陳媛春,閆亭舟,姜 玥,馮 聰,,張躍輝**

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué),哈爾濱 150040;2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦科,哈爾濱 150040)

嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)引起2019冠狀病毒病(corona virus disease 2019,COVID-19),自2019年底被發(fā)現(xiàn)以來(lái),全球范圍內(nèi)已累計(jì)報(bào)告確診病例7.67億,死亡病例超過(guò)690萬(wàn)(截至2023年6月16日)。新型冠狀病毒病毒對(duì)妊娠的影響尚不清楚,現(xiàn)從孕婦的易感性、妊娠早中期流產(chǎn)、妊娠期合并癥、胎盤改變及孕婦心理因素幾方面作一綜述,以探討新型冠狀病毒病毒感染與妊娠的關(guān)系。

1 孕婦易感性

妊娠是一種特殊的免疫耐受狀態(tài),使女性易受到病毒感染[1-2],妊娠被認(rèn)為是SARS-CoV-2感染引起COVID-19重病的危險(xiǎn)因素之一[3]。根據(jù)現(xiàn)有臨床研究,總結(jié)其相關(guān)機(jī)理如下。

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(angiotensin-converting enzyme 2,ACE2)是COVID-19病原SARS-CoV-2刺突蛋白(Spike Protein,S蛋白)感染人體的主要受體,SARS-CoV-2通過(guò)與ACE2受體結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞,因此冠狀病毒對(duì)臟器的靶向性損傷主要是通過(guò)其表面的刺突蛋白與靶細(xì)胞表面受體的結(jié)合實(shí)現(xiàn)的?？缒さ鞍酌附z氨酸2(transmembrane protease serine 2,TMPRSS2)是一種跨膜蛋白酶,能切割刺突蛋白,有助于病毒和ACE2的結(jié)合并感染機(jī)體。研究報(bào)道,ACE2和TMPRSS2表達(dá)在早期胚胎的人類滋養(yǎng)層中及妊娠早、中、晚期胎盤中都能檢測(cè)到[4]。因此,妊娠狀態(tài)下機(jī)體更易感染SARS-CoV-2。

妊娠期間女性的生理和免疫改變也會(huì)增加冠狀病毒的感染風(fēng)險(xiǎn)。生理上,隨著胎兒的發(fā)育,母體橫膈膜移位,孕婦的總肺容量減少了5%,功能殘氣量和呼氣儲(chǔ)備量減少了20%,同時(shí)心血管系統(tǒng)也發(fā)生變化,如肺血管阻力降低。此外,雌激素水平升高使呼吸道上皮細(xì)胞分泌增加,導(dǎo)致水腫和上呼吸道阻塞。從免疫方面,妊娠是一種相對(duì)免疫抑制狀態(tài),由母體的免疫系統(tǒng)發(fā)生變化引起,以防止母體對(duì)胎兒產(chǎn)生排斥反應(yīng)。研究表明,感染新型冠狀病毒后實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn),淋巴細(xì)胞總數(shù)大幅減少,導(dǎo)致免疫反應(yīng)失調(diào),特別是Th1(helper T cell 1,輔助T細(xì)胞1)和Th2(helper T cell 2,輔助T細(xì)胞2)免疫反應(yīng)強(qiáng)烈激活,而Th1和Th2的平衡是正常妊娠的必備條件[5],Th2免疫應(yīng)答由孕酮和雌激素支持,孕酮和雌激素的濃度在妊娠期間迅速增加,這兩種激素都能降低NK細(xì)胞穿孔素介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用,抑制NK細(xì)胞減少該細(xì)胞數(shù),從而使孕婦更易受到病毒感染。因此妊娠期間預(yù)防COVID-19對(duì)于安全妊娠和分娩及胎兒的健康具有積極作用。

2 感染COVID-19和流產(chǎn)的相關(guān)性

越來(lái)越多的研究表明,感染COVID-19與流產(chǎn)有關(guān)。一項(xiàng)納入1269例孕婦的研究表明,感染新型冠狀病毒后早期妊娠流產(chǎn)發(fā)生率增加[6],大多數(shù)流產(chǎn)病例發(fā)生在妊娠前24周內(nèi),約10%～15%的妊娠發(fā)生早期流產(chǎn),妊娠中期流產(chǎn)發(fā)生率約為1%～2%,其病因往往是異質(zhì)性的,而且妊娠早期流產(chǎn)多受母親情況的影響。

