張 妮,賈運(yùn)濤,季歡歡,蔣婷婷,李艷平,伍淵麟,向貴圓,甘嵐瀾,蘇 輝,倪 睿,劉 耀#

(1.中國(guó)人民解放軍陸軍特色醫(yī)學(xué)中心藥劑科,重慶 400042; 2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院藥劑科,重慶 400014)

流行性感冒(以下簡(jiǎn)稱“流感”)是由流行性感冒病毒(以下簡(jiǎn)稱“流感病毒”)引起的急性呼吸道傳染性疾病,通常由甲型H1N1、H3N2和乙型流感病毒引起[1]。奧司他韋是一種強(qiáng)效的選擇性神經(jīng)氨酸酶抑制劑,作為治療流感的一線藥物,于1999年在國(guó)外多個(gè)國(guó)家上市,2001年底在我國(guó)上市[2]。奧司他韋作為首個(gè)口服有效的神經(jīng)氨酸酶抑制劑,可通過改變神經(jīng)氨酸酶的活性位點(diǎn),阻止流感病毒在人類細(xì)胞間的增殖和傳播[3]。2008年11月,美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)發(fā)布了奧司他韋可能導(dǎo)致神經(jīng)及精神系統(tǒng)不良事件,并在藥品說明書中進(jìn)行了警告[4]。然而,涉及奧司他韋的不良反應(yīng)警示信息多為觀察性研究和個(gè)案報(bào)道,缺乏大規(guī)模上市后安全性再評(píng)價(jià)梳理該藥的藥品不良事件(adverse drug event,ADE)。因此,本研究利用FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)(FAERS)數(shù)據(jù)庫(kù),對(duì)奧司他韋上市后的ADE報(bào)告進(jìn)行研究與分析,為該藥在流感治療中的合理應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源及處理

本研究數(shù)據(jù)來(lái)源于FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)。FAERS收集了來(lái)自各國(guó)的藥師、醫(yī)師和制藥企業(yè)等的不良事件報(bào)告,累計(jì)報(bào)告數(shù)據(jù)已超過1 000萬(wàn)份。FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中所有ADE數(shù)據(jù)采用國(guó)際醫(yī)學(xué)用語(yǔ)詞典(MedDRA)的首選語(yǔ)(PT)編碼[5]。本研究數(shù)據(jù)提取采用OpenVigil FDA工具,該站點(diǎn)可通過對(duì)接應(yīng)用程序接口(API)來(lái)直接提取結(jié)構(gòu)化的ADE報(bào)告信息[6]。本研究調(diào)取FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中2004年1月至2022年9月的ADE報(bào)告,限定目標(biāo)藥物通用名為“oseltamivir”,提取患者的性別、年齡、臨床結(jié)局情況、上報(bào)國(guó)家及ADE報(bào)告接收年份等基線數(shù)據(jù),進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。利用MedDRA 25.0版對(duì)ADE報(bào)告進(jìn)行系統(tǒng)器官分類(system organ class,SOC),重點(diǎn)分析奧司他韋在肝膽系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、精神病類等11個(gè)SOC中所檢出的信號(hào)。FDA對(duì)嚴(yán)重不良事件(serious adverse event,SAE)的定義為死亡、殘疾、危及生命、先天異常、住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)。

1.2 信號(hào)檢測(cè)方法

國(guó)際上常用的ADE定量信號(hào)檢測(cè)方法為比例失衡測(cè)量法[7]。為了減少一種方法帶來(lái)的結(jié)果偏倚,本研究采用頻數(shù)法中的報(bào)告比值比法(ROR)和貝葉斯法中的貝葉斯可信區(qū)間遞進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法(BCPNN)進(jìn)行信號(hào)檢測(cè),當(dāng)2種算法均呈陽(yáng)性時(shí),才判斷為可疑信號(hào)。算法的具體公式和信號(hào)檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)見表1—2[8]。

表2 信號(hào)檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)及計(jì)算公式

2 結(jié)果

2.1 奧司他韋相關(guān)ADE上報(bào)基本情況

奧司他韋為首要懷疑藥物的ADE報(bào)告共794份(794例患者),女性患者所占比例(49.62%)高于男性患者(37.40%);患者年齡集中于<18歲(占61.59%);上報(bào)ADE報(bào)告數(shù)排序居前3位的國(guó)家分別為美國(guó)(351份,占44.21%)、日本(242份,占30.48%)和英國(guó)(29份,占3.65%),見表3。SAE共232例(占29.22%)。2010年、2009年的ADE報(bào)告數(shù)排序居前2位,分別為118、117份。2004年1月至2022年9月奧司他韋相關(guān)ADE報(bào)告數(shù)量分布見圖1。

