池湘江，張玲雅，陳建萍，潘小紅，金瑩瑩，盧麗麗，王潔，董道興

浙江省臺(tái)州醫(yī)院 （浙江臨海 317000）

連續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）已成為目前危急重癥患者，特別是急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）、水負(fù)荷過重、嚴(yán)重代謝紊亂和急性藥物中毒等患者的重要治療手段之一[1]。CRRT 中的血液過濾器通過模仿哺乳動(dòng)物腎小球的對(duì)流清除機(jī)制，能有效清除代謝產(chǎn)物和有害生物活性物質(zhì)，提高血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性，提供營(yíng)養(yǎng)支持，保持水、電解質(zhì)及酸堿度平衡，維持和調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，進(jìn)而促進(jìn)患者康復(fù)及腎功能恢復(fù)[2]。由于患者體內(nèi)凝血因子的影響，當(dāng)血液通過血液透析和CRRT 回路時(shí)接觸異物會(huì)活化凝血因子，在透析器或血液過濾器內(nèi)發(fā)生凝血，使血液管路凝結(jié)、堵塞，導(dǎo)致超濾率下降、血液溶質(zhì)清除不充分、血液丟失等不良情況。回路出現(xiàn)凝血時(shí)，患者可能會(huì)丟失180～200 ml 血液，增加其痛苦及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，安全、有效的抗凝方式是順利進(jìn)行CRRT 的關(guān)鍵。本研究旨在介紹目前臨床普遍使用的3 種抗凝劑（普通肝素、枸櫞酸鈉及甲磺酸萘莫司他），并對(duì)抗凝效果及安全性進(jìn)行綜述。

1 肝素的臨床應(yīng)用

普通肝素（unfractionated heparin，UFH）是CRRT使用最廣泛的抗凝藥物。肝素是一種葡萄糖胺聚糖，由葡萄糖胺和艾杜糖醛酸的重復(fù)硫酸二糖組成，由內(nèi)皮細(xì)胞、肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞合成。肝素可提高酶抑制劑抗凝血酶Ⅲ的活性，從而增強(qiáng)抗凝血酶Ⅲ抑制因子Ⅹa（StuarteProfwer 因子）、Ⅱa（凝血酶）、Ⅸa、Ⅹia 和Ⅻa 活性[3]。肝素由5～30 kDa 肝素分子構(gòu)成，其較大片斷對(duì)Ⅱa 有較強(qiáng)的抑制作用，且比小片段清除速度更快。抗Ⅱa 活性通過活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）測(cè)定。較小片段主要抑制凝血因子Ⅹa，因其清除速度較慢，可能會(huì)在正常APTT 情況下產(chǎn)生抗凝作用[4]。肝素的代謝產(chǎn)物一般為尿肝素，主要通過腎臟排出體外，經(jīng)大量靜脈注射后，其中50%會(huì)以肝素形式排出人體。

UFH 具有成本低廉、應(yīng)用范圍廣、操作簡(jiǎn)便、與魚精蛋白有拮抗作用等特點(diǎn)。但其不足之處在于：療效難預(yù)測(cè)、藥物代謝復(fù)雜、可引發(fā)肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥、易產(chǎn)生耐藥性、出血風(fēng)險(xiǎn)高。在兒童患者CRRT 治療中，由于患兒血流緩慢，凝血風(fēng)險(xiǎn)高于成人；此外，由于兒童的器官發(fā)育不完全，兒童患者使用肝素抗凝易發(fā)生顱內(nèi)出血等出血并發(fā)癥[5]。有研究發(fā)現(xiàn)，UFH 有可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的低鈉血癥及高血鉀癥，停用后，這些電解質(zhì)紊亂會(huì)發(fā)生逆轉(zhuǎn)[6]。臨床常在血液回路的動(dòng)脈部位給予肝素，初始劑量為5～15 IU/kg，然后在管路的動(dòng)脈分支連續(xù)輸注5～10 IU/（kg·h）。目前，典型臨床方案的目標(biāo)是體外回路APTT在人體正常值的1.2～1.5倍或45～60 s 間，或抗Ⅹa 活性為0.3～0.6 IU/ml。大多數(shù)方案在開始治療或改變劑量后每6 小時(shí)測(cè)量1 次APTT或抗Ⅹa水平，如無需進(jìn)一步改變或穩(wěn)定后，每12 小時(shí)測(cè)量1 次[7]。