妊娠期胎盤和蛻膜的細(xì)胞可檢測(cè)出ACE2和TMPRSS2表達(dá)[7],而胎盤和蛻膜是妊娠期母胎的主要界面,胎盤和蛻膜細(xì)胞中病毒受體的表達(dá)可能在促進(jìn)SARS-CoV-2傳播中起重要作用。囊胚著床時(shí),蛻膜細(xì)胞的感染可使病毒向滋養(yǎng)層細(xì)胞傳播。Zhou等[8]使用干細(xì)胞衍生的早期滋養(yǎng)層發(fā)育模型,在體外模擬證明了ACE2和TMPRSS2在早期滋養(yǎng)層發(fā)育模型中的表達(dá),ACE2存在于滋養(yǎng)層細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞表面,TMPRSS2則主要在細(xì)胞質(zhì)和核質(zhì)中表達(dá),這些生理基礎(chǔ)都為SARS-CoV-2的傳播提供了有利條件。此外,Fenizia等[9]對(duì)17例SARS-CoV-2陽(yáng)性且在妊娠早期自愿終止妊娠女性的流產(chǎn)組織進(jìn)行取樣,結(jié)果在合體滋養(yǎng)層細(xì)胞和胎兒樣本中發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2存在(已排除樣本被母體血液污染的可能,研究者檢測(cè)了靜脈穿刺的母體血液,結(jié)果均為陰性)。因此,孕婦感染SARS-CoV-2后流產(chǎn)可能與病毒的直接作用以及母體對(duì)病毒感染的免疫反應(yīng)導(dǎo)致滋養(yǎng)層和胎盤損傷有關(guān),而COVID-19引起的組織損傷主要通過(guò)過(guò)度的炎癥介導(dǎo)反應(yīng),通常稱為“細(xì)胞因子風(fēng)暴”。感染SARS-CoV-2導(dǎo)致母體的免疫反應(yīng)改變,出現(xiàn)高水平的白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)、白細(xì)胞介素-8(Interleukin-8,IL-8)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和其他細(xì)胞因子,從而導(dǎo)致Th1/Th2免疫反應(yīng)失衡。同時(shí),這種改變會(huì)使孕婦血液形成高凝狀態(tài),對(duì)胚胎植入子宮產(chǎn)生不利的免疫反應(yīng)[10]。事實(shí)上,囊胚在圍植入期和早期妊娠期間的母體免疫反應(yīng)異常,具有顯性前促炎反應(yīng)以及血栓形成條件,這與囊胚反復(fù)植入失敗和流產(chǎn)有關(guān)[11-12]。

值得注意的是,ACE2和TMPRSS2表達(dá)與胎齡呈負(fù)相關(guān),ACE2與TMPRSS2在妊娠早期滋養(yǎng)層組織中高表達(dá),而在孕晚期胎盤中很少表達(dá)或檢測(cè)不到[13]。因此,妊娠早期的子宮環(huán)境更易感染SARS-CoV-2,更易導(dǎo)致流產(chǎn)。然而,有研究認(rèn)為,妊娠早期感染SARS-CoV-2不易導(dǎo)致早期妊娠流產(chǎn),其累積發(fā)病率在自然流產(chǎn)婦女和持續(xù)妊娠婦女之間無(wú)差異[14]。另一項(xiàng)研究報(bào)告則認(rèn)為,感染SARS-CoV-2的孕婦在妊娠早期流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)高于一般未感染人群[15]。這種差異可能來(lái)源于COVID-19大流行的不斷演變,不同的毒株具有不同的毒力臨床特征、疫苗接種情況、不同人種的體質(zhì)差異及樣本量的不足。

