賈思鋒,譚 艷,謝 敏,趙 勇, 左新河,

(1. 湖北中醫(yī)藥大學,湖北 武漢 430061;2. 湖北省中醫(yī)院,湖北 武漢 430074)

橋本甲狀腺炎是一種常見的自身免疫性疾病,發(fā)病初期患者多無明顯癥狀,僅在實驗室檢查中發(fā)現(xiàn)高滴度甲狀腺自身免疫抗體或彩超檢查示甲狀腺質(zhì)地不均,易被患者忽視,但若不及時治療或控制可導致甲狀腺功能減退癥,且易與甲狀腺惡性腫瘤及其他自身免疫性疾病同時出現(xiàn)[1],嚴重影響患者的身心健康。近年來橋本甲狀腺炎發(fā)病率逐年增加[2],如何在疾病初期或進展期采取有效的治療措施是治療橋本甲狀腺炎的核心問題。仝小林院士基于長期的臨床實踐,提出了“態(tài)靶因果”的辨治方略[3-5],已經(jīng)在糖尿病、代謝性高血壓病等取得了良好的診療效果[6-8],筆者認為運用“態(tài)靶因果”理論辨治橋本甲狀腺炎大有可為,茲探討如下。

1 “態(tài)靶因果”辨治方略簡介

時代的進步和現(xiàn)代醫(yī)學的發(fā)展為當代中醫(yī)學帶來了機遇和挑戰(zhàn),傳統(tǒng)中醫(yī)學從宏觀著手,注重人體功能狀態(tài)的全局評估,但對疾病演變過程的認識仍有不足?，F(xiàn)代醫(yī)學從微觀入手,注重人體物質(zhì)結(jié)構(gòu)的精細分析,但缺乏對人體整體觀的認識。“態(tài)靶因果”理論取兩者之長,借鑒解剖、生理、病理、藥理等現(xiàn)代醫(yī)學技術(shù),按照中醫(yī)傳統(tǒng)辨證思維審視全局,對疾病進行分期,歸納核心病機提取方藥,同時關(guān)注疾病發(fā)生的“因態(tài)”與預后的“果態(tài)”,在網(wǎng)絡藥理學、代謝組學、蛋白組學等系統(tǒng)生物學高速發(fā)展的今天,實現(xiàn)中西醫(yī)的深度融合,為當代中醫(yī)學臨床施治提供了新的辨治模式[3]。

2 以“病”為緯,把握疾病全貌

中醫(yī)文獻中并無橋本甲狀腺炎病名的記載,大多將其歸屬于“癭病”“虛勞”“癭瘤”等范疇。這些均與橋本甲狀腺炎有一定的相似性,但絕不能等同于橋本甲狀腺炎。隨著現(xiàn)代醫(yī)學解剖、病理、生理及診療技術(shù)的發(fā)展,傳統(tǒng)的以癥狀或體征歸類的中醫(yī)病名并不能滿足現(xiàn)代復雜的甲狀腺疾病分類要求,在疾病的辨證施治上自然也存在一定的不足。臨證應參照現(xiàn)代醫(yī)學的疾病框架,在繼承中醫(yī)傳統(tǒng)病名的基礎(chǔ)上完善甲狀腺疾病的分類,適應時代的發(fā)展。

陳如泉教授曾指出,橋本甲狀腺炎病程較長且伴發(fā)癥狀繁多,可借助現(xiàn)代醫(yī)學檢查確定其病名[9]。甲狀腺彌漫性腫大而柔韌,功能正常時稱為“肉癭”;甲狀腺腫大不明顯,甲狀腺濾泡被破壞致激素釋放增多時出現(xiàn)的橋本甲狀腺毒癥可稱為“癭氣”;甲狀腺積損日久后激素水平下降而出現(xiàn)的橋本甲狀腺炎伴甲減即為“癭勞”[10]。對橋本甲狀腺炎中醫(yī)學的現(xiàn)代化規(guī)范化命名,對于把握疾病全貌,確定疾病所處發(fā)展階段具有極其重要的意義。

