劉子鋒，郭萄，謝慧，熊大經(jīng)

(成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 成都 610075)

慢性鼻竇炎屬于耳鼻喉科常見疾病，其主要癥狀為鼻塞，黏性或黏膿性鼻涕，伴或不伴有頭面部脹痛，嗅覺減退或喪失。此病在中國人群中總體患病率為8%，其發(fā)病與解剖、遺傳及環(huán)境等多因素相關(guān)。西醫(yī)目前主張以糖皮質(zhì)激素，抗生素，黏液促排劑治療[1]，當(dāng)藥物治療無效時則采取手術(shù)治療。雖然部分患者癥狀得到緩解，但仍有相當(dāng)大一部分患者治療效果差，有些患者因長期使用激素等藥物而產(chǎn)生了不良反應(yīng)[2]。補充和替代療法的需求越來越多。慢性鼻竇炎屬于中醫(yī)“鼻淵”的范疇，《黃帝內(nèi)經(jīng)》[3]中曾提到：“膽移熱于腦，則辛頞鼻淵，鼻淵者，濁涕下不止也。”又有《醫(yī)學(xué)摘粹·雜證要訣·七竅病類》[4]曰：“……肺金壅滿……而濁涕時下者，此即鼻淵之謂也?！闭f明古人對此病已有深刻的理解，并且中醫(yī)治療已寫入2018中國慢性鼻竇炎診斷和治療指南之中。第二屆全國名中醫(yī)熊大經(jīng)教授在中醫(yī)理論指導(dǎo)下結(jié)合前人的治療經(jīng)驗，提出“膽肺同主鼻”的獨特學(xué)術(shù)觀點，其治療慢性鼻竇炎臨床療效甚佳且不良反應(yīng)較輕微。本文采用數(shù)據(jù)挖掘的方法，分析熊大經(jīng)教授治療慢性鼻竇炎的處方用藥規(guī)律，提煉其學(xué)術(shù)思想，推動名醫(yī)經(jīng)驗傳承。

1 資料與方法

1.1 病案處方的來源與篩選

本研究納入2021年6月至2022年6月熊大經(jīng)教授在門診治療的慢性鼻竇炎[1]患者的有效首診處方。所選處方的方藥齊全。

1.2 數(shù)據(jù)采集

將跟診學(xué)生抄錄的門診病例中患者的診療信息全部錄入數(shù)據(jù)庫，建立“熊大經(jīng)治療慢性鼻竇炎數(shù)據(jù)庫”。

1.3 數(shù)據(jù)處理

中藥名稱依據(jù)2020年版《中華人民共和國藥典》[5]進行規(guī)范。

1.4 數(shù)據(jù)分析

運用Excel對中藥處方進行藥物、功效、四氣五味以及歸經(jīng)的頻數(shù)統(tǒng)計。運用SPSS 26.0軟件采取皮爾遜相關(guān)性檢測方法[6]對常用藥物進行聚類分析，采取Kaiser-Meyer-Olkin檢驗和巴特利球體檢驗方法對常用藥物進行因子分析，對藥物進行不同角度的分類。運用SPSS Modeler 18.0，使用Apriori算法[7]對常用藥物進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，找出關(guān)聯(lián)藥物。運用Cytoscape 3.9.1軟件對關(guān)聯(lián)藥物進行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，找出熊大經(jīng)教授治療慢性鼻竇炎核心中藥。

2 結(jié)果

2.1 頻數(shù)統(tǒng)計

本研究共納入鼻竇炎有效處方260首，使用中藥共計86味，用藥總頻次2 622次。高頻藥物(使用頻率>40%)有10種，中頻藥物(使用頻率10%-40%)有12種，低頻藥物(使用頻率<10%)的藥物有64種。將中高頻藥物列為常用藥物(見表1)。

表1 熊大經(jīng)治療慢性鼻竇炎常用藥物頻次

常用藥物可歸為9類，以解表藥，化痰止咳平喘藥，補虛藥使用最多(見表2)。藥性寒溫均勻，無大寒大熱之品(見表3)。藥味以辛、苦、甘居多(見表4)。歸經(jīng)多為肺、脾胃、肝膽經(jīng)(見表5)。

表2 熊大經(jīng)治療慢性鼻竇炎常用藥物類別

表3 熊大經(jīng)治療慢性鼻竇炎常用藥物藥性

表5 熊大經(jīng)治療慢性鼻竇炎常用藥物歸經(jīng)

