李枝春,雷燕,朱婷婷,李勇,唐偉,張小明

(1.四川省醫(yī)學(xué)影像重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室·川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院放射科;2.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科,四川 南充 637000)

在肝硬化患者中,營養(yǎng)不良是最常見的共存疾病[1]。肝硬化患者營養(yǎng)不良是由飲食攝入減少、吸收不良、蛋白質(zhì)合成功能低下和高代謝引起,可表現(xiàn)為全身骨骼肌質(zhì)量減少[2]。骨骼肌減少癥是肝硬化患者,尤其是失代償肝硬化患者常見的合并癥之一[3]。相對(duì)于沒有合并骨骼肌減少癥的肝硬化患者,合并骨骼肌減少癥的肝硬化患者的生活質(zhì)量下降、相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加、生存期減少[3-4]。骨骼肌減少癥可以作為危險(xiǎn)因素預(yù)測肝硬化患者發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后[5-7]。

肝硬化失代償期是各種慢性肝炎疾病的終末期,其中急性上消化道出血是最常見的并發(fā)癥之一,約1/3的肝硬化患者在其病情發(fā)生發(fā)展過程中并發(fā)上消化道出血[8]。肝硬化患者發(fā)生急性上消化道出血病情兇險(xiǎn),進(jìn)展迅速,嚴(yán)重會(huì)造成大出血,在短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)休克,引發(fā)急性周圍循環(huán)衰竭,死亡率高[9]。肝硬化患者發(fā)生上消化道出血與異常凝血功能、門脈高壓等因素有關(guān)。然而,骨骼肌減少對(duì)失代償肝硬化患者發(fā)生上消化道出血的影響尚不清楚。MDCT不但可以評(píng)估肝硬化病情嚴(yán)重程度,還可以在橫斷面上測量腹壁肌肉的橫斷面積,通過公式計(jì)算骨骼肌指數(shù),用于評(píng)估骨骼肌減少癥,能夠較準(zhǔn)確反映肝硬化患者全身骨骼肌的質(zhì)量[10]?；诖?本研究擬在MDCT上測量失代償期肝硬化患者腹壁肌肉的橫斷面積和皮下脂肪,分析失代償期肝硬化患者發(fā)生上消化道出血與骨骼肌減少癥的相關(guān)性,對(duì)早期無創(chuàng)性預(yù)測肝硬化患者發(fā)生上消化道出血具有重要的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019年6月至2022年6月川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院收治并接受腹部MDCT掃描的167例肝硬化患者作為研究對(duì)象,依據(jù)是否發(fā)生上消化道出血分為出血組(n=50)和未出血組(n=117)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥18歲;(2)乙型肝炎肝硬化失代償期患者,診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2019年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)修訂的《肝硬化診治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)[11];(3)患者入院前1年內(nèi)未發(fā)生上消化道出血;(4)入院后接受胃鏡及全腹部MDCT掃描,圖像質(zhì)量良好滿足診斷要求,且CT掃描在入院1周內(nèi)進(jìn)行;(5)相關(guān)臨床信息和實(shí)驗(yàn)室檢查完善。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并原發(fā)性肝癌或其它惡性腫瘤患者;(2)非乙型肝炎引起的肝硬化患者;(3)肝硬化代償期患者;(4)明顯心腎功能異?；颊?(5)僅接受上腹部MDCT掃描;(6)圖像質(zhì)量不佳不能滿足診斷要求;(7)相關(guān)臨床信息和實(shí)驗(yàn)室檢測不完善。其中男性113例,女性54例,年齡(54.31±10.29)歲。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 MDCT掃描