3 以“態(tài)”為經(jīng),定位病變階段

整體觀念是傳統(tǒng)中醫(yī)學的精華,中醫(yī)擅長縱向觀察疾病,即把握當下疾病-人體-環(huán)境之間的聯(lián)系,根據(jù)所得到的四診信息對患者當下的病情辨別證候,而證候會隨著病情發(fā)生變化,顯然不能代表患者整體疾病的發(fā)展過程。仝小林院士因此提出了“態(tài)”的理念,“態(tài)”包含“證”“癥”“候”又不止于此,“態(tài)”是動態(tài)發(fā)展的過程,也是疾病階段性的概況[5]。中醫(yī)學需要在以病為緯的基礎(chǔ)上,縱向剖析疾病的態(tài)勢,在態(tài)勢之下再分不同的證候,加以核心方藥的運用,提高治療的針對性,完善疾病認識的整體性。

橋本甲狀腺炎是一個進展緩慢的疾病,典型患者的臨床經(jīng)過通常有三個階段:初期(甲狀腺功能正常期)、中期(甲狀腺功能毒癥期)、后期(甲狀腺功能減退期),筆者認為可能存在著“郁滯態(tài)→火毒態(tài)→虛損態(tài)”的不同階段。發(fā)病初期,由于情志不遂,肝氣失于調(diào)達,氣機郁滯,進而影響津血運行,氣郁、痰凝、瘀血膠結(jié)于頸前形成郁滯態(tài);隨著病情發(fā)展,肝木疏泄失司,可致肝陽過亢,或肝氣郁結(jié),日久化火,火熱熾盛成毒而見火毒態(tài);遷延日久,耗傷正氣,陽氣虧虛,寒濕內(nèi)生,形成虛損態(tài)。而同一疾病具有相同的代謝、形態(tài)和功能的改變,其發(fā)展變化過程始終貫穿著一條基本主線,即疾病的主要病理變化規(guī)律[11],橋本甲狀腺炎不同態(tài)勢的發(fā)展過程中也一樣有其同質(zhì)性、共性,即痰瘀滯絡態(tài)。橋本甲狀腺炎病之起表現(xiàn)為郁滯態(tài),氣、痰、瘀作為其基本病理因素,隨著態(tài)勢的發(fā)展并未消失,反而愈演愈烈,氣滯則血瘀痰壅,痰凝則氣滯瘀阻,血瘀則積痰礙氣,遷延時日,則病益深?；诖?筆者認為橋本甲狀腺炎雖存在著“郁滯態(tài)→火毒態(tài)→虛損態(tài)”的態(tài)勢發(fā)展,但“痰瘀滯絡態(tài)”貫穿始終,應在治療上全程貫徹化瘀消痰的理念,有的放矢。

3.1郁滯態(tài) 橋本甲狀腺炎初期呈現(xiàn)為郁滯態(tài),患者多無明顯癥狀,僅在實驗室檢查中發(fā)現(xiàn)高滴度甲狀腺自身免疫抗體或超聲檢查提示甲狀腺質(zhì)地不均。其證法方藥分別為:氣郁痰阻證,癥見頸腫,按之柔軟,可隨情志波動而消長,偶有胸脅滿悶,乳房脹痛,舌淡紅,苔薄白,脈弦,治宜理氣舒郁、化痰消癭,以四海舒郁丸和柴胡疏肝散為主方加減;痰結(jié)血瘀證癥見頸腫,按之柔韌或硬,或可捫及腫塊,局部有壓迫感或脹感,苔白或薄膩,脈弦或滑,治宜活血祛瘀、消癭散結(jié),以經(jīng)驗方活血消癭湯加減[12]。

