熊婉娟,武華軍,楊秋香,朱 麗,王菁菁,吳金虎,郭婷婷#

(1.武漢市第三醫(yī)院藥學(xué)部,武漢 430061; 2.武漢市重癥感染個(gè)體化診療臨床醫(yī)學(xué)研究中心,武漢 430061)

萬古霉素屬于糖肽類抗菌藥物,主要通過干擾細(xì)菌細(xì)胞壁合成來達(dá)到抗菌目的,是治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、腸球菌等所致重癥感染的一線用藥[1]。根據(jù)《萬古霉素臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》[2],萬古霉素谷濃度建議保持在10～15 mg/L,對(duì)于重度感染患者應(yīng)保持在10～20 mg/L。因其治療窗口窄,用藥不當(dāng)可能導(dǎo)致治療失敗或者發(fā)生藥品不良反應(yīng),尤其是引起急性腎損傷[3-4]。因此,監(jiān)測(cè)其血清藥物濃度顯得尤為重要。腎功能亢進(jìn)(augmented renal clearance,ARC)是近年來臨床上患者常出現(xiàn)的一種狀態(tài),主要表現(xiàn)為腎臟對(duì)藥物的清除能力增加,腎灌注量增加。研究結(jié)果認(rèn)為,當(dāng)肌酐清除率(CrCl)≥130 mL/(min·1.73 m2)時(shí),患者會(huì)發(fā)生ARC[5]。萬古霉素主要經(jīng)腎臟清除,ARC可能會(huì)增加其清除力度而導(dǎo)致萬古霉素治療失敗。目前,國(guó)內(nèi)外關(guān)于ARC的研究較少,國(guó)內(nèi)尤其缺乏。本研究旨在探究ARC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素及其對(duì)萬古霉素血藥濃度的影響,從而為患者合理使用萬古霉素、有效抗感染治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集2018年3月至2022年1月武漢市第三醫(yī)院使用萬古霉素進(jìn)行抗感染治療,并且進(jìn)行萬古霉素藥物濃度監(jiān)測(cè)的患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):萬古霉素初始給藥劑量為1 g、每12 h給藥1次,且萬古霉素給藥次數(shù)>3次;測(cè)定萬古霉素血清藥物谷濃度。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)行連續(xù)腎臟替代治療或出現(xiàn)急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)的患者,根據(jù)2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織制定的腎損傷標(biāo)準(zhǔn),符合以下情況之一即可診斷為AKI,①48 h內(nèi)血清肌酐(SCr)升高26.5 μmol/L;②SCr水平升高,超過基礎(chǔ)值的1.5倍及以上,且明確或經(jīng)診斷上述情況發(fā)生在7 d內(nèi);③尿量減少,<0.5 mL/(kg·h),且持續(xù)6 h以上;(2)數(shù)據(jù)信息不全者;(3)未進(jìn)行藥物濃度監(jiān)測(cè)者;(4)萬古霉素給藥次數(shù)<3次者。最終入組51例,其中男性35例(占68.6%),女性16例(占31.4%);平均年齡為(62.08±18.21)歲,除1例兒童外,其余患者年齡均≥18歲。

本研究中,ARC定義為CrCl≥130 mL/(min·1.73 m2)。根據(jù)Cockctoft Gault公式計(jì)算患者使用萬古霉素治療前的CrCl,將51例患者分為腎功能亢進(jìn)組(12例)與腎功能正常組(39例)。兩組患者年齡、CrCl的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);兩組中各有6例患者合并顱腦損傷,組間顱腦損傷發(fā)生情況的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1。

1.2 血藥濃度測(cè)定

靜脈使用萬古霉素,待其血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)后(給藥4個(gè)維持劑量后),在下次給藥前30 min使用乙二胺四乙酸抗凝管采血2 mL,分離血清,標(biāo)本用蛋白沉淀法進(jìn)行前處理,采用液相色譜儀測(cè)定萬古霉素血藥濃度。本研究根據(jù)萬古霉素治療藥物監(jiān)測(cè)相關(guān)指南[2,6-7],定義萬古霉素谷濃度在10～20 μg/mL為達(dá)標(biāo)。

1.3 觀察指標(biāo)

收集51例患者的性別、年齡、體重、體溫、入院診斷和住院時(shí)間,用藥前后各項(xiàng)指標(biāo)如WBC、PLT、NEUT、CRP、SCr、PCT水平,萬古霉素使用情況及其血清藥物谷濃度等資料。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 發(fā)生ARC的影響因素的Logistic回歸模型分析

對(duì)腎功能亢進(jìn)組患者的年齡、顱腦損傷等因素進(jìn)行二元Logistic回歸模型分析,發(fā)現(xiàn)年齡是患者發(fā)生ARC的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P≤0.001),而顱腦損傷的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.537),見表2。