圖1 2004年1月至2022年9月奧司他韋相關(guān)ADE報(bào)告數(shù)量分布

表3 奧司他韋相關(guān)ADE報(bào)告的基本信息

2.2 信號(hào)分析結(jié)果

經(jīng)過分析,奧司他韋相關(guān)ADE報(bào)告陽(yáng)性信號(hào)共涉及21個(gè)SOC,主要集中在精神病類、胃腸系統(tǒng)疾病、各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病、各類檢查、感染及侵染類疾病,見圖2。對(duì)重點(diǎn)關(guān)注的各類神經(jīng)系統(tǒng)、精神病類及胃腸系統(tǒng)等11個(gè)重點(diǎn)SOC進(jìn)行分析,結(jié)果顯示,神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)ADE中,信號(hào)主要集中在驚厥發(fā)作(ROR=2.77,IC=1.43)、意識(shí)喪失(ROR=2.01,IC=0.99)、言語(yǔ)障礙(ROR=2.67,IC=1.37)、意識(shí)水平下降(ROR=3.49,IC=1.74);精神系統(tǒng)主要表現(xiàn)為異常行為(ROR=30.34,IC=4.74)、幻覺(ROR=20.69,IC=4.22)、失眠(ROR=2.08,IC=1.03)等;奧司他韋侵犯胃腸道主要表現(xiàn)在上腹痛(ROR=2.05,IC=1.01)、嘔吐(ROR=6.19,IC=2.48)、唇部腫脹(ROR=3.13,IC=1.58)、嘔血(ROR=3.59,IC=1.75)、出血性小腸結(jié)腸炎(ROR=46.35,IC=4.28)等;其他系統(tǒng)高風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)主要為爆發(fā)性肝炎(ROR=10.88,IC=2.70)、急性心力衰竭(ROR=5.89,IC=2.17)、心肌炎(ROR=4.49,IC=1.93)、彌散性血管內(nèi)凝血(ROR=2.60,IC=1.25)、史-約綜合征(ROR=3.44,IC=1.70)、中毒性表皮壞死松解癥(ROR=2.06,IC=0.94)等,見表4。

表4 重點(diǎn)SOC的安全信號(hào)檢測(cè)結(jié)果

3 討論

從奧司他韋相關(guān)ADE報(bào)告的基線情況來(lái)看,女性患者遠(yuǎn)多于男性患者。Zekarias等[9]的研究結(jié)果也表明,在VigiBase數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索到男性的奧司他韋不良事件報(bào)告少于女性。不良反應(yīng)的性別差異可能是男性與女性在藥動(dòng)學(xué)方面的差異所致[10]。在患者年齡分布方面,以未成年人居多(占61.59%)。日本早在2005年就報(bào)道了多起16歲以下未成年人服用奧司他韋發(fā)生精神及神經(jīng)系統(tǒng)不良事件,而我國(guó)在這方面報(bào)道較少,應(yīng)在未成年人使用奧司他韋期間格外關(guān)注[11]。另外,2009年和2010年上報(bào)的奧司他韋相關(guān)ADE報(bào)告最多,可能與2008年FDA發(fā)布了奧司他韋相關(guān)精神及神經(jīng)系統(tǒng)不良事件的警示有關(guān)。

本研究通過對(duì)FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中奧司他韋相關(guān)ADE報(bào)告進(jìn)行綜合分析,發(fā)現(xiàn)奧司他韋檢出的陽(yáng)性信號(hào)中精神系統(tǒng)ADE最多,各類神經(jīng)系統(tǒng)也檢出較多陽(yáng)性信號(hào)。奧司他韋導(dǎo)致精神及神經(jīng)系統(tǒng)ADE的機(jī)制目前尚不明確。有研究結(jié)果表明,ABCB1基因多態(tài)性可能與精神及神經(jīng)系統(tǒng)ADE相關(guān),并可能是由于奧司他韋血腦屏障通透性增強(qiáng)導(dǎo)致的[12]。另有研究結(jié)果表明,奧司他韋的代謝物羧酸奧司他韋在極低水平下可通過降低內(nèi)源性T細(xì)胞表面的神經(jīng)節(jié)苷脂GM1,間接影響傷害感受神經(jīng)元的興奮性,從而導(dǎo)致神經(jīng)精神系統(tǒng)不良事件的發(fā)生[13]。Suzuki等[14]的研究認(rèn)為,出現(xiàn)精神及神經(jīng)系統(tǒng)ADE是由于奧司他韋通過與唾液酸酶作用影響了血清糖脂,這種修飾過的糖脂通過刺激多巴胺D2受體而誘導(dǎo)了精神及神經(jīng)系統(tǒng)ADE的發(fā)生。另外,多項(xiàng)研究對(duì)奧司他韋相關(guān)精神及神經(jīng)系統(tǒng)不良事件的關(guān)聯(lián)性結(jié)論不一[15-16]。但鑒于上報(bào)了大量精神及神經(jīng)系統(tǒng)ADE報(bào)告并且檢查出多個(gè)風(fēng)險(xiǎn)信號(hào),因此,在使用奧司他韋時(shí)應(yīng)密切關(guān)注精神及神經(jīng)系統(tǒng)ADE,尤其是未成年人。

