N端中分子(N-MID)和總Ⅰ型膠原氨基端延長(zhǎng)肽(TPⅠNP)水平。(2)T0、T1時(shí)分別記錄兩組患者關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)。(3)記錄兩組患者的用藥安全性。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

臨床治愈:臨床癥狀消失,各項(xiàng)化驗(yàn)指標(biāo)檢查正常;顯效:工作、生活能自理,部分癥狀消失或減輕,各項(xiàng)化驗(yàn)指標(biāo)接近正常值;有效:各項(xiàng)化驗(yàn)指標(biāo)有所好轉(zhuǎn),各種癥狀有所減輕;無(wú)效:各種癥狀較治療前沒(méi)有改善,化驗(yàn)指標(biāo)無(wú)好轉(zhuǎn)[6]?？傆行?有效率+顯效率+臨床治愈率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較

觀察組患者的臨床總有效率為94.92%(56/59),高于對(duì)照組的76.27%(45/59),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.316,P=0.004),見(jiàn)表1。

表1 兩組患者療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者血清細(xì)胞因子水平比較

兩組患者T0時(shí)的CRP、ESR、RF、抗CCP抗體和COX-2水平比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);兩組患者T1時(shí)的CRP、ESR、RF、抗CCP抗體和COX-2水平均較T0時(shí)降低,且觀察組患者低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后血清細(xì)胞因子水平比較

2.3 兩組患者骨代謝相關(guān)指標(biāo)水平比較

兩組患者T0時(shí)的β-CTX、N-MID和TPⅠNP水平比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);兩組患者T1時(shí)的N-MID、TPⅠNP水平較T0時(shí)升高,β-CTX水平較T0時(shí)降低,且觀察組患者變化程度大于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后骨代謝相關(guān)指標(biāo)水平比較

2.4 兩組患者臨床癥狀指標(biāo)比較

兩組患者T0時(shí)的關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時(shí)間和關(guān)節(jié)壓痛數(shù)比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者T1時(shí)的關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)均較T0時(shí)降低,晨僵時(shí)間較T0時(shí)縮短;且觀察組患者關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)低于對(duì)照組,晨僵時(shí)間短于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后臨床癥狀指標(biāo)比較

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組患者出現(xiàn)嘔吐2例,惡心2例,腹痛1例。對(duì)照組患者出現(xiàn)嘔吐2例,惡心1例,腹痛1例。觀察組、對(duì)照組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較(8.47%vs.6.78%),差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

RA的主要特征是炎癥性滑膜炎,可導(dǎo)致局部骨侵蝕和全身性骨質(zhì)疏松癥。同時(shí),炎癥導(dǎo)致的骨代謝異常使骨質(zhì)疏松發(fā)病率明顯升高[7]。因此,在疾病早期,需要緩解RA的臨床癥狀,改善骨代謝,防止骨丟失,有利于阻止關(guān)節(jié)破壞,改善RA患者預(yù)后。甲氨蝶呤片既往被廣泛推薦作為RA患者初始治療的基礎(chǔ)用藥,治療目標(biāo)是使得疾病達(dá)到較低的疾病活動(dòng)度或臨床緩解[8]。既往的研究結(jié)果證實(shí),甲氨蝶呤片可通過(guò)抑制免疫球蛋白型RF的產(chǎn)生,達(dá)到免疫抑制作用[9]。也有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),甲氨蝶呤片可通過(guò)抑制中性粒細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附作用來(lái)減少炎癥介質(zhì)分泌[10]。盡管甲氨蝶呤片治療RA的效果不錯(cuò),但也有不少研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療的效果優(yōu)于單藥治療[11-12]。具體與甲氨蝶呤片聯(lián)合應(yīng)用的藥物尚未統(tǒng)一,仍需進(jìn)一步探索。

強(qiáng)筋壯骨丸組方中以鹿角膠溫陽(yáng)補(bǔ)腎、益精填髓為君;穿山龍、川牛膝、蜈蚣、全蝎平肝潛陽(yáng)、強(qiáng)筋壯骨為臣;佐以生地黃、白芍、海馬、鹿蹄筋草、白花蛇、制馬前子滋陰養(yǎng)血、補(bǔ)肝益腎;生甘草為使。全方具有益腎補(bǔ)肝健脾、活血化瘀通絡(luò)之功,使腎精得充,筋脈濡養(yǎng),瘀血化生。本研究結(jié)果顯示,強(qiáng)筋壯骨丸聯(lián)合甲氨蝶呤片治療RA,可減少關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù),縮短晨僵時(shí)間,提高臨床總有效率,提示強(qiáng)筋壯骨丸聯(lián)合甲氨蝶呤片在RA中的應(yīng)用具有一定的臨床價(jià)值。深入分析實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)可知,強(qiáng)筋壯骨丸聯(lián)合甲氨蝶呤片治療RA,可有效改善類(lèi)風(fēng)濕相關(guān)指標(biāo)和骨代謝因子。CRP為急性時(shí)相反應(yīng)蛋白,慢性、急性炎癥反應(yīng)時(shí)CRP水平升高[13-14]。ESR為非特異性急性時(shí)相反應(yīng)蛋白,常用于監(jiān)測(cè)RA的病情活動(dòng)度[15]。RF能夠增強(qiáng)機(jī)體的炎癥反應(yīng),與疾病呈正相關(guān)[16]?？笴CP抗體為早期診斷RA的常見(jiàn)判斷指標(biāo),具有高度特異性[17]。COX-2是誘導(dǎo)酶,功能主要為激活巨噬細(xì)胞或其他細(xì)胞,充斥于炎癥組織,其水平高表達(dá)會(huì)導(dǎo)致骨細(xì)胞組織受到破壞,巨噬細(xì)胞浸潤(rùn),對(duì)心功能造成一定影響,加重RA患者的臨床癥狀[18]。本研究結(jié)果顯示,強(qiáng)筋壯骨丸聯(lián)合甲氨蝶呤片治療RA,可有效控制疾病進(jìn)展。考慮可能與強(qiáng)筋壯骨丸補(bǔ)腎滋肝、強(qiáng)筋壯骨、活絡(luò)止痛,從而緩解RA癥狀有關(guān)。N-MID、TPⅠNP水平降低提示患者炎癥部位的骨質(zhì)礦化基質(zhì)能力較弱,嚴(yán)重影響成骨細(xì)胞的功能[19]。β-CTX的高表達(dá)使機(jī)體成骨受到抑制,破骨得到加強(qiáng),形成骨侵蝕的狀況[20]。本研究結(jié)果顯示,強(qiáng)筋壯骨丸聯(lián)合甲氨蝶呤片治療可有效改善RA患者的骨代謝。藥理學(xué)研究結(jié)果顯示,生地黃的有效成分地黃多糖能通過(guò)Wnt通路有效調(diào)節(jié)骨代謝[21]。白芍總苷、川牛膝有延緩骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)程、促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖活性的作用[22-23]。同時(shí),本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),強(qiáng)筋壯骨丸聯(lián)合甲氨蝶呤片治療RA,不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生,具有較好的安全性。

綜上所述,強(qiáng)筋壯骨丸聯(lián)合甲氨蝶呤片治療RA患者,可減輕其臨床癥狀,阻礙骨侵蝕狀況發(fā)生,改善骨代謝,提高臨床治療效果。