掃描機(jī)型采用GE LightSpeed VCT 64層螺旋CT。掃描范圍從膈肌平面到達(dá)恥骨聯(lián)合平面。掃描參數(shù)如下:管電壓120 kV,管電流250～300 mA,掃描時(shí)間0.5 s/360 °,螺距1.0,采集層厚1.0 mm,重組層厚5 mm,矩陣512×512。掃描方法包括平掃或雙期(動(dòng)脈期+靜脈期)動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描。其中123例僅進(jìn)行腹部平掃,44例進(jìn)行腹部平掃+雙期動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描。增強(qiáng)掃描對(duì)比劑為碘海醇(揚(yáng)子江,江蘇),使用Medrad vistron CT 高壓注射器,19號(hào)針頭肘正中靜脈穿刺團(tuán)注,注射流率3 mL/s,劑量2 mL/kg,每個(gè)患者注射對(duì)比劑的最大劑量不超過120 mL。注入對(duì)比劑后20～25 s、50～55 s行肝臟雙期(動(dòng)脈期和門靜脈期)掃描。

1.3 特征指標(biāo)收集

詳細(xì)閱覽患者的病歷資料,收集患者的年齡、性別、身高、體重等一般資料及入院后24 h內(nèi)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)(總膽紅素、白蛋白、凝血酶原時(shí)間、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值、肌酐、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶等)。按照Child-Pugh標(biāo)準(zhǔn)[12]將肝功能分為A-C級(jí), A級(jí)5～6分,B級(jí)7～9分,C級(jí)10～15分;評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)如下:1分,總膽紅素<34 μmol/L,白蛋白>35 g/L,PT延長<4 s,無腹水,無肝性腦病;2分,總膽紅素:34～51 μmol/L,白蛋白:28～35 g/L,PT延長:4～6 s,腹水少量,肝性腦病(Ⅰ～Ⅱ期);3分,總膽紅素>51 μmol/L,白蛋白<28 g/L,PT延長>6 s,中量或多量腹水,肝性腦病(Ⅲ～Ⅳ期)。腹水半定量依據(jù)影像學(xué)檢查(腹部B超或CT)確定。體質(zhì)量指數(shù)(BMI)計(jì)算公式如下:BMI=體重(kg)/身高2(m2)。

1.4 傾向評(píng)分匹配

為均衡失代償期肝硬化出血組和未出血組兩組病例的年齡、性別和BMI指標(biāo),在比較兩組病例的腹部肌肉橫斷面積和皮下脂肪面積值時(shí)最大程度避免年齡、性別和BMI的影響,我們使用年齡、性別和BMI作為協(xié)變量來進(jìn)行傾向評(píng)分匹配兩組病例,采用一對(duì)一最鄰近匹配方式,設(shè)置卡尺值為0.01。

1.5 腰3椎體水平腹部肌肉橫斷面積和皮下脂肪面積測量

在PACS上,使用截屏功能截取第3腰椎體最大層面腹部橫斷位MDCT平掃圖像,并傳入個(gè)人電腦工作站(圖片格式JPEG;WL=40;WW=350)。使用Image J軟件(ImageJ 1.51(100)Copyright(C)2015)測量腹部肌肉橫斷面積和皮下脂肪面積。分別由具有5年和7年腹部影像診斷經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師在第3腰椎體最大層面腹部橫斷面MDCT平掃圖像上測量腰大肌、豎脊肌、腰方肌、腹直肌和左右兩側(cè)腹橫、內(nèi)、外斜肌的橫斷面積,以及周圍皮下脂肪面積,每位醫(yī)師前后分別測量兩次,最后取其兩位醫(yī)師第一次測量值的平均值。通過比較腰3椎體層面所有橫斷位圖像確定第3腰椎最大層面。Image J軟件測量步驟:(1)設(shè)置比例尺:使用Image J軟件打開截屏的腹部橫斷位MDCT平掃圖像,以截屏圖像上最左側(cè)自帶的比例尺為參考標(biāo)準(zhǔn),在比例尺的1 cm長刻度畫一條直線。然后點(diǎn)擊工具欄“Analyze-set scale”選擇比例尺,在“Known distance”一欄寫入1,單位“Unit of length”一欄寫入“cm”。最后點(diǎn)擊“OK”完成圖像實(shí)際長度單位的設(shè)定。(2)分割ROI區(qū):雙擊自動(dòng)框選工具wand,將Tolerance設(shè)置為16,點(diǎn)擊圖像可自動(dòng)沿著骨骼肌、皮下脂肪的邊緣對(duì)其進(jìn)行分割。(3)計(jì)算面積:點(diǎn)擊工具欄“Analyze-Measure”就可自動(dòng)計(jì)算面積。見圖1。