3.2火毒態(tài) 火毒態(tài)是橋本甲狀腺炎進展期的關(guān)鍵。隨著高滴度甲狀腺自身抗體長年累月的浸潤,甲狀腺濾泡被破壞,甲狀腺激素釋放進入循環(huán)增加,機體代謝功能亢進而導致蛋白質(zhì)及熱量代謝加快,我們將這一階段歸屬為火毒態(tài)。其證法方藥分別為:肝火亢盛證,癥見頸腫,按之或柔或韌,煩躁易怒,怕熱多汗,多食易饑,舌苔黃,脈弦數(shù),治宜清肝瀉火,以丹梔逍遙散加減;氣陰兩虛證,癥見頸前彌漫性腫大,按之柔軟,易疲勞,多汗,心慌,乏力等,舌紅苔薄,脈細或細數(shù),治宜益氣養(yǎng)陰、柔肝消癭,方用二至丸合生脈散加減。

3.3虛損態(tài) 虛損態(tài)是橋本甲狀腺炎的終末階段。疾病進展后期甲狀腺內(nèi)浸潤著大量的淋巴細胞、漿細胞、嗜酸性粒細胞和中性粒細胞,甲狀腺濾泡結(jié)構(gòu)被大量破壞,甲狀腺激素合成和分泌功能下降,即虛損態(tài)。其證法方藥分別為:脾腎陽虛證,癥見頸腫,畏寒肢冷,少氣懶言,納減便秘等,治宜溫補脾腎、化痰消腫,方用右歸丸合附子理中湯加減。

3.4共態(tài)-痰瘀滯絡態(tài) 痰瘀滯絡態(tài)貫穿了橋本甲狀腺整個疾病過程。血液中免疫球蛋白G、免疫球蛋白A、循環(huán)免疫復合物(CIC)、甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺微?？贵w的成分增高,吸附于細胞表面,形成細胞-蛋白質(zhì)-細脈橋樣粘連,增加了血液的黏稠度。調(diào)共態(tài)當益氣溫陽、化痰活血,以經(jīng)驗方芪箭消癭湯[13]加減。

4 定“靶”論治,精準對癥下藥

現(xiàn)代藥理學科的深入研究為中藥的臨床辨治提供了新的選擇,仝小林院士指出,現(xiàn)代中醫(yī)應借助中藥的理化功效提高中醫(yī)處方用藥的精準性,彌補傳統(tǒng)中醫(yī)調(diào)“態(tài)”強而打“靶”弱的局限性。“靶”包括三層含義,即靶向疾病本身、靶向典型癥狀、靶向臨床理化指標[4]。

4.1病靶 正如上述所言,橋本甲狀腺炎態(tài)勢發(fā)展的過程存在一個共態(tài),即痰瘀滯絡態(tài)。“痰瘀滯絡態(tài)”貫穿疾病始終,應在治療上貫徹化瘀消痰的理念,筆者認為芪箭消癭方可為其“靶方”。痰瘀滯絡態(tài)的病因病機離不開氣郁血瘀、痰凝瘀血、陽虛瘀血、陰虛血瘀四方面,芪箭消癭方對因下藥,含黃芪30 g、白(赤)芍15 g、鬼箭羽20 g、穿山龍20 g,方中重用黃芪以益氣溫陽行血,白芍柔肝養(yǎng)血或用赤芍散邪行血,佐以鬼箭羽行氣活血,穿山龍化瘀化痰,有著很好的臨床療效。本課題組在前期的實驗研究中也證實了該方確可降低甲狀腺表皮生長因子受體的高表達[14],促進細胞凋亡[15],減輕組織形態(tài)及超微結(jié)構(gòu)的病理改變[16],發(fā)揮對甲狀腺的保護作用。

4.2癥靶 橋本甲狀腺炎病程較長,不同態(tài)勢發(fā)展中伴隨癥狀也有所不同,如郁滯態(tài)出現(xiàn)乏力、失眠,可以選擇黨參、白術(shù)、茯苓健脾益氣,酸棗仁、合歡皮、玫瑰花解郁安神;火毒態(tài)出現(xiàn)目赤、目突,選用菊花、密蒙花、牡丹皮清肝瀉火,僵蠶、蟬蛻、地龍活血通絡;虛損態(tài)出現(xiàn)畏寒肢冷,顏面水腫,選用黃芪、桂枝、肉蓯蓉溫陽補氣,茯苓、陳皮、白術(shù)健脾祛濕。對癥治療是傳統(tǒng)中醫(yī)的優(yōu)勢,臨床上常有醫(yī)學指標無明顯異常,但患者自覺不適的情況,此時運用中醫(yī)理念抓其主癥,據(jù)癥歸證,通常有著良好的治療效果。

