曹建英，王佩軍

（1. 山東省濰坊市婦幼保健院，山東濰坊 261061； 2. 山東省濰坊市第二人民醫(yī)院，山東濰坊 261061）

硫酸鎂可作為抗驚厥藥，常用于妊娠高血壓的治療。且既可降低血壓，治療先兆子癇（或子癇），也用于治療早產(chǎn)［1］。其臨床應(yīng)用較廣泛［2］，但有效濃度與中毒濃度接近，用藥安全范圍相對(duì)較窄［3-4］，屬臨床高警示藥品［5-7］。硫酸鎂注射液說明書中明確標(biāo)注的藥品不良反應(yīng)（ADR）包括電解質(zhì)紊亂（血鈣降低），神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（潮紅、出汗、口干、眼球震顫、膝腱反射消失、呼吸抑制），消化系統(tǒng)癥狀（惡心、嘔吐、便秘、麻痹性腸梗阻），心血管系統(tǒng)癥狀（低血壓、心慌、心律失常、心跳停止），還可引起肺水腫、皮疹、休克等。國內(nèi)文獻(xiàn)［8-11］提及以其靜脈滴注可致視物模糊，但未進(jìn)行詳細(xì)敘述；我國現(xiàn)行藥品說明書（國內(nèi)現(xiàn)有31個(gè)生產(chǎn)廠家，數(shù)據(jù)源自藥智網(wǎng)）均無引起視覺障礙的記載（僅提及眼球震顫）。另外，其尚有舌部麻木［4］、瘙癢［12］、蓄積中毒［13-14］等ADR報(bào)道；國外文獻(xiàn)［15-17］［另含美國食品和藥物管理局（FDA）2022 年12 月6 日更新的該藥藥品說明書］則報(bào)道了其引起視覺障礙ADR。在此，報(bào)道1 例硫酸鎂注射液致視覺障礙病例，旨在為臨床正確認(rèn)識(shí)及預(yù)防該藥相關(guān)用藥風(fēng)險(xiǎn)提供參考。

1 臨床資料

患者，女，38 歲，體質(zhì)量62 kg，因“16+5周妊娠，陰道流血2 小時(shí)”于2022 年8 月25 日21：08 收入山東省濰坊市婦幼保健院。患者既往月經(jīng)規(guī)律，經(jīng)量中，有痛經(jīng)史，入院時(shí)處于月經(jīng)周期的7/ 26 天。血壓孕前約110/60mmHg（1mmHg=0.133kPa），孕期約130/86mmHg?；颊叻裾J(rèn)高血壓、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ê喎Q冠心?。⑻悄虿〖把奂膊∈?，否認(rèn)藥物及食物過敏史。

入院常規(guī)體格檢查示，體溫（T）36.9℃，脈搏（P）87次/分，呼吸頻率（RR）17 次/ 分，血壓（BP）131/ 88 mmHg，一般情況好，雙下肢無水腫，心肺聽診未聞及病理性雜音。產(chǎn)科體格檢查示，子宮底位于臍下2指，偶捫及子宮收縮，胎心率152次/分，規(guī)律。

實(shí)驗(yàn)室檢查示，血常規(guī)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）7.11×109/ L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）3.94 × 1012/ L，血紅蛋白（Hb）116 g/ L，血小板（PLT）183 × 109/ L，中性粒細(xì)胞（N）69.1%，淋巴細(xì)胞（L）20.5%；凝血指標(biāo)，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）1.04，凝血酶時(shí)間（TT）15.9 s，凝血酶原時(shí)間（PT）12.5 s，纖維蛋白原（Fib）3.94 g/ L，D- 二聚體0.98 mg/L；血生化，血清總蛋白（TP）53.1 g/L，白蛋白（Alb）32.7 g/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）48 IU/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）40 IU / L，肌酐（CREA）31 μmol / L，尿素氮（BUN）1.46 mmol / L，尿酸（UA）293 μmol/L，堿性磷酸酶（ALP）55 IU/L，葡萄糖（Glu）5.6 mmol/ L，乳酸脫氫酶（LDH）155 IU/ L，總膽汁酸0.9 μmol/L，血鎂1.05 mmol/L，血鈣2.05 mmol/L，血鈉136 mmol/ L，血鉀3.50 mmol/ L，血磷2.10 mmol/ L。肝腎功能指標(biāo)、電解質(zhì)水平均正常。