1.6 骨骼肌減少癥判斷標(biāo)準(zhǔn)

相加第3腰椎體最大層面腹部橫斷面MDCT圖像上腰大肌、豎脊肌、腰方肌、腹直肌和左右兩側(cè)的腹橫、內(nèi)、外斜肌的橫斷面積值,得到第3腰椎體最大層面骨骼肌面積總和L3-SMA。根據(jù)L3-SMA值和身高可計(jì)算骨骼肌指數(shù)SMI,計(jì)算公式如下:SMI= L3-SMA(cm2)/身高2(m2)。參考SMI值,可判斷肝硬化患者是否合并骨骼肌減少癥,判斷標(biāo)準(zhǔn)[13]如下:男性<44.77 cm2/m2,女性<32.50 cm2/m2為骨骼肌減少癥閾值。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床基本特征、實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)和Child-Pugh分級(jí)與上消化道出血相關(guān)性分析

兩組患者性別、總膽紅素、肌酐、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);年齡、BMI、白蛋白、血漿凝血酶原時(shí)間、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值、肝功能Child-Pugh分級(jí)比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 失代償肝硬化患者出血組和非出血組傾向性評(píng)分匹配

經(jīng)傾向性評(píng)分匹配后,肝硬化患者非出血組和出血組各納入39例患者,2個(gè)匹配組之間性別、年齡和BMI三個(gè)變量無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表2。

表2 肝硬化失代償期患者出血組和非出血組傾向性評(píng)分匹配

2.3 SMA和SFA測量值的一致性分析

ICC結(jié)果顯示,對(duì)于L3-SMA和SFA的測量,放射科醫(yī)生1與放射科醫(yī)生2的觀察者內(nèi)部和觀察者之間測量結(jié)果存在較好的一致性。見表3。

表3 觀察者內(nèi)部和觀察者之間SMA和SFA測量值的一致性分析

2.4 兩組各指標(biāo)單因素比較分析

肝硬化出血組的L3-SMA(103.32±25.39 cm2)

和L3-SFA(74.87 cm2)小于非出血組的L3-SMA(116±25.48 cm2)和L3-SFA(66.63 cm2),L3-SMA在兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),L3-SFA在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。肝硬化出血組的骨骼肌減少癥發(fā)生率為74.35%,高于非出血組的35.90%,骨骼肌減少癥發(fā)生率在兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。肝硬化出血組和未出血組間肝功能Child-Pugh分級(jí)、白蛋白、血漿凝血酶原時(shí)間比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);總膽紅素、肌酐、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見圖2、圖3及表4。

表4 傾向性評(píng)分匹配后兩組患者一般資料的單因素比較分析

2.5 失代償期肝硬化患者發(fā)生上消化道出血危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸分析

以失代償期肝硬化患者合并上消化道出血為因變量,單因素比較分析結(jié)果中有顯著性差異的指標(biāo)[白蛋白、血漿凝血酶原時(shí)間、肝功能Child-Pugh 分級(jí)(B級(jí)、 C級(jí))、SMA、骨骼肌減少癥]為協(xié)變量,建立多因素Logistic回歸模型。多因素Logistic回歸結(jié)果顯示血漿凝血酶原時(shí)間、骨骼肌減少癥可作為獨(dú)立危險(xiǎn)因素預(yù)測失代償肝硬化發(fā)生上消化道出血(P<0.05),合并骨骼肌減少癥的肝硬化患者發(fā)生上消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)是未合并骨骼肌減少癥的肝硬化患者的3.724倍。見表5。

