成曦爽 金秀平 魏劍芬

華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科 河北唐山 063000

外源性胰島素自身免疫綜合征(exogenous insulin antibody syndrome,EIAS)是指由胰島素制劑治療引起的自身免疫性低血糖、嚴(yán)重胰島素抵抗的一種罕見變態(tài)反應(yīng)。2020年Cappellani D等[1]指出胰島素自身免疫綜合征(insulin autoimmune syndrome, IAS)全球報告病例共400多例,大部分報道于日本,也存在因檢查局限性及誤診等被放棄報道的病例。 有研究將IAS病因大致分為四類,即基因、藥物、病毒和疾病[2]。 已報道的大部分IAS患者未接觸外源性胰島素,本例患者為外源性胰島素引發(fā)的IAS,并出現(xiàn)了外源性胰島素引發(fā)的變態(tài)反應(yīng),較為罕見,現(xiàn)報告如下以為臨床識別本病提供參考。

1 病歷資料

患者,女,66歲。主因血糖升高9個月余、乏力2個月,加重伴頭暈2周入院。9個月余前擬行“雙側(cè)膝關(guān)節(jié)置換術(shù)”查體發(fā)現(xiàn)血糖約12.0mmol/L,伴有四肢麻木及刺痛感,被診斷為“2型糖尿病”,予二甲雙胍緩釋片口服及門冬胰島素30早餐前、晚餐前腹部皮下注射,血糖控制于4.0～5.0mmol/L?；颊咦栽V胰島素注射數(shù)分鐘后注射部位出現(xiàn)皮疹、瘙癢、皮下片狀硬結(jié),但未行就醫(yī)仍持續(xù)應(yīng)用胰島素治療。2個月前出現(xiàn)乏力,2周前乏力加重,伴頭暈。為進(jìn)一步診治就診于我院內(nèi)分泌門診,收治住院。否認(rèn)食物及藥物過敏史;體檢:身高162cm,體質(zhì)量77kg,體質(zhì)量指數(shù)29.34kg/m2,腹部局部有多處散在皮下硬結(jié),直徑1～3cm,部分硬結(jié)突出皮面,伴有紅腫。心肺未見異常,肝脾未觸及,下肢輕度水腫。實(shí)驗(yàn)室檢查:空腹血糖4.62mmol/L,餐后2h血糖17.03mmol/L,空腹胰島素>1000μIU/mL,餐后2h胰島素>1000μIU/mL,空腹C肽8.01ng/mL,餐后2hC肽13.52ng/mL,餐前指尖血糖6.8mmol/L,糖化血紅蛋白8.9%。糖尿病自身抗體:抗胰島素抗體陰性,抗谷氨酸脫羧酶抗體陰性,抗胰島細(xì)胞抗體陰性,胰島素自身抗體(Insulin Autoantibody,IAA)陽性;抗核抗體系列、免疫系列及風(fēng)濕系列均陰性。診斷為EIAS。治療方案:首先停用門冬胰島素30,用短效生物合成人胰島素(諾和靈R)10u-8u-8u三餐前皮下注射,口服二甲雙胍片0.5g,3次/d;此次注射部位為上臂,注射后無皮下硬結(jié)、有皮膚紅腫瘙癢,監(jiān)測血糖在12.3mmol/L,患者胰島素測定及IAA陽性后停用胰島素,根據(jù)血糖譜給予口服二甲雙胍片0.5g,3次/d,聯(lián)合皮下注射GLP-1類似物利拉魯肽針0.6mg,1次/晚,大約4～5d后腹部硬結(jié)完全消退,患者未再出現(xiàn)注射部位硬結(jié)及紅腫,血糖逐漸平穩(wěn)。出院后隨訪未再發(fā)生低血糖且血糖控制良好,檢驗(yàn)結(jié)果見表1。