入院診斷：先兆流產(chǎn)，16周+5妊娠G3P1A1L1頭位。

2 治療經(jīng)過

醫(yī)囑予硫酸鎂注射液（杭州民生藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H33021961，批號(hào)為2205093，規(guī)格為每支10 mL∶2.5 g）靜脈滴注保胎；酚磺乙胺注射液肌肉注射（每次0.5 g、每日1 次）止血。于2022 年8 月25 日21：41予硫酸鎂注射液40 mL（10 mL∶2.5 g）+5%葡萄糖注射液500 mL 靜脈滴注（每日2 次，滴速1.5 g/h）行抑制子宮收縮保胎治療，連續(xù)應(yīng)用至次日，未見ADR。8月27日10：55，患者使用上述藥物時(shí)自覺雙眼視物模糊、視有黑斑，伴畏光感，無明顯頭痛、頭暈，無抽搐、胸悶、心慌。因無法排除硫酸鎂注射液ADR 所致，立即停用。請(qǐng)眼科會(huì)診，體格檢查生命體征（除體溫未測外）同入院時(shí)，心肺聽診無異常，膝腱反射存在，24 h尿量1 950 mL，排除眼科病理因素及先兆子癇可能；血生化檢測示，血鎂1.10 mmol/L，血鈉136 mmol/L，血鉀4.00 mmol/L，血鈣2.01 mmol/ L↓，血磷0.88 mmol/ L。予10%葡萄糖酸鈣注射液10 mL+10%葡萄糖注射液20 mL緩慢靜脈推注，密切關(guān)注病情變化?；颊呱鲜霾贿m癥狀自11：35起逐漸緩解，至17：00完全消失。追問患者用藥史，自述“孕14周”時(shí)（2022年8月6日），曾因“先兆早產(chǎn)”靜脈滴注硫酸鎂行保胎治療，用藥4 d 時(shí)出現(xiàn)過輕微視物模糊癥狀，可耐受，自認(rèn)為睡眠差所致，未告知醫(yī)師，停藥后癥狀自行消失。臨床藥師查閱患者2022年8月6日的入院病歷，證實(shí)入院后曾靜脈滴注硫酸鎂10 g，每日1 次，治療6 d 停藥，病情好轉(zhuǎn)出院，但未見視物模糊ADR記錄。

8月28日，患者夜間休息好，偶有下腹墜脹，伴點(diǎn)滴少量陰道出血。產(chǎn)科體格檢查示，胎心率降至140次/分，余無明顯變化。凝血及生化指標(biāo)無異常。結(jié)合患者病情、孕周及保胎需要，酚磺乙胺注射液續(xù)用至8月30日，并于8月28日06：30起更換保胎藥為硝苯地平片［1］，口服，每次10 mg，每8 h 1 次，以預(yù)防妊娠早產(chǎn)?；颊呶丛俪霈F(xiàn)上述視覺障礙ADR，于9月2日病情好轉(zhuǎn)出院。