2 枸櫞酸鈉的臨床應(yīng)用

局部枸櫞酸鈉抗凝（regional citrate anticoagulation，RCA）是指在血液濾器前端輸入枸櫞酸鈉溶液，與血液中游離的鈣離子螯合形成枸櫞酸鈣，防止凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，以達(dá)到抗凝的目的。積累的枸櫞酸鹽可通過透析被大量清除，但一小部分會(huì)返回患者體內(nèi)，通過肝臟代謝成碳酸氫鹽。低血漿鈣離子化在過濾后可通過零鈣透析液和置換液維持，同時(shí)在血液回路端通過單獨(dú)的中心靜脈輸入氯化鈣或葡萄糖酸鈣溶液，補(bǔ)充血液中的鈣離子。大多數(shù)ICU 患者CRRT 抗凝中，RCA 已被證明是安全有效的[8]。枸櫞酸鹽進(jìn)入患者體內(nèi)能擴(kuò)散到血管外，并分布于細(xì)胞外液中。體內(nèi)大多數(shù)細(xì)胞均能代謝枸櫞酸鹽，但主要代謝部位是肝臟、腎皮質(zhì)和骨骼肌[9]。研究發(fā)現(xiàn)，通過密切監(jiān)測(cè)和及時(shí)調(diào)節(jié)血鈣離子濃度，可提高機(jī)體肝臟、肌肉和腎臟的代謝能力，減少RCA 對(duì)機(jī)體凝血系統(tǒng)的影響[10]。RCA 在回路壽命和出血并發(fā)癥方面均優(yōu)于UFH，但應(yīng)用并不廣泛。RCA 發(fā)展緩慢的潛在原因可能包括對(duì)代謝并發(fā)癥（如低鈣血癥）的恐懼、需頻繁調(diào)整枸櫞酸鹽速率及含鈣溶液速率及已發(fā)表方法的可變性。枸櫞酸鹽可在因肝功能障礙導(dǎo)致的枸櫞酸代謝受損患者中積累，導(dǎo)致全身枸櫞酸水平升高，并會(huì)螯合鈣，從而導(dǎo)致患者鈣離子水平降低。結(jié)合鈣水平大于2.5 mmol/L 被認(rèn)為是枸櫞酸毒性的指標(biāo)，枸櫞酸鹽毒性濃度與死亡率增加有關(guān)[11]。并有部分研究發(fā)現(xiàn)，在CRRT 中使用枸櫞酸鈉可能會(huì)導(dǎo)致高鈉血癥、代謝性堿中毒和低鈣血癥[12]。對(duì)于嚴(yán)重肝功能衰竭和乳酸酸中毒患者，枸櫞酸鈉的代謝能力受損，劑量控制不當(dāng)會(huì)導(dǎo)致枸櫞酸中毒，表現(xiàn)為低鈣血癥、血清總鈣增加、代謝性酸中毒、陰離子間隙擴(kuò)大[12]。有研究表示，在RCA CRRT 過程中，部分患者會(huì)出現(xiàn)惡性心率失常的癥狀，嚴(yán)重者可表現(xiàn)為心臟驟停[13]?？赡茉蚴怯捎谕肝鲆褐锈}離子的快速流失，同時(shí)循環(huán)中未代謝的枸櫞酸鹽進(jìn)入患者體內(nèi)，導(dǎo)致電解質(zhì)失衡，造成潛在的致命性心律失常[14]。因此，在整個(gè)治療過程中，有必要密切監(jiān)測(cè)電解質(zhì)尤其是鈣離子濃度及酸堿平衡。枸櫞酸鈉進(jìn)入人體后，通過藥代動(dòng)力學(xué)參與三羧酸循環(huán)，代謝產(chǎn)生碳酸氫鹽。代謝性堿中毒由枸櫞酸負(fù)荷增加導(dǎo)致，可通過限制回路血流速度（即＜150 ml/min）和回路中枸櫞酸鈉濃度預(yù)防，從而降低機(jī)體枸櫞酸負(fù)荷。如發(fā)生代謝性堿中毒，可通過降低枸櫞酸負(fù)荷（降低循環(huán)血流量和循環(huán)枸櫞酸濃度）、增加對(duì)流技術(shù)中的超濾劑量或擴(kuò)散技術(shù)中的透析液劑量以提高枸櫞酸清除率，達(dá)到降低血漿碳酸氫鹽和鈉水平的目的。有研究指出，在CRRT 期間，無需單獨(dú)輸注鈣溶液也可進(jìn)行RCA 治療[15]。

