陳娟,馮冬嬋,麥麗珍

(海南省中醫(yī)院藥學部,海南 ?？?570203)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)屬于代謝應(yīng)激性肝損害,其發(fā)生與胰島素抵抗、代謝綜合征、遺傳、肥胖等因素有關(guān)[1]。NAFLD主要表現(xiàn)為不同程度的疲勞感、血脂和肝功能指標水平增高,肝臟影像學檢查顯示脂肪變性,脂肪在肝臟過度堆積,甚至導致肝硬化或癌癥,嚴重影響患者健康[2]。目前治療主要是改變生活方式和保肝藥物治療,但療效并不顯著。多烯磷酯酰膽堿(PPC)是一種常用的肝細胞膜修補劑,主要用于治療NAFLD,可與肝臟細胞膜結(jié)合,起到修復(fù)和保護肝臟的作用[3]。?；切苋パ跄懰?TUDCA)是一種具有抗驚厥、解痙、溶膽石、抗炎作用的一種新型的促進膽汁酸排泄藥物,對肝臟具有較強的保護作用,已逐步應(yīng)用于NAFLD輔助治療[4]。目前TUDCA聯(lián)合多烯磷酯酰膽堿治療相關(guān)報道相對較少。本研究旨在探討TUDCA聯(lián)合多烯磷酯酰膽堿治療對NAFLD患者肝功能、血清視黃醇結(jié)合蛋白4(RBP4)水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年6月至2022年6月海南省中醫(yī)院收治的120例NAFLD患者為研究對象,按治療方式不同分為PPC組和TUDCA組,每組各60例。本研究符合《赫爾辛基宣言》原則,患者及家屬知情同意。兩組患者一般資料比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。納入標準:(1)符合NAFLD診斷標準[5],①飲酒酒精含量低于每周40 g或無飲酒史;②排除外病毒性肝炎等可能導致脂肪肝疾病;③出現(xiàn)腹脹、乏力、肝脾腫大及肝區(qū)隱痛等癥狀;④血清轉(zhuǎn)氯酶、三酰甘油及谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶等水平上升;⑤肝臟影像學和組織學符合診斷標準。(2)無心腦血管、肝腎等嚴重疾病者。(3)均知情同意。排除標準:(1)對本研究藥物PPC和TUDCA過敏者。(2)合并有酒精性肝病、肝硬化、藥物性肝損傷等疾病者。(3)合并有惡性腫瘤者。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

PPC組患者給予患者PPC 2顆,口服,3次/d;TUDCA組患者在PPC基礎(chǔ)上給予TUDCA 250 mg,口服,3次/d,療程均為6個月。治療期間,患者均禁酒,并行常規(guī)保肝治療及護理,保持高纖維素、低熱量、低脂肪和高蛋白的飲食,進行適當?shù)挠醒蹂憻挕?/p>

1.3 觀察指標

(1)臨床療效[6]:顯效為臨床癥狀基本消除或有顯著好轉(zhuǎn),肝臟、血脂指標基本正常,脂肪肝超聲表現(xiàn)降低或減少2個級別;有效為大多數(shù)臨床癥狀消失或減輕,肝臟功能指標降低>50%,TC降低>20%,TG降低>30%,但非正常范圍;無效為未滿足以上條件?？傆行?(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。(2)肝功能指標:治療前后采用全自動生化分析儀(美康盛德,型號:MS-480)檢測天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)及GGT水平。(3)肝臟超聲脂肪變性評分[7]:治療前后采用彩色多普勒超聲診斷儀(上海阿洛卡,型號:SSC-400)檢查肝脂肪變性,根據(jù)超聲結(jié)果按照無、輕度(肝前半部回聲較密,后半部有輕微回聲,肝臟切面有明顯的血管結(jié)構(gòu)及光帶)、中度(肝前半部回聲密集,后半部回聲減弱,肝面光帶增大,顯示遠程增益,但血管結(jié)構(gòu)不清晰)、重度(肝前半部回聲明顯增高,后半部回聲消失,肝面光帶消失,血管組織不能清晰顯示)分別記為0～3分。(4)血脂指標:治療前后采用全自動生化分析儀檢測總膽固醇(TC)和TG水平。(5)血清脂質(zhì)過氧化指標:治療前后采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測患者過氧化脂質(zhì)(LPO)、氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)和總抗氧化能力(T-AOC)水平。(6)血清視黃醇結(jié)合蛋白4(RBP4)水平:治療前后采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清RBP4水平。(7)不良反應(yīng)發(fā)生情況:包括胃腸道紊亂、惡心等。

1.4 統(tǒng)計學分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

TUDCA組患者治療總有效率高于PPC組,差異有統(tǒng)計學意義(χ2=3.927,P=0.048)。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組患者肝功能指標比較

治療前,兩組患者AST、ALT和GGT水平比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后,兩組患者AST、ALT和GGT水平均降低(P<0.05),且TUDCA組低于PPC組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者肝功能指標比較

2.3 兩組患者肝臟超聲脂肪變性評分比較

治療前,兩組患者肝臟超聲脂肪變性評分比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后,兩組患者肝臟超聲脂肪變性評分均降低(P<0.05),且TUDCA組低于PPC組(P<0.05)。見表4及圖1。

表4 兩組患者肝臟超聲脂肪變性評分比較分)

2.4 兩組患者血脂指標比較

治療前,兩組患者TC和TG水平比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后,兩組患者TC和TG水平均降低(P<0.05),且TUDCA組低于PPC組(P<0.05)。見表5。