本研究中發(fā)現(xiàn),胃腸系統(tǒng)ADE主要集中在嘔吐、上腹痛、干嘔和唇部腫脹等,較為嚴(yán)重并值得注意的ADE為出血性小腸結(jié)腸炎、出血性腹瀉及缺血性結(jié)腸炎等。停止使用奧司他韋后,出血性結(jié)腸炎等胃腸道癥狀會(huì)得到緩解。

肝損傷是使用奧司他韋后較為嚴(yán)重的ADE。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示,奧司他韋的長(zhǎng)期給藥可能引起實(shí)驗(yàn)大鼠肝臟功能和結(jié)構(gòu)的改變,并顯著增加大鼠血清細(xì)胞肝毒性標(biāo)志物的表達(dá),如天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶及間接膽紅素等[17]。本研究中,肝膽系統(tǒng)ADE不僅表現(xiàn)為肝功能異常、黃疸、肝臟疾病等,還可能導(dǎo)致膽汁淤積、膽汁淤積型肝炎,甚至發(fā)生爆發(fā)性肝炎。有研究結(jié)果顯示,肝臟的損傷可能是顯著免疫反應(yīng)的結(jié)果,該免疫反應(yīng)與流感等呼吸道疾病引起的中度缺氧相結(jié)合,可能導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷,最終導(dǎo)致不同程度的肝損傷發(fā)生[18]。因此,當(dāng)患者肝功能異常時(shí),應(yīng)盡早停止服用奧司他韋。

值得注意的是,FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中還檢出了史-約綜合征、中毒性表皮壞死松解癥、急性心力衰竭、心肌炎及彌散性血管內(nèi)凝血等SAE。史-約綜合征及中毒性表皮壞死松解癥表現(xiàn)為廣泛的表皮剝脫、黏膜損害和系統(tǒng)受累[19]。盡管其發(fā)生率低但死亡率高,仍應(yīng)在使用過程中引起警惕。檢出的急性心力衰竭及心肌炎未被藥品說明書收錄,但曾有案例報(bào)道[20]。彌散性血管內(nèi)凝血進(jìn)展迅速,以出血和微循環(huán)衰竭為特征?；仡檴W司他韋導(dǎo)致的彌散性血管內(nèi)凝血ADE報(bào)告,發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者的結(jié)局為死亡,且多為老年人及未成年人。因此,在使用奧司他韋期間尤其應(yīng)關(guān)注上述SAE。

本研究通過對(duì)FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)的信號(hào)檢測(cè),初步梳理和分析了奧司他韋在重點(diǎn)系統(tǒng)的安全信號(hào)。由于是對(duì)奧司他韋安全信號(hào)的檢測(cè)與初步篩選,因此并未考慮用藥劑量、用藥療程及聯(lián)合用藥等因素對(duì)奧司他韋安全信號(hào)的影響,且比例失衡測(cè)量法檢測(cè)到的安全信號(hào)只能表明藥物與該信號(hào)有一定的統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián),具有提示作用,具體的因果關(guān)系需要進(jìn)一步研究和評(píng)估確定。盡管如此,利用自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行信號(hào)檢測(cè)與梳理分析,評(píng)估已上市藥物的安全性,仍有助于為奧司他韋的安全使用提供輔助信息。

綜上所述,本研究通過FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行ADE信號(hào)挖掘和檢測(cè),從藥物警戒信號(hào)角度評(píng)價(jià)奧司他韋在真實(shí)世界中的安全性特征。不僅發(fā)現(xiàn)了FDA警示的精神和神經(jīng)系統(tǒng)不良事件以及一些常見的胃腸道反應(yīng),還發(fā)現(xiàn)了爆發(fā)性肝炎、急性心力衰竭、彌散性血管內(nèi)凝血等SAE,應(yīng)在臨床用藥時(shí)引起警惕并加強(qiáng)監(jiān)護(hù)。