2.2 常用藥物聚類分析

通過將常用藥物導(dǎo)入SPSS 26.0進行系統(tǒng)聚類分析，選用皮爾遜相關(guān)性為測量區(qū)間，得到鼻竇炎常用藥聚類圖，如圖所示可將藥物分為清膽瀉熱，排膿通竅和養(yǎng)陰生津、健脾消食兩大類(見圖1，表6)。

圖1 熊大經(jīng)治療慢性鼻竇炎常用藥物聚類圖

表6 熊大經(jīng)治療慢性鼻竇炎常用藥物聚類分析結(jié)果

2.3 常用藥物因子分析

將常用藥物數(shù)據(jù)導(dǎo)入SPSS 26.0，進行Kaiser-Meyer-Olkin(KMO)檢驗和Bartlet球體檢驗，KMO檢驗系數(shù)0.754(>0.6)，Bartlet球體檢驗P值0.000(P<0.05)。常用藥物因子分析數(shù)據(jù)提取到7個公因子，累計因子貢獻率65.2%。將各中藥歸入對應(yīng)的公因子內(nèi)(見表7)；其旋轉(zhuǎn)成分矩陣荷載(見圖2)。

圖2 常用藥物旋轉(zhuǎn)成分矩陣荷載圖

表7 公因子信息

2.4 常用藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則

以SPSS Modeler 18.0為數(shù)據(jù)挖掘工具，使用Apriori算法，設(shè)置最低條件支持度為：10.0，置信度為80%，對常用藥物進行關(guān)聯(lián)分析。按照支持度百分比由高到低排序。二項關(guān)聯(lián)中支持度最高的是黃芪→桔梗，支持度為87.7%，置信度為82.0%。三項關(guān)聯(lián)中支持度最高的是黃芪-地龍→白芷，支持度為82.7%，置信度為80.5%。四項關(guān)聯(lián)中支持度最高的是柴胡-黃芪-地龍→白芷，支持度為75.0%，置信度為86.7%(見表8-10)。

表8 熊大經(jīng)治療慢性鼻竇炎常用藥物二項關(guān)聯(lián)規(guī)則分析(排名前10位)

表9 熊大經(jīng)治療慢性鼻竇炎常用藥物三項關(guān)聯(lián)規(guī)則分析(排名前10位)

表10 熊大經(jīng)治療慢性鼻竇炎常用藥物四項關(guān)聯(lián)規(guī)則分析(排名前10位)

2.5 常用藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)拓撲分析

將 SPSS Modeler 18.0 所收集的藥物鏈接數(shù)據(jù)導(dǎo)入 Cytoscape 3.9.1 軟件構(gòu)成初始網(wǎng)絡(luò)，得到中藥節(jié)點86個。藥物間互作關(guān)系1 200條。以 DC、中介中心性(BC)和接近中心性(CC)數(shù)值均大于中位值進行兩次篩選后，獲得核心中藥17味和互作關(guān)系135條(見圖3)。

圖3 熊大經(jīng)治療慢性鼻竇炎核心中藥網(wǎng)絡(luò)篩選過程圖

將核心中藥網(wǎng)絡(luò)進一步優(yōu)化處理，調(diào)整節(jié)點顏色和面積與藥物使用頻次呈正比，連線顏色和粗細與藥物間關(guān)聯(lián)性呈正比，可見黃芪、地龍、柴胡、桔梗、白芷、枳殼藥物頻次較其他藥物高，關(guān)聯(lián)更緊密。(見圖4)

圖4 熊大經(jīng)治療慢性鼻竇炎核心中藥互作網(wǎng)絡(luò)圖

2.6 核心藥物用量分析

表11為核心藥物中每種藥物最常使用的劑量及相應(yīng)的使用頻次占比。其中黃芪，山藥，南沙參用量均為30 g，為核心藥物中用量最大的三味藥。

表11 核心用藥及占比

3 討論

熊大經(jīng)教授認為感受外邪為慢性鼻竇炎起病原因，膽腑郁熱是其病機關(guān)鍵，正氣虧虛為演變結(jié)局。外邪襲表，體表陽氣郁遏，則鼻竅玄府閉塞，頭悶鼻塞；外有衛(wèi)陽郁遏、玄府閉塞，則內(nèi)有氣機出入受阻，少陽樞機不利，經(jīng)氣運行受阻，膽腑郁而生熱，經(jīng)氣受阻則前額悶痛；少陽樞機不利，則三焦水道不通，鼻涕粘稠，加之膽熱煎灼，鼻涕色黃而腥臭；發(fā)病日久，耗氣傷津，則正氣虧虛。

