王健,張煉

(1.重慶海扶醫(yī)院腫瘤科,重慶 401121;2.重慶醫(yī)科大學生物醫(yī)學工程學院;3.超聲醫(yī)學工程國家重點實驗室,重慶 400016)

肝癌是指發(fā)生于肝臟的惡性侵襲性腫瘤,包括原發(fā)性肝癌和轉移性肝癌。原發(fā)性肝癌以肝細胞性肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)為多見,是全球癌癥死亡的第三大原因,每年約有83萬例死亡,5年生存率僅為18%[1]。轉移肝癌的真實發(fā)病率目前尚不確切,但對大多數(shù)常見的惡性腫瘤而言,如消化道惡性腫瘤、乳腺癌和前列腺癌等,肝臟是最常受累及的器官[2]。轉移性肝癌比原發(fā)性肝癌更常見[3]。

目前,手術仍是HCC治療的首選方法。由于HCC早期常無癥狀或癥狀不典型,當患者因出現(xiàn)癥狀就診時多數(shù)都已是中晚期,已無手術機會。采用綜合治療方法使不能切除的肝癌病灶縮小,為再次手術創(chuàng)造條件,是目前治療大肝癌的主要原則和策略。綜合治療主要為不同治療方法的聯(lián)合序貫應用,也可為一類治療方法的不同治療劑量的聯(lián)合與序貫應用,包括局部治療和全身治療。局部治療方法主要有經(jīng)動脈介入栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TAE)、射頻消融(radiofrequency ablation,RFA)、微波(microwave ablation,MWA)、癌塊內酒精注射(percutaneous ethanol injection,PEI)等。這些方法已成為HCC非手術治療領域中值得重視的新技術。轉移性肝癌常采用化療和手術治療,但僅極少數(shù)患者有接受手術治療的機會。近年采用RFA及MWA等局部治療措施治療轉移性肝癌,也取得了一定的療效,但僅局限于對小的轉移病灶。對大的轉移性肝癌病灶,經(jīng)動脈介入栓塞化療(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)也是普遍采用的治療方法。但目前的治療方法,無論是對原發(fā)性肝癌或轉移性肝癌,都存在局限性,必須探索新的治療方法。

聚焦超聲消融手術(focused ultrasound ablation surgery,FUAS),即高強度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound,HIFU)消融是一種非侵入性的腫瘤治療技術,治療區(qū)內能量分布均勻,因而能完全破壞靶區(qū)內腫瘤細胞。大量基礎研究結果為FUAS的臨床應用提供了依據(jù),通過FUAS治療后的影像學和組織學檢查也證明了FUAS使靶區(qū)內肝癌組織出現(xiàn)凝固性壞死,肝癌細胞有不可逆性損傷的特征性變化。電鏡下腫瘤細胞結構模糊,胞漿內出現(xiàn)小泡樣結構,細胞器結構消失,質膜、核膜失去連續(xù)性,核碎裂、核溶解明顯。

FUAS治療肝癌的臨床研究是由重慶醫(yī)科大學率先開展的,已取得了令人興奮的結果。FUAS既可以用于肝癌的姑息性治療,也可用于肝癌的根治性治療。在治療肝癌的眾多方法中,FUAS在治療靠近肝臟大血管、膽囊、膈頂?shù)壤щy位置的病灶方面具有獨特的優(yōu)勢。臨床研究證據(jù)顯示,對于沒有手術機會的中晚期肝癌,在經(jīng)TAE/TACE治療后病灶往往都有殘留,結合FUAS治療,患者在生存期和生活質量方面均可獲益。

1 FUAS的治療原理及發(fā)展歷程

FUAS治療肝癌的原理是利用超聲波在人體的良好穿透性,將在體外由特定頻率換能器產生的超聲波聚焦在體內病灶靶點,通過將超聲波的機械效應轉化為熱效應,當靶點的溫度升高到60 ℃以上,致病灶組織產生凝固性壞死。FUAS治療在影像監(jiān)控下進行,通過移動焦點,選擇性消融病灶,從而實現(xiàn)無創(chuàng)“熱切除”腫瘤。

這項技術的概念由Lynn等[4]在上個世紀的40年代首先提出。Fry等[5]通過動物實驗驗證了這項技術實現(xiàn)的可能性。但是,由于當時缺乏有效的監(jiān)控影像技術,FUAS在相當長一段時間并未得到發(fā)展。直到上個世紀的80年代,隨著診斷影像技術的進步,這項非侵入性治療技術再次引起了全世界的關注。1988年,王智彪教授開始從事這個領域的研究并首次提出了生物學焦域的概念[6]。經(jīng)過10年的基礎研究,該技術于1997年首次用于臨床。目前,市場上有磁共振(MRI)和超聲(US)引導兩類FUAS治療設備。MRI監(jiān)控聚焦超聲手術(magnetic resonance imaging-guided focused ultrasound surgery,MRgFUS)設備于2004年由美國食品和藥物管理局(food and drug administration,FDA)批準用于子宮肌瘤的治療[7],但由于治療效率較低,在實體腫瘤的治療中應用較少,目前使用MRgFUS治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病是研究的熱點[8]。與MRgFUS不同,超聲監(jiān)控的聚焦超聲消融手術(ultrasound-guided high-intensity focused ultrasound,USgHIFU)設備的臨床適應證更廣,已廣泛用于肝臟腫瘤、胰腺腫瘤、骨腫瘤、軟組織腫瘤、子宮和前列腺等部位腫瘤及良性疾病的治療[9]。