表1 隨訪血糖及相關(guān)檢驗(yàn)結(jié)果

2 討論

變態(tài)反應(yīng)可表現(xiàn)為紅腫、瘙癢及皮下硬結(jié)等,嚴(yán)重者可發(fā)生過敏性休克。胰島素過敏可能與胰島素中添加劑(如魚精蛋白、間甲酚)、動物胰島素與人胰島素氨基酸差異等相關(guān)[3]。本例變態(tài)反應(yīng)表現(xiàn)為腹部胰島素注射部位處皮下硬結(jié)和上臂注射部位處紅腫瘙癢,胰島素在注射部位蓄積,影響其藥效,也是患者頻發(fā)低血糖原因之一,停用胰島素改用GLP-1類似物利拉魯肽針后患者未再發(fā)生變態(tài)反應(yīng)且血糖控制平穩(wěn)。

外源性胰島素作為免疫活性抗原,使機(jī)體產(chǎn)生IAA,易與胰島素結(jié)合但因結(jié)合力松散又易于解離,血液中胰島素濃度升高,誘發(fā)反復(fù)發(fā)作的低血糖[4-5]。一旦發(fā)生低血糖及高胰島素血癥時應(yīng)明確診斷,立即完善IAA檢測并與可發(fā)生低血糖的疾病如胰島素瘤等進(jìn)行鑒別診斷,以免延誤治療。本例低血糖癥狀輕且發(fā)作頻次低,結(jié)合胰島素-C肽釋放實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示胰島素水平明顯高于C肽(即C-P分離),IAA檢測提示陽性,推斷可能為EIAS。部分糖尿病患者長期應(yīng)用胰島素制劑誘發(fā)IAS,且與經(jīng)典的IAS診斷不符時,應(yīng)考慮EIAS[6]。

有報道指出在EIAS的診療中,當(dāng)出現(xiàn)C-P分離現(xiàn)象時即可進(jìn)行干預(yù),無需明確患者出現(xiàn)IAA陽性甚至低血糖癥狀[7],可通過動態(tài)評估內(nèi)源性胰島功能兼顧體質(zhì)量、血脂等綜合治療達(dá)到消除胰島素抗體、糾正并預(yù)防低血糖的發(fā)生、減少醫(yī)源性高胰島素血癥的目的[8]。云素芳等[9]認(rèn)為EIAS具有自限性,病史短且胰島素功能好的患者僅需要通過停止胰島素治療、改變飲食生活習(xí)慣即能預(yù)后良好。朱凌云等[8]總結(jié)80%的EIAS患者停用胰島素后1～3個月內(nèi)通過少量多餐低糖、高蛋白、高纖維飲食可自行緩解。呂璐等[10]的病例報告指示更換胰島素品種可使EIAS患者減少IAA產(chǎn)生。本例更換為短效生物合成人胰島素(諾和靈R)后仍出現(xiàn)皮膚免疫反應(yīng),故停用胰島素制劑,無法求證。當(dāng)?shù)脱前Y狀持續(xù)存在時,可服用小劑量糖皮質(zhì)激素[11],本例癥狀較輕,及時明確診斷停用外源性胰島素,未出現(xiàn)持續(xù)發(fā)生低血糖,故未應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。本例通過以下治療措施取得良好治療效果:(1)停用誘發(fā)藥物胰島素制劑;(2)改變飲食習(xí)慣,減少高糖飲食刺激的內(nèi)源性胰島素釋放,適量高蛋白飲食,提高免疫力;(3)采用GLP-1類似物并口服降糖藥物控制血糖。

EIAS為一種罕見變態(tài)反應(yīng)疾病,近年來發(fā)病率呈上升趨勢。目前人們對于該病尚缺乏系統(tǒng)化的診療方案。由于發(fā)病率低臨床對其認(rèn)識尚淺,且無標(biāo)準(zhǔn)診斷指南,易發(fā)生誤診、漏診?？赏ㄟ^以下幾點(diǎn)協(xié)助診斷:(1)IAA陽性;(2)胰島素制劑注射史;(3)嚴(yán)重胰島素抵抗,可能出現(xiàn)C-P分離現(xiàn)象;(4)血糖波動大,反復(fù)發(fā)作低血糖;(5)未應(yīng)用過巰基類藥物;(6)無活動性自身免疫疾病[7,9],臨床醫(yī)生應(yīng)加強(qiáng)對其鑒別診斷,以免貽誤病情。