表5 TUDCA組和PPC組血脂指標比較

2.5 兩組患者血清脂質(zhì)過氧化指標比較

治療前,兩組患者LPO、ox-LDL及T-AOC水平比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后,兩組患者LPO和ox-LDL均降低(P<0.05),且TUDCA組低于PPC組(P<0.05);T-AOC均升高(P<0.05),且TUDCA組高于PPC組(P<0.05)。見表6。

表6 兩組患者血清脂質(zhì)過氧化指標比較

2.6 兩組患者血清RBP4水平比較

治療前,兩組患者RBP4水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后,兩組患者血清RBP4水平均降低(P<0.05),且TUDCA組低于PPC組(P<0.05)。見表7。

表7 兩組患者血清RBP4水平比較

2.7 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療期間,TUDCA組患者中出現(xiàn)胃腸道紊亂2例;PPC組中出現(xiàn)惡心1例,兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.342,P=0.559)。

3 討論

NAFLD是一種由非過度飲酒引起肝內(nèi)脂肪堆積過度為特征的疾病,可以直接導致失代償性肝硬化,且病情可持續(xù)進展,使治療難度增加,甚至威脅患者生命[8-9]。因此,NAFLD的及時診斷和積極治療至關(guān)重要。本研究結(jié)果顯示,TUDCA組患者臨床治療總有效率高于PPC組(P<0.05);肝功能指標和肝臟超聲脂肪變性評分低于PPC組(P<0.05),表明TUDCA聯(lián)合PPC治療NAFLD患者療效確切,能有效改善肝功能和肝臟超聲脂肪變性。PPC為磷脂類化合物,具有肝細胞修復(fù)功能,能活化或增強患者肝臟內(nèi)谷胱甘肽還原酶和過氧化氫酶等多種肝酶活性,從而提高肝內(nèi)脂類代謝作用,有效地抑制肝內(nèi)脂肪積累,促進肝臟排毒[10]。TUDCA是一種相對新型的促進膽汁酸排泄藥物,具有較強親水性、較低膜損傷效應(yīng)及良好溶解性等優(yōu)點,不需要經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化就能直接發(fā)揮藥物作用,具有強大保護肝細胞作用,是治療膽汁淤積性肝病、脂肪性肝病等的一線藥物[11],能抑制肝臟中膽固醇合成,促進膽囊內(nèi)膽固醇的排泄,降低肝組織內(nèi)的脂肪含量,提高機體過氧化氫酶生物活性,保證肝組織解毒作用;可通過抑制轉(zhuǎn)化生長因子β1分泌和合成來抑制肝臟星狀細胞活動,控制細胞外基質(zhì)合成的總量,最終達到抗纖維化的藥理作用[12-13]。同時,在本研究過程中,通過囑咐患者注意合理膳食結(jié)構(gòu)及生活作息,保證了用藥療效。

血脂異常是NAFLD危險因素之一,TC和TG水平能夠反映NAFLD病變程度[14]。有研究[15]表明,NAFLD的發(fā)病原因在于胰島素抵抗使TG在肝細胞中積累,導致肝臟細胞脂肪變性,增加對內(nèi)源性損傷敏感度,使肝臟脂質(zhì)過氧化物增加,導致氧化/抗氧化失衡,氧化應(yīng)激過度反應(yīng),產(chǎn)生大量過氧化物質(zhì),從而提高肝細胞脂肪儲備。LPO和ox-LDL均是在過氧化物和過量自由基的共同作用下多不飽和脂肪酸產(chǎn)生的產(chǎn)物,能反應(yīng)脂質(zhì)過氧化物酶含量[16]。T-AOC含量的改變可以反映機體氧化/抗氧化狀況,可用來評價機體的脂質(zhì)過氧化能力。本研究結(jié)果顯示,治療后,TUDCA組患者TC和TG低于PPC組(P<0.05);兩組患者血清脂質(zhì)過氧化指標差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),表明TUDCA聯(lián)合PPC治療能夠有效調(diào)節(jié)患者血脂和脂質(zhì)過氧化指標。有研究[17]表明,TUDCA能通過核酸內(nèi)切酶作用抑制肝細胞凋亡,抑制膽鹽對Kupffer細胞的活化,減輕脂質(zhì)過氧化,有效降低血脂水平,提高膽汁酸的分泌,調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答,維持生物膜穩(wěn)定性,并最終改善代謝綜合征。另外,還有研究[18]表明,TUDCA能明顯地抑制肝內(nèi)膽固醇合成,并能促進液態(tài)膽固醇結(jié)晶生成,并能加快體內(nèi)膽固醇排出,從而達到降低血脂目的。

有研究[19]表明,RBP4表達水平與肝脂肪變性的發(fā)生密切相關(guān),循環(huán)RBP4可通過抑制胰島素刺激骨骼肌細胞的信號傳導途徑,從而引起胰島素抵抗,同時RBP4可調(diào)控脂類活性和穩(wěn)態(tài),如參與TG合成和分泌等。本研究結(jié)果顯示,治療后,TUDCA組患者血清RBP4水平低于PPC組(P<0.05),表明TUDCA聯(lián)合PPC治療能夠有效降低血清RBP4水平,進一步證明聯(lián)合應(yīng)用治療能有效改善肝脂肪變性。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),表明TUDCA輔助PPC治療具有良好安全性。

綜上,TUDCA聯(lián)合PPC治療,能有效NAFLD患者肝功能和肝脂肪變性,降低血脂、脂質(zhì)過氧化指標、RBP4水平,值得臨床推廣使用。