表2 發(fā)生ARC的影響因素的Logistic回歸模型分析

2.2 兩組患者萬古霉素使用時(shí)間及血藥濃度比較

腎功能亢進(jìn)組患者萬古霉素使用時(shí)間為(8.95±4.79) d,腎功能正常組萬古霉素使用時(shí)間為(9.83±4.90)d,兩組患者的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);腎功能亢進(jìn)組患者萬古霉素谷濃度為13.2(10.1,16.5) μg/mL,腎功能正常組患者萬古霉素谷濃度為17.2(13.8,25.1)μg/mL,兩組患者的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表3 兩組患者萬古霉素用藥時(shí)間及血藥濃度比較

2.3 兩組患者用藥前后感染指標(biāo)變化比較

用藥前,兩組患者感染指標(biāo)水平的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。用藥后,兩組患者CRP、PCT水平的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),而其他指標(biāo)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表4。另外,統(tǒng)計(jì)結(jié)果提示,使用萬古霉素治療后,僅腎功能正常組有4例患者SCr水平升高,且經(jīng)測(cè)定萬古霉素谷濃度均高于治療濃度范圍上限。

表4 兩組患者用藥前后感染指標(biāo)變化比較

3 討論

本研究旨在探討患者發(fā)生ARC風(fēng)險(xiǎn)的因素及ARC對(duì)萬古霉素谷濃度的影響。結(jié)果表明,年齡是發(fā)生ARC的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素,且ARC會(huì)使萬古霉素血藥濃度難以達(dá)到治療范圍而導(dǎo)致治療失敗,因此,發(fā)生ARC的患者按照CrCl調(diào)整萬古霉素給藥劑量顯得尤為重要。以往研究結(jié)果表明,在抗感染治療中,容易發(fā)生ARC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括年齡、顱腦外傷、男性、高舒張壓、無基礎(chǔ)疾病史、近期外傷史、入住ICU和疾病嚴(yán)重程度評(píng)分(如序貫性器官功能衰竭評(píng)分、簡(jiǎn)化急性生理功能評(píng)分及急性生理與慢性健康評(píng)分)低等[8-12]。本研究對(duì)兩組患者基礎(chǔ)信息進(jìn)行分析,通過單因素分析,發(fā)現(xiàn)年齡、顱腦損傷是發(fā)生ARC的危險(xiǎn)因素,并且其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。但后續(xù)進(jìn)行二元Logistic回歸模型分析,最終發(fā)現(xiàn)僅年齡是患者發(fā)生ARC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P≤0.001),與Campassi等[13]和Kawano等[14]的研究結(jié)果一致。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),相較于腎功能正常組[(64.41±14.71)歲],腎功能亢進(jìn)組患者更年輕[(54.50±26.04)歲],萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度與年齡顯著相關(guān)。但與以往研究結(jié)果不一致的是,本研究中合并顱腦損傷對(duì)于ARC沒有影響,可能是因?yàn)楸狙芯亢喜B腦損傷的病例數(shù)較少,局限性太強(qiáng),導(dǎo)致結(jié)果有一定的偏差。有研究結(jié)果表明,目前ARC的發(fā)生率為14%～80%,發(fā)生率的不同主要是用于定義ARC的方式有所不同,以及可能對(duì)患者進(jìn)行了篩選,如去除了腎功能不全患者[15]。綜合以往文獻(xiàn)和臨床實(shí)際認(rèn)為,在臨床治療中,ARC是很常見的一種病理生理狀態(tài),應(yīng)該重點(diǎn)關(guān)注,尤其對(duì)于神經(jīng)外科的患者和重癥患者。

本研究通過比較腎功能亢進(jìn)組與腎功能正常組患者萬古霉素用藥情況及谷濃度,發(fā)現(xiàn)腎功能亢進(jìn)組12例患者中,血藥濃度<10 μg/mL的患者占41.7%,血藥濃度為10～20 μg/mL的患者占41.7%,血藥濃度>20 μg/mL的患者占16.7%;腎功能正常組39例患者中,血藥濃度<10 μg/mL的患者占10.3%,血藥濃度為10～20 μg/mL的患者占48.7%,血藥濃度>20 μg/mL的患者占41%,與以往研究結(jié)果一致。兩組患者萬古霉素谷濃度的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),且腎功能亢進(jìn)組患者萬古霉素谷濃度明顯低于相同給藥方案的腎功能正常組患者。ARC會(huì)大大改變?nèi)f古霉素的藥動(dòng)學(xué)特征,使得萬古霉素血藥濃度過低,導(dǎo)致治療失敗甚至可能產(chǎn)生耐藥性,因此,在治療藥物監(jiān)測(cè)下進(jìn)行萬古霉素劑量調(diào)整勢(shì)在必行。