2 小肝癌的FUAS治療

手術仍是目前治療小肝癌的首選治療方法。但手術創(chuàng)傷大,即使在接受手術的早期小HCC(<3 cm)患者中,5年生存率也不令人滿意(47%～53%)[10]。最近,歐洲肝臟協(xié)會(EASL)臨床實踐指南建議對不適合手術的BCLC0期或A期肝癌進行消融治療,局部消融已被提議作為<3 cm的HCC的一線療法[11]。

FUAS用于肝癌的治療始于本世紀初,伍烽等[12]進行的病理研究顯示在經(jīng)過HIFU治療后2周接受手術的一組小肝癌患者的病灶內部腫瘤細胞被有效破壞,在HIFU治療區(qū)域,觀察到不可逆的細胞死亡(核固縮、碎片和溶解)。Ng等[13]采用FUAS治療了無法手術切除病灶的肝癌患者49例,腫瘤平均直徑2.2 cm,單次FUAS治療后,病灶完全消融率為82.4%,術后 1 年、3 年的累計生存率分別為 87.7% 和 62.4%。進一步分析顯示,腫瘤直徑>3 cm是影響完全消融的主要因素,肝功能 Child-Pugh 分級是影響預后的獨立因素[14]。FUAS與RFA在治療手術后復發(fā)性HCC的對照研究顯示:兩組患者的近期及遠期療效沒有統(tǒng)計學差異[14-15]。盡管目前FUAS治療小肝癌的研究不多,但初步結果表明HIFU是治療小HCC的有效方法。對肝功能失代償?shù)耐砥诟斡不喜⒋罅扛顾男CC患者,FUAS是一種創(chuàng)傷更小的選擇,也可以進行潛在的根治性消融。FUAS在中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會醫(yī)管局發(fā)布的原發(fā)性肝癌指南(2019年版)中已被視為關鍵的消融治療手段[16]。歐洲肝臟研究協(xié)會(European association for the study of the liver,EASL) 的臨床實踐指南也將FUAS 描述為一種新的小肝癌消融策略,是RFA的有效替代治療方法[17]。見圖1。

3 中晚期肝癌的FUAS治療

肝癌診斷明確時,大約只有20%的患者有手術機會[18]。對于沒有手術機會的中晚期肝癌,非手術局部治療具有重要價值。TACE一直以來廣泛用于治療肝功能良好和不能手術切除的中晚期肝癌患者。眾所周知,HCC病灶主要由肝動脈供血,但TACE阻斷肝動脈后,門靜脈血供可呈代償性增加,肝動脈的分支本身與門靜脈分支形成廣泛的交通支,導致TACE不能完全阻斷病灶血供,常導致HCC復發(fā)[19]。RFA和MWA對病灶<3 cm的肝癌效果顯著,但不適合大的HCC的治療。而HIFU能夠實形消融病灶,沒有RFA和MWA的局限。2004年,Wu等[20]報道了采用FUAS治療的55例伴有肝硬化的中晚期肝癌患者的治療結果,病灶大小中位數(shù)為8.1 cm(范圍:4～14 cm),FUAS治療時沒有嚴重并發(fā)癥發(fā)生,治療后6、12和18個月的總生存率分別為86.1%、61.5%和35.3%。表明FUAS治療大HCC是可行的,也是安全有效的。但由于HCC血供豐富,且肋骨對超聲波的穿透有一定遮擋,特別是肋間隙狹窄的患者,對焦點處的能量沉積影響更大。因此,單獨應用FUAS治療時需要投放較多能量,治療時間長,增加發(fā)生并發(fā)癥的風險。

單獨使用TACE治療HCC,腫瘤完全壞死率較低,通常需要2～6次TACE。另外,由于化療藥物的毒副作用,反復TACE往往會加重肝硬化,引起嚴重的并發(fā)癥。因此,將TACE和FUAS消融結合起來,TACE阻斷血液供應可減少FUAS治療中因血供豐富導致的“散熱”效應,可以顯著降低FUAS治療中輻照能量的需求,使腫瘤組織更容易發(fā)生凝固性壞死[21]。因此,TACE后結合FUAS治療,患者獲益更大。Li等[22]報道了HIFU聯(lián)合TACE與單獨TACE治療大HCC的對照研究,聯(lián)合組的完全緩解率(CRR)為27.3%,部分緩解率(PRR)為45.5%,高于對照組。術后1、2、3、5年累計生存率的對比結果分別是:72.7%vs.47.2%、50.0%vs.16.7%、31.8%vs.16.7%、11.4%vs.2.8%,顯示FUAS聯(lián)合TACE的療效優(yōu)于單獨TACE治療。因此,在臨床實踐中,對于無手術機會或沒有其他治療方案的中晚期HCC患者,提倡使用TACE聯(lián)合FUAS治療,而不是連續(xù)多次TACE。見圖2。