在2021 年發(fā)布的血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程中，肝功能障礙被列為RCA CRRT 的禁忌證之一[16]。然而，越來越多的證據(jù)表明，肝衰竭患者可能存在有效的枸櫞酸鹽代謝能力，RCA 可安全用于肝衰竭患者CRRT。轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、膽堿酯酶等常規(guī)實(shí)驗(yàn)室肝功能指標(biāo)對(duì)枸櫞酸蓄積的預(yù)測(cè)能力較差，表明肝功能指標(biāo)并不能決定機(jī)體的枸櫞酸代謝能力。而嚴(yán)重肝功能障礙患者，微循環(huán)紊亂可導(dǎo)致肝功能進(jìn)一步惡化及枸櫞酸蓄積，乳酸血癥可能是比肝功能障礙更為重要的危險(xiǎn)因素[17]。嚴(yán)重多器官衰竭、休克和持續(xù)性乳酸酸中毒且乳酸清除率為陰性的患者積聚枸櫞酸鹽風(fēng)險(xiǎn)和死亡率較高，因此不能進(jìn)行RCA 治療[18]。

3 甲磺酸萘莫司他的臨床應(yīng)用

甲磺酸萘莫司他是一種合成的低分子量絲氨酸蛋白酶抑制劑，其半衰期較短（5～8 min），主要在肝臟和血液中代謝，并通過腎臟和腸道排出[19]。甲磺酸萘莫司他作為一種快速作用的蛋白水解抑制劑，可通過抑制凝血酶和纖溶酶活性，阻止纖維蛋白原的蛋白水解成纖維蛋白，其抗凝作用嚴(yán)格限于體外循環(huán)[20-21]。與UFH 對(duì)比，甲磺酸奈莫司他不依賴抗凝血酶Ⅲ，可直接與凝血酶形成偶聯(lián)物，阻斷凝血活性；此外，還能抑制活化的凝血因子，如因子Ⅻa、Ⅹa、纖溶酶、激肽酶和補(bǔ)體。甲磺酸奈莫司他還參與血小板凝血功能，抑制包括磷脂酶A2 在內(nèi)的花生四烯酸分泌及血小板聚集。甲磺酸萘莫司他直接作用于糖蛋白Ⅱb-Ⅲa 復(fù)合物，從而抑制參與凝血途徑的各種因子活性[22]。由于抗凝血酶和抗纖溶酶的作用，甲磺酸萘莫司他已被臨床用于彌散性血管內(nèi)凝血病，并作為血液透析患者的抗凝劑[23]。甲磺酸萘莫司他作為CRRT 抗凝血?jiǎng)┡c降低出血并發(fā)癥發(fā)生率相關(guān)，其過濾器壽命與UFH 患者相當(dāng)，被用作出血或凝血病患者血液透析過程中的抗凝劑[24-25]。

在臨床中，最常見的甲磺酸萘莫司他不良反應(yīng)是高鉀血癥。在CRRT 過程中，可精確控制溶質(zhì)，最大限度消除不良反應(yīng)。另外，也有關(guān)于甲磺酸萘莫司他引起嚴(yán)重過敏性反應(yīng)的報(bào)道[26]。甲磺酸萘莫司他尚未在臨床普遍使用的原因可能是該藥物最初只在日本生產(chǎn)，只在包括日本和韓國(guó)幾個(gè)國(guó)家內(nèi)使用，直接導(dǎo)致了關(guān)于危重癥患者使用甲磺酸萘莫司他的報(bào)道研究較少，臨床經(jīng)驗(yàn)不足；此外，甲磺酸萘莫司他價(jià)格十分昂貴，使用患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較大[27]。

4 結(jié)論

目前，臨床CRRT 過程中使用最廣泛的抗凝藥物仍為UFH。但隨著醫(yī)療環(huán)境的改善，RCA 逐漸成為CRRT 的首選抗凝方式。甲磺酸奈莫司他作為新興的抗凝劑在臨床中尚未普遍使用，但因其有效的抗凝作用及較低不良反應(yīng)發(fā)生率，有可能越來越多地被臨床選擇。