近年來,國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果均表示,萬古霉素血藥濃度達(dá)標(biāo)與否不僅是抗感染成功的關(guān)鍵因素,同時(shí)是降低病原菌耐藥性、獲得良好臨床療效及減少藥品不良反應(yīng)的必要條件,因此,為了確保萬古霉素的有效性與安全性,需要加大萬古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)力度[15-16]。本研究中,兩組患者萬古霉素的初始給藥劑量均為1 g、每12 h給藥1次。經(jīng)過分析WBC、NEUT、CRP和PCT等感染指標(biāo),用于反映用藥前后的細(xì)菌清除情況,發(fā)現(xiàn)用藥后兩組患者CRP、PCT水平的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),其他指標(biāo)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?？赡苁且?yàn)锳RC加快了該組患者的萬古霉素清除速度,導(dǎo)致血藥濃度降低,而沒有達(dá)到臨床目標(biāo)療效。同時(shí),腎功能正常組有4例患者SCr水平升高,且其萬古霉素谷濃度均高于治療濃度范圍上限,均及時(shí)采取減量或停藥等措施,有效降低了發(fā)生不良反應(yīng)的可能性。也進(jìn)一步證實(shí)了臨床上進(jìn)行萬古霉素藥物治療監(jiān)測(cè)的必要性。腎毒性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素是萬古霉素谷濃度過高,萬古霉素血藥濃度達(dá)危急值患者的腎損害發(fā)生率比未達(dá)危急值患者更高,可以將此作為調(diào)整萬古霉素給藥方案的標(biāo)準(zhǔn)[17]。相關(guān)研究結(jié)果指出,監(jiān)測(cè)萬古霉素血藥濃度,可以保障患者的用藥安全,并根據(jù)結(jié)果優(yōu)化初始給藥方案[18]。

有研究結(jié)果表明,ARC患者使用萬古霉素治療后,也存在發(fā)生急性腎損害的可能性[19]?？赡苁窃谂R床治療過程中,醫(yī)師多根據(jù)經(jīng)驗(yàn)給藥,以至達(dá)不到預(yù)計(jì)的治療效果或產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。近年來,隨著藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)的深入研究,國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南及共識(shí)提出,醫(yī)師應(yīng)根據(jù)抗菌藥物的PK/PD制定抗感染治療方案[20-21]。同時(shí),國(guó)家呼吁加快藥學(xué)服務(wù)轉(zhuǎn)型,強(qiáng)調(diào)要加強(qiáng)藥學(xué)專業(yè)技術(shù)服務(wù)、參與臨床用藥,為患者提供個(gè)性化的合理用藥指導(dǎo)。相較于臨床醫(yī)護(hù)工作者而言,臨床藥師更擅長(zhǎng)結(jié)合PK/PD模型,個(gè)體化設(shè)計(jì)給藥劑量,如群體藥動(dòng)學(xué)模型(JPKD-vancomycin軟件)和經(jīng)典藥動(dòng)學(xué)軟件(Vancomycin Calculator)。但是,目前國(guó)內(nèi)外對(duì)不同患者的萬古霉素個(gè)體化用藥沒有固定的模式,此類研究目前處于初始階段,多為回顧性分析,案例數(shù)據(jù)較少,且缺乏不同年齡、不同疾病的群體藥動(dòng)學(xué)模型。因此在實(shí)際治療過程中,臨床藥師不僅需不斷借鑒國(guó)內(nèi)外的最新用藥指導(dǎo)原則,同時(shí)應(yīng)加強(qiáng)與臨床醫(yī)師的溝通與合作,研究萬古霉素血藥濃度與患者療效的關(guān)系,結(jié)合研究結(jié)果探索適合我國(guó)人群的萬古霉素治療原則。當(dāng)臨床用藥效果不佳時(shí),需要臨床藥師與醫(yī)師密切配合,根據(jù)臨床癥狀、藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果、肝腎功能及萬古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果及時(shí)調(diào)整給藥方案,以形成具有個(gè)人特色且能夠運(yùn)用于整體患者的監(jiān)測(cè)指導(dǎo)模式,實(shí)現(xiàn)個(gè)體化用藥服務(wù),提高萬古霉素治療的有效性、安全性及經(jīng)濟(jì)性。

綜上所述,年齡被證明是本研究中發(fā)生ARC的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。國(guó)內(nèi)對(duì)于ARC及其對(duì)萬古霉素的影響研究較少,尤其是重癥患者。對(duì)于這一類極其容易被忽視的特殊群體,早期應(yīng)進(jìn)行篩查并識(shí)別出ARC,優(yōu)化萬古霉素個(gè)體化給藥方案。本研究納入的病例數(shù)較少,局限性大,需要進(jìn)一步進(jìn)行前瞻性研究,采用群體藥動(dòng)學(xué)方案,根據(jù)相關(guān)PK/PD模型給藥軟件制定個(gè)體化給藥方案,更好地滿足該類患者的藥動(dòng)學(xué)目標(biāo),提高臨床療效,同時(shí)減少ADR的發(fā)生。