表5 乙型肝炎肝硬化失代償期患者合并上消化道出血Logistic回歸分析

3 討論

肝硬化失代償期以門靜脈高壓和肝功能減退為其主要臨床表現(xiàn)。上消化道出血是肝硬化失代償期者常見且危險(xiǎn)的并發(fā)癥之一[14]。隨著肝臟損傷程度加重,肝臟血竇正常結(jié)構(gòu)破壞,門靜脈壓力增加,血液回流受阻,食管靜脈發(fā)生曲張,最終發(fā)生破裂出血,死亡率高[15]。因此,早期診斷和及時(shí)預(yù)防可以有效降低上消化道出血的發(fā)生。目前,在臨床上針對(duì)肝硬化上消化道出血首選的檢查方法是內(nèi)鏡檢查,可以直觀的看到食道胃底靜脈的曲張程度和是否發(fā)生出血[16]。但是內(nèi)鏡檢查同樣也有一定的局限性,危急重肝硬化患者內(nèi)鏡檢查發(fā)生出血和死亡的風(fēng)險(xiǎn)性較高。因此需要更加簡便且無創(chuàng)的方法來代替內(nèi)鏡預(yù)測失代償期肝硬化患者發(fā)生靜脈曲張破裂出血的風(fēng)險(xiǎn)。肝硬化患者由于飲食攝入減少、吸收不良、蛋白質(zhì)合成低下和高代謝容易發(fā)生營養(yǎng)不良[1],導(dǎo)致全身骨骼肌質(zhì)和量下降[2]。在臨床上,評(píng)估骨骼肌質(zhì)量可反映肝硬化患者的身體機(jī)能狀態(tài),合并骨骼肌減少的肝硬化患者生活質(zhì)量下降、肝硬化相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生增加、進(jìn)展加快和生存期縮短,骨骼肌減少與肝硬化患者預(yù)后密切相關(guān)[17-18]。

MDCT是肝硬化患者在臨床上推薦的影像學(xué)檢查手段,不但可以評(píng)估肝硬化病情本身,還可以評(píng)估繼發(fā)性改變。在MDCT上測量骨骼肌橫斷面積和皮下脂肪面積可間接反映肝硬化患者骨骼肌質(zhì)量的變化[10]。且在MDCT上測量腰3椎體水平腹部骨骼肌橫斷面積的總和,除以身高的平方,計(jì)算得出骨骼肌指數(shù)[13]。骨骼肌指數(shù)值可用于診斷骨骼肌減少癥。由于性別、年齡和人種的差異,診斷骨骼肌減少癥的骨骼肌指數(shù)閾值在不同年齡階段、不同人種以及男性和女性之間有不同的標(biāo)準(zhǔn)。本研究采用Zeng 等[13]報(bào)道基于L3-SMI的中國人群骨骼肌減少癥的診斷標(biāo)準(zhǔn):男性44.77 cm2/m2,女性32.50 cm2/m2定義為骨骼肌減少癥閾值。同時(shí),本研究采取傾向性得分匹配方法,均衡兩組肝硬化患者的年齡、性別和BMI變量,盡量消除這3個(gè)因素對(duì)兩組肝硬化患者骨骼肌測量結(jié)果比較的影響。

肝硬化患者骨骼肌減少癥發(fā)病率較高,失代償期肝硬化患者的發(fā)病率明顯高于代償期肝硬化患者[19]。文獻(xiàn)報(bào)道肝硬化患者的骨骼肌減少癥發(fā)病率差異較大,約20%～70%[6,17]。這可能與納入研究樣本或采用不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。Ishizu等[20]研究發(fā)現(xiàn),骨骼肌減少可作為獨(dú)立危險(xiǎn)因素預(yù)測合并急性靜脈曲張出血的肝硬化患者發(fā)生6周死亡的風(fēng)險(xiǎn)。此研究結(jié)果說明骨骼肌減少癥與肝硬化患者發(fā)生上消化道出血存在一定的相關(guān)性。Topan 等[21]研究證實(shí),合并骨骼肌減少癥的肝硬化患者的食管靜脈曲張和上消化道出血發(fā)生率高于未合并骨骼肌減少癥的肝硬化患者。從上述研究結(jié)論可得出骨骼肌減少癥與肝硬化患者的食管胃底靜脈曲張和發(fā)生上消化道出血具有一定的相關(guān)性。本研究結(jié)果證實(shí)失代償期肝硬化患者出血組的L3-SMA小于非出血組,失代償期肝硬化患者出血組診斷骨骼肌減少癥的比例高于非出血組。相對(duì)于未合并骨骼肌減少癥的失代償期肝硬化患者,合并骨骼肌減少癥的失代償期肝硬化患者發(fā)生上消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)成倍增加。推測原因可能是:骨骼肌質(zhì)或量的減少在慢性肝病早期階段即可出現(xiàn)[3],隨著疾病進(jìn)展,相關(guān)并發(fā)癥出現(xiàn)和骨骼肌量進(jìn)行性丟失。骨骼肌減少癥的發(fā)生與失代償性肝硬化出現(xiàn)上消化道出血可以在疾病進(jìn)展的過程中重疊出現(xiàn)。另外,失代償期肝硬化患者出血組中腹水、門靜脈高壓、胃腸道淤血程度較非出血組嚴(yán)重,引起腹腔內(nèi)壓力更高和腹部膨隆,腹部骨骼肌持續(xù)對(duì)抗腹腔高壓和腹部膨隆產(chǎn)生的應(yīng)力,可能導(dǎo)致肌肉萎縮或肌力受損。腹腔高壓和腹部膨隆與肝硬化發(fā)生骨骼肌減少的機(jī)制尚需要進(jìn)一步證實(shí)。