4 肝臟特殊部位病灶的FUAS治療

由于RFA、MWA等常用的腫瘤熱消融治療方法需要穿刺,如病灶鄰近膈肌、胃、腸、肝內大血管、膽管和膽囊等中空結構,進行RFA、MWA治療時容易損傷這些重要結構[23]。因此,HCC距離以上結構1 cm以內,進行RFA、MWA治療非常困難。而FUAS在超聲實時監(jiān)控下進行,不用穿刺,可以充分發(fā)揮其治療焦點小、能夠精確控制、適形消融治療等優(yōu)勢,實現(xiàn)安全有效消融病灶。

對于肝臟膈頂部位的病灶,可常規(guī)采用右側胸膜腔注入生理鹽水推擠肺組織以建立良好的聲通道,胸膜腔的生理鹽水對周圍結構有保護作用,FUAS治療不會對臨近的膈肌、肺或胸膜等組織造成損傷[24]。對于左肝的病灶,在治療前嚴格腸道飲食準備,治療前插入胃管,經(jīng)胃管滴注生理鹽水以保護胃,治療過程中可定時抽取胃液,實時了解患者胃腸道情況。

對于靠近肝臟大血管的病灶,由于血管內快速流動的血液存在“熱沉降效應”,避免治療對血管壁造成熱損傷,而FUAS又可通過消融時間的累積使焦點處靶組織產生壞死。我們采用FUAS治療了39例病灶位于血管旁的HCC患者,腫瘤與主要血管(下腔靜脈、肝靜脈主干分支或門靜脈及其分支)之間的距離小于1 cm。治療的42個病灶的平均直徑為7.36±4.25 cm(范圍為1.5～22 cm),治療均一次性完成, 首次治療后,21個病灶完全消融,余下的21個病灶消融超過50%腫瘤體積。平均隨訪23.8±17.2個月后,未發(fā)現(xiàn)任何受試者出現(xiàn)血管損傷。短期和長期隨訪結果表明,FUAS可以安全地用于消融靠近肝臟主要血管的腫瘤[25]?；谀壳暗淖C據(jù),FUAS是一種很有前途的治療肝癌的方法,對位于“困難位置”的肝癌病灶,FUAS具有獨特的優(yōu)勢[26]。

5 轉移性肝癌的FUAS治療

與HCC不同,轉移性肝癌病灶主要由門靜脈分支供血,尤其是結直腸癌肝轉移病灶表現(xiàn)最為明顯,導致TACE治療效果不佳[27]。但也正是由于這一特性,轉移性肝癌對FUAS消融治療敏感。由于轉移性肝癌是門靜脈供血為主,血流速度相對緩慢,“熱沉降效應”不明顯,投放到病灶組織內的能量更容易沉積,故轉移性肝癌對FUAS需要的治療能量及輻照時間均明顯低于HCC[28]。

研究[29]顯示:轉移性肝癌在FUAS消融治療后,其客觀緩解率和疾病控制率分別為63.7%和81.2%,中位生存期25個月,2年生存率為77.8%。進一步分析顯示影響FUAS治療轉移性肝癌療效的因素是多樣性的,但FUAS治療后身體對腫瘤的負荷有明顯緩解,實際生存率長于預估生存期,表明FUAS治療對轉移性肝癌是安全有效的。

由于轉移性肝癌病因的多重性,預后與原發(fā)腫瘤有關,多種因素都可能影響轉移性肝癌患者的預后,因FUAS治療轉移性肝癌的臨床研究較少,其遠期療效還有待進一步驗證。

6 FUAS治療肝癌的不良反應及并發(fā)癥

FUAS治療肝癌的不良反應包括術后乏力、低熱、局部疼痛等。根據(jù)SIR分級標準,絕大多數(shù)為A級,為自限性輕度不良反應,無需特殊處理[30]。

另一類是FUAS特有的并發(fā)癥,包括皮膚損傷、遲發(fā)性肋骨病理性骨折等[21,31]。Chen等[32]報道FUAS治療后,皮膚損傷的發(fā)生率2.78%,未觀察到肝功能衰竭、消化道出血、腫瘤破裂出血等嚴重不良事件發(fā)生。隨著技術的不斷進步和治療方案的不斷改進、優(yōu)化,嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率已進一步降低。