故在臨床治療慢性鼻竇炎，當(dāng)開通玄府，利其樞機，兼護其正氣。辛能散能行，可開通玄府，多用辛溫之解表藥，如白芷、藁本、麻黃之類，兼用行氣活血之藥，如枳殼、川芎之類。樞機不利當(dāng)和解少陽，苦能燥能泄，故用柴胡透泄少陽邪氣、疏少陽氣機，加黃芩泄少陽之熱，解膽腑郁熱，二者共奏和解少陽之功。甘能補能緩，可護其正氣，多用甘緩之補益藥，如黃芪、南沙參之類。再加入咸寒之地龍，將郁熱從小便引出。玄府之通暢當(dāng)依賴于陽氣的推動，少陽樞機通利則需要清泄少陽之熱。藥物過于溫?zé)釀t膽腑郁熱更甚，過于寒涼則玄府閉塞，故藥性寒熱均勻。玄府得通，樞機得利，則清竅通利，少陽和解。肺開竅于鼻，肝膽為少陽之臟腑，脾胃為氣血生化之源，故熊教授治療鼻竇炎的藥物多歸經(jīng)于肺、肝膽、脾胃。從藥物頻數(shù)的統(tǒng)計可以基本得出通玄府、利樞機、和清竅為熊教授慢性鼻竇炎的治療大法。

將醫(yī)案中常用藥物進行系統(tǒng)聚類。其中C1組合：柴胡、黃芩和解少陽，清膽肺郁熱。川芎、白芷、地龍、藁本疏通玄府，祛風(fēng)止痛。枳殼、瓜蔞、桔梗共奏行氣消痰之功。黃芪補脾肺之氣以扶正，黃芪與白芷相配則鼓邪外出，使驅(qū)邪而無傷正之弊[8]。此方由小柴胡湯演變而來[9]，為熊大經(jīng)教授治療慢性鼻竇炎經(jīng)典藥方“吉雷通竅湯”化裁，可通玄府，利樞機，和清竅。C2組合中，當(dāng)遇患者兼有納差厭食的情況時，加用雞內(nèi)金、建曲、山藥等藥物共奏健脾消食之功。患者膿涕不止時加用瓜蔞皮、浙貝母、法半夏加強其化痰排膿之功。當(dāng)患者風(fēng)寒襲表出現(xiàn)鼻塞，畏寒時加用麻黃、桂枝加強其通玄府，祛風(fēng)解表之功。綜上，C1為治療慢性鼻竇炎基本方。C2為治療慢性鼻竇炎兼癥時加減藥物二項關(guān)聯(lián)規(guī)則支持度最高的前后項中，地龍-黃芪置信度最高，說明地龍、黃芪在所有方劑中出現(xiàn)的配伍頻次最多。金名醫(yī)李東垣曾提出：“飲食入胃……陽氣升浮也。浮者，陽氣散漫皮毛；升著，充塞頭頂，則九竅通利也?！?地龍得黃芪可加大通竅之功，黃芪得地龍可增強補益之力。地龍、黃芪均可利水，兩者合用，三焦水液得通，少陽樞機通利。而三項關(guān)聯(lián)支持度及置信度最高的為黃芪-地龍→柴胡。加入柴胡能疏氣機之郁滯，更加強了調(diào)節(jié)少陽樞機的能力。四項關(guān)聯(lián)規(guī)則是在柴胡、黃芪、地龍角藥基礎(chǔ)上加白芷，玄府得開，肺-膽-脾胃三位一體，鼻竅與膽腑算是真正的建立起聯(lián)系。

拓撲分析得出慢性鼻竇炎核心方及常用劑量：山藥30 g，桔梗20 g，地龍20 g，黃芪30 g，南沙參30 g，天花粉20 g，北沙參20 g，柴胡10 g，茯苓20 g，枳殼10 g，白芷10 g，砂仁10 g，麥冬20 g，黃芩10 g，藁本15 g，雞內(nèi)金20 g，瓜蔞10 g。此方則為慢性鼻竇炎基礎(chǔ)方加上各種兼癥的補充。

總之熊大經(jīng)強調(diào)在治療慢性鼻竇炎時應(yīng)以“利樞機、通玄府、和清竅”為要，妙法在心，臨證不惑，知常達變，隨證治之。