肌肉及脂肪組織作為人體兩種主要的身體組分,近年來有多項(xiàng)研究表明,肌肉和脂肪均是臨床上進(jìn)行營養(yǎng)評(píng)估的經(jīng)典指標(biāo),在機(jī)體中發(fā)揮著不同的作用及功能[22-23]。有研究[24]表明皮下脂肪通過產(chǎn)生游離脂肪酸提供能量并參與調(diào)節(jié)機(jī)體新陳代謝,適量的皮下脂肪組織可能有益于肝硬化患者長期生存,而過度缺乏或積累都會(huì)對(duì)肝硬化患者的預(yù)后產(chǎn)生負(fù)面影響。本次研究結(jié)果顯示失代償期肝硬化患者出血組的L3-SFA要稍低于非出血組的L3-SFA,兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),可能是由于失代償期肝硬化患者肝功能明顯減退和門靜脈高壓使得胃腸消化、吸收、分泌功能障礙,營養(yǎng)攝入不足,皮下脂肪減少。本研究出血組與非出血組的L3-SFA差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,可能與納入病例均為失代償期肝硬化患者,肝功能較差有關(guān)。

反映凝血功能或肝功能的一些實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)及Child-Pugh分級(jí)與失代償期肝硬化患者發(fā)生上消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān),這符合肝硬化病情進(jìn)展規(guī)律。血漿凝血酶原時(shí)間反映外源性凝血因子含量及活性,肝硬化失代償期患者肝臟功能受損、凝血因子生成減少、凝血功能障礙,導(dǎo)致使血漿凝血酶原時(shí)間延長,上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)上升[25-26]。白蛋白水平是反映肝臟合成能力的常用指標(biāo),肝硬化肝細(xì)胞的大量壞死和代謝障礙使白蛋白合成減少,導(dǎo)致低蛋白血癥和腹腔積液,因此白蛋白水平作為一項(xiàng)無創(chuàng)性指標(biāo)可以較好地評(píng)判患者肝功能受損程度[27]。本研究結(jié)果顯示Child-Pugh分級(jí)B級(jí)、C級(jí)的肝硬化患者在出血組中顯著多于未出血組,失代償期肝硬化患者出血組白蛋白水平顯著低于未出血組,與上述理論一致。

綜上,除反映凝血功能或肝功能的一些實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)外,在MDCT上腰3椎體水平腹部骨骼肌橫斷面積以及是否合并骨骼肌減少癥可以作為HBV失代償期肝硬化發(fā)生上消化道出血的危險(xiǎn)因素。在臨床實(shí)踐中,除了改善肝功能,還可以加強(qiáng)管理肝硬化患者的骨骼肌肉康復(fù)訓(xùn)練,可在一定程度上預(yù)防和降低肝硬化患者發(fā)生上消化道出血的風(fēng)險(xiǎn),改善預(yù)后,具有重要的臨床意義。