4.3標靶 臨床指標是現(xiàn)代醫(yī)學的產(chǎn)物,橋本甲狀腺炎患者因TgAb、TPOAb指標異常而就診,卻又無明顯癥狀,這對傳統(tǒng)中醫(yī)的用藥產(chǎn)生了極大的挑戰(zhàn)。現(xiàn)代藥理學研究表明,中藥可以降低甲狀腺抗體的水平[17]。夏枯草具有抗腫瘤、抗炎、保肝及免疫抑制作用[18];使用草麻黃中提取得到的麻黃多糖干預EAT小鼠,可以明顯降低小鼠TgAb、TPOAb水平[19];黃芪具有對免疫調(diào)節(jié)的雙向作用[20];穿山龍可以通過調(diào)節(jié)Th1/Th2[21]、Th17/Treg[22]失衡狀態(tài),改善橋本甲狀腺炎的免疫炎性反應;鬼箭羽醇提物可以降低血清中炎癥細胞因子,有抗炎和抗氧化作用[23];白芍總苷對自身免疫性甲狀腺炎大鼠的甲狀腺組織炎性反應有減輕作用,還能夠干預甲狀腺細胞凋亡,介導Th1/Th2免疫偏移途徑[24],改善免疫失調(diào)狀態(tài)[25]。臨證選取夏枯草、麻黃、黃芪、穿山龍、鬼箭羽、白芍等為標靶用藥,使治療更具針對性及科學性。

目前硒在甲狀腺疾病的作用被人們所重視[26],雖尚缺乏大樣本、質(zhì)量高的隨機對照試驗證明補硒在橋本甲狀腺炎中的治療作用[27],但大量學者的研究提示補硒確可降低TgAb、TPOAb滴度且無明顯不良反應,可以提供潛在獲益[26,28-29]。臨床上可以嘗試性使用硒酵母片配合中藥治療橋本甲狀腺炎,中西醫(yī)并用精準打擊標靶。

5 審查“因”態(tài),未病先防,已病防治

橋本甲狀腺炎發(fā)病機制復雜,現(xiàn)代醫(yī)學認為橋本甲狀腺炎發(fā)病主要與遺傳因素和環(huán)境因素相關(guān),傳統(tǒng)中醫(yī)認為與體質(zhì)、情志、飲食、外邪等因素相關(guān)。兩者在病因的認識上有其相似性,發(fā)病無非內(nèi)因與外因兩方面,遺傳因素與體質(zhì)為內(nèi)因,環(huán)境因素與情志、飲食、外邪為外因,內(nèi)外合邪而發(fā)病。

5.1內(nèi)因-遺傳因素與體質(zhì) 橋本甲狀腺炎發(fā)病多呈家族聚集性,基因的易感性、多態(tài)性等均對橋本甲狀腺炎的發(fā)病有著重要作用,中醫(yī)認為橋本甲狀腺炎患者多先天腎精不足,正氣虧虛,較常人更易患甲狀腺疾病。若已知家族內(nèi)聚集性發(fā)病,存在易感基因時,應未病先防,積極進行健康檢查。阿姆斯特丹自身免疫性甲狀腺炎(AITD)隊列研究[30]納入了790例一級或二級親屬已診斷為AITD的健康女性,獲得了預測甲亢和加減發(fā)生的賦分表,或?qū)虮炯谞钕傺赘呶Ｈ巳鹤詼y發(fā)病危險值有一定的幫助。