3 感染COVID-19和妊娠期合并癥

從妊娠開(kāi)始,孕婦的免疫系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)和激素水平為適應(yīng)胎兒和母體所發(fā)生的變化,增加了孕婦發(fā)生感染的脆弱性,特別是孕晚期,這是由客觀條件決定的[16]。由于妊娠,孕婦子宮、膈肌位置抬高,導(dǎo)致肺殘氣量減少,妊娠晚期變化最顯著。因此,與非孕婦相比,孕婦患COVID-19引起嚴(yán)重合并癥的風(fēng)險(xiǎn)更高[17]。此外,妊娠期孕婦的各項(xiàng)機(jī)體功能都處于高負(fù)荷階段,妊娠伴隨其相關(guān)激素的變化,使機(jī)體處于特殊的免疫抑制狀態(tài),這種狀態(tài)可負(fù)向調(diào)節(jié)B細(xì)胞亞群的發(fā)育,以避免自身免疫和胎兒排斥的發(fā)生,同時(shí)增加負(fù)責(zé)抵御病原體的其他B細(xì)胞亞群的抗體產(chǎn)生,發(fā)生免疫調(diào)節(jié)紊亂,可誘發(fā)“細(xì)胞因子風(fēng)暴”[18]。因此,新型冠狀病毒感染孕產(chǎn)婦發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[19],包括妊娠期高血壓、糖尿病、胎盤早剝、臍帶脫垂、羊水栓塞甚至死胎,早產(chǎn)、先兆子癇、早產(chǎn)胎膜破裂、胎兒生長(zhǎng)受限、流產(chǎn)、孕產(chǎn)婦死亡等。與未感染SARS-CoV-2孕婦相比,感染SARS-CoV-2孕婦患子癇的幾率顯著增加,同時(shí)可增加發(fā)生子癇伴重癥、子癇、溶血、肝酶升高、低血小板計(jì)數(shù)綜合征的幾率。據(jù)研究,其作用機(jī)制可能是SARS-CoV-2感染影響了與子癇前期發(fā)病相關(guān)的不同分子通路,如血管生成、缺氧、炎癥信號(hào)、凝血酶或血小板激活、血管活性肽失衡等[20]。此外,被確診為COVID-19的孕產(chǎn)婦與未確診的孕產(chǎn)婦相比,死亡風(fēng)險(xiǎn)為17倍,敗血癥風(fēng)險(xiǎn)幾乎為14倍,機(jī)械通氣風(fēng)險(xiǎn)為13倍,休克風(fēng)險(xiǎn)為5倍,急性腎功能衰竭風(fēng)險(xiǎn)為4倍,不良心臟事件或血栓栓塞性疾病風(fēng)險(xiǎn)為2倍以上[21]。以上研究均表明,感染新型冠狀病毒對(duì)妊娠期合并癥的發(fā)生率具有多方面的影響,因此在COVID-19大流行期間,為孕婦特別是有合并癥的妊娠晚期孕婦,提供最佳衛(wèi)生保健并跟蹤其健康狀況至關(guān)重要[22]。