5.2外因-環(huán)境因素與情志、飲食、外邪 目前研究已證實硒元素、碘元素、維生素D以及細菌或病毒的感染均與橋本甲狀腺炎的發(fā)病相關(guān)[31],保證微量元素的定期定量攝取對橋本甲狀腺炎的防治有益無害。中醫(yī)認為橋本甲狀腺炎起病多與情志失調(diào)、肝失疏泄有關(guān),平素生活壓力大,抑郁傷肝,形成肝氣郁結(jié)的病理變化,進而影響津血的運行,產(chǎn)生痰濁、瘀血等病理產(chǎn)物。應囑患者注重調(diào)暢情志,臨證選用柴胡、郁金、香附等藥物疏肝理氣,使肝之疏泄有常;患者若平素飲食不節(jié),偏嗜肥甘厚味,膏脂過多,脾土運化不及存積于體內(nèi)而成痰濕,痰濕進一步阻滯氣血,痰瘀阻滯而發(fā)病。應囑患者少食肥甘之品,臨證選用黨參、白術(shù)、茯苓等藥物健脾祛濕,助脾胃之運化;外邪侵襲,上先受之,風熱之邪積熱上壅,風濕之邪久聚成痰,聚于頸前導致痰凝血瘀而成癭[32]。虛邪賊風,避之有時,臨證選用荊芥、防風、牛蒡子等藥物疏風散邪,保護機體正氣。

6 洞悉“果態(tài)”,先安未受邪之地

有學者指出,橋本甲狀腺炎患者甲狀腺乳頭狀癌(PTC)患病率明顯高于其他類型甲狀腺癌,且PTC患者合并橋本甲狀腺炎的比例高于其他甲狀腺疾病[33],AITD可能處于甲狀腺癌的前期階段[34]。也有學者認為橋本甲狀腺炎對甲狀腺癌的發(fā)病率沒有影響[35]。但基于存在潛在危害的可能性,我們主張采取措施來預防PTC的發(fā)生。李曉梅等[36]發(fā)現(xiàn)低環(huán)氧化酶-2(COX-2)、hTERT在橋本甲狀腺炎合并PTC的發(fā)展過程中起著重要作用。芪箭消癭方在小鼠實驗中被證實可以減輕EGFR的過度表達[14],清癭化痰湯可以降低模型組大鼠COX-2濃度[37],中醫(yī)藥可能對橋本甲狀腺炎患者進展為PTC起到一定預防作用。

7 小結(jié)與思考

通過以上論述,筆者基于“態(tài)靶因果”理論初步構(gòu)建了橋本甲狀腺炎的診治體系,賦予橋本甲狀腺炎在中醫(yī)藥的現(xiàn)代化命名,提出了郁滯態(tài)→火毒態(tài)→虛損態(tài)的態(tài)勢發(fā)展,并強調(diào)痰瘀滯絡態(tài)貫穿疾病始終,在辨態(tài)勢的基礎(chǔ)上重新確立主要證型及方藥。在打“靶”方面,以芪箭消癭方為其特效方,據(jù)主要癥狀選取相應中藥,加以調(diào)控臨床指標的中藥與硒酵母片配合使用。審查病因,未病先防,易感人群積極預防,已病防治,針對病因精準治療。關(guān)注改善預后的可能性,提早使用中醫(yī)藥干預橋本甲狀腺炎患者PTC的進展過程。

“態(tài)靶因果”理論臨床應用的關(guān)鍵是經(jīng)緯的交匯點,即態(tài)靶同調(diào)藥物的應用。我們課題組在前期的研究已證實芪箭消癭方即可調(diào)“態(tài)”又可打“靶”,對調(diào)整疾病的共態(tài)與指標方面有著良好的治療效果,但臨證尚須更多態(tài)靶結(jié)合藥物的發(fā)現(xiàn)以提高中醫(yī)診治橋本甲狀腺炎的臨床療效,今后仍需加大對中醫(yī)藥的實驗研究,為中醫(yī)藥的發(fā)展貢獻時代的力量。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。