4 感染COVID-19對(duì)胎盤的影響

胎盤是母體和胎兒之間形成的物理、免疫屏障,具有保護(hù)胎兒免受感染和母體排斥的作用,同時(shí)可促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和代謝產(chǎn)物的交換。胎兒可通過(guò)垂直傳播直接受到病毒感染,也可通過(guò)胎盤間接感染。通過(guò)多種不同的實(shí)驗(yàn)室技術(shù),有研究已在絨毛膜的合胞滋養(yǎng)層發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2存在于人胎盤中的證據(jù)[23],SARS-CoV-2已在重癥患者血液中檢出,循環(huán)的病毒顆粒很可能與胎盤母胎面相互作用,特別是單個(gè)核絨毛細(xì)胞、滋養(yǎng)細(xì)胞融合并分化為合胞滋養(yǎng)細(xì)胞,后者直接與母體血液接觸,表明新型冠狀病毒感染在胎盤內(nèi)的間接傳播。而Patanè等[24]研究發(fā)現(xiàn)了支持導(dǎo)致COVID-19的病毒SARS-CoV-2從母體向子宮內(nèi)胎兒垂直傳播的可能性。且感染COVID-19后癥狀較重的孕婦,其胎盤蛻膜動(dòng)脈病變發(fā)生的概率更高,會(huì)出現(xiàn)其他與不良妊娠結(jié)局相關(guān)的母體血管灌注不良現(xiàn)象[25]。多個(gè)胎盤的研究發(fā)現(xiàn),感染過(guò)新型冠狀病毒的孕婦,可出現(xiàn)中心、外周絨毛梗死,絨毛凝集,加速絨毛成熟以及蛻膜動(dòng)脈病變,包括母體血管粥樣硬化、纖維樣壞死、膜小動(dòng)脈壁厚等改變,其中外周梗死、蛻膜動(dòng)脈病變、動(dòng)脈粥樣硬化、纖維蛋白樣壞死在COVID-19病例中比在未感染新型冠狀病毒的女性胎盤中更常見(jiàn),胎兒血管灌注不良情況也存在較多[26]。一項(xiàng)調(diào)查研究報(bào)道了1例無(wú)癥狀感染孕婦出現(xiàn)胎兒窘迫后,其胎盤母體面新型冠狀病毒的PCR檢驗(yàn)陽(yáng)性,同時(shí)發(fā)現(xiàn)胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞層有炎性浸潤(rùn)和損傷跡象,在其他病例中也有胎盤炎性化、胎盤高凝和血管病變的發(fā)生,這表明該病毒有感染胎盤的征象,但由于胎盤的免疫防御對(duì)胎兒形成保護(hù),胎兒宮內(nèi)感染新型冠狀病毒的報(bào)道較少。研究表明[27],無(wú)論胎盤感染或垂直傳播與否,嚴(yán)重的COVID-19疾病都可能改變胎盤環(huán)境,從而對(duì)妊娠的順利完成和胎兒造成影響。

5 孕婦的心理因素

新型冠狀病毒肺炎疫情已引起廣泛的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)混亂,這些會(huì)增加易感人群心理障礙的發(fā)生率。研究顯示,孕期感染新型冠狀病毒會(huì)增加孕婦的心理壓力[28],而心理壓力是流產(chǎn)的預(yù)測(cè)因素[29]。最近,美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)(ACOG)強(qiáng)調(diào)了篩查情緒障礙(包括焦慮)的重要性,因?yàn)槿藗冊(cè)絹?lái)越意識(shí)到未經(jīng)治療的情緒障礙在妊娠期會(huì)對(duì)妊娠結(jié)局產(chǎn)生不良影響[30]。孕婦的焦慮狀態(tài)可能會(huì)導(dǎo)致一系列妊娠期并發(fā)癥,甚至不良妊娠結(jié)局。一項(xiàng)研究[31]納入1695例要求終止妊娠的孕婦,其中32.04%的孕婦因感染新型冠狀病毒肺炎的恐懼選擇終止妊娠,這些孕婦并發(fā)抑郁的總發(fā)生率達(dá)20.96%,而未感染的孕婦抑郁發(fā)生率僅為7.48%。與新型冠狀病毒肺炎大流行前的女性相比,大流行期間,要求終止妊娠孕婦的抑郁、焦慮和飲食障礙均顯著增加。因此,在新型冠狀病毒大流行期間,應(yīng)及時(shí)關(guān)注孕婦的心理健康,為孕婦采取針對(duì)性心理疏導(dǎo),以保證身心健康,促進(jìn)其順利分娩。

6 結(jié)語(yǔ)和展望

COVID-19是近百年來(lái)傳播速度最快、感染范圍最廣、防控難度最大的新發(fā)傳染病,近年來(lái)已成為一種大流行。該病毒以復(fù)雜的機(jī)制直接或間接影響妊娠的發(fā)生發(fā)展過(guò)程,嚴(yán)重威脅孕婦的身心健康,甚至引起不良妊娠結(jié)局,在婦產(chǎn)科領(lǐng)域引起廣泛關(guān)注。不僅如此,新型冠狀病毒肺炎疫情使孕婦及其新生兒的醫(yī)療服務(wù)和臨床管理發(fā)生了重大變化,且有關(guān)新型冠狀病毒病毒作用于孕婦的機(jī)制研究尚未明確,還需繼續(xù)進(jìn)一步深入。在今后研究中應(yīng)更深入新型冠狀病毒的作用機(jī)制及有效的預(yù)防和治療措施,為感染新型冠狀病毒的孕產(chǎn)婦提供全面、完善的診療方案,為保證孕產(chǎn)婦及胎兒的身心健康拓展思路。