3 討論

3.1 ADR 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

本案例中硫酸鎂注射液購自正規(guī)醫(yī)藥公司，產(chǎn)品質(zhì)量合格。硫酸鎂為鈣離子通道阻滯劑，通過拮抗子宮平滑肌細(xì)胞，抑制鈣離子內(nèi)流，舒張子宮平滑肌，進(jìn)而達(dá)到抑制宮縮的目的［18］。其用于先兆早產(chǎn)的保胎治療，適應(yīng)證適宜。通過檢索中國知網(wǎng)、萬方、PubMed 等數(shù)據(jù)庫及相關(guān)醫(yī)藥學(xué)工具書，以“硫酸鎂”與“不良反應(yīng)”“視覺障礙”“視物模糊”“中樞抑制”（后4 個(gè)詞入選數(shù)量≥1 個(gè)）為主題詞/ 關(guān)鍵詞檢索（檢索時(shí)限為自建庫起至本文發(fā)稿時(shí)），共查閱到相關(guān)文獻(xiàn)26 篇。DIGRE等［15］對(duì)靜脈滴注硫酸鎂注射液（用于安胎）的13 名妊娠女性進(jìn)行床旁視神經(jīng)檢查，發(fā)現(xiàn)硫酸鎂引起的視覺障礙較常見，且用藥中較停藥后1～4 d 有更頻繁的視覺障礙表現(xiàn)。其中硫酸鎂注射液引起ADR 的視覺癥狀包括視力模糊、復(fù)視、畏光，視覺體征包括視力異常、斜視、低視掃視、眼球震顫?？梢姡把矍蛘痤潯眴我灰蛩夭荒芡耆曈X障礙的所有情況。DUDLEY 等［16］對(duì)靜脈滴注硫酸鎂注射液用于短期、中期及長期保胎治療的一項(xiàng)研究表明，硫酸鎂的副作用包括視覺障礙、惡心、嘔吐、消化不良、腸梗阻、便秘、虛弱、頭痛等。FDA硫酸鎂注射液藥品說明書載明，其ADR 包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制導(dǎo)致的呼吸麻痹、視覺障礙、臉紅、出汗、體溫過低。WEINER等［17］指出，硫酸鎂注射液的ADR涉及視物模糊。國內(nèi)文獻(xiàn)［8-11］僅簡單提及可引起視物模糊ADR，未見詳細(xì)報(bào)道。由此可見，硫酸鎂注射液所致視覺障礙符合該藥已知ADR類型。

本例患者既往無藥物及食物過敏史，靜脈滴注硫酸鎂注射液第3 天出現(xiàn)視覺障礙，用藥與ADR 發(fā)生時(shí)間順序合理，停用該藥并對(duì)癥拮抗后，ADR 消失。既往用藥時(shí)出現(xiàn)過輕微視物模糊，再次用藥視覺障礙又重復(fù)出現(xiàn)，相關(guān)癥狀加重且復(fù)雜。加之該ADR 不能用合并用藥的作用、患者病情進(jìn)展及其他治療等因素解釋，故考慮該視覺障礙為硫酸鎂注射液所致。Naranjo 量表［19］評(píng)分為13 分，故硫酸鎂注射液與該患者視覺障礙的因果關(guān)系為“肯定”。

3.2 原因分析

患者為妊娠期婦女，應(yīng)用硫酸鎂注射液后出現(xiàn)視覺障礙。鑒于重度子癇前期或子癇可存在視覺障礙的臨床癥狀，故須考察患者的病理生理特點(diǎn)，確認(rèn)其是否存在先兆子癇（或子癇）情況。先兆子癇主要表現(xiàn)為妊娠20 周后收縮壓≥140 mmHg 和（或）舒張壓≥90 mmHg，伴蛋白尿≥0.3 g/24 h，或隨機(jī)尿蛋白（+）；進(jìn)一步發(fā)展，若血壓和蛋白尿持續(xù)升高，發(fā)生母體臟器功能或胎兒并發(fā)癥，為重度先兆子癇。子癇是先兆子癇基礎(chǔ)上發(fā)生的不能用其他原因解釋的抽搐［20］?；颊呷焉锲谘獕涸谡７秶鷥?nèi)，無高血壓、糖尿病及眼疾病史，無藥物及食物過敏史，生化指標(biāo)正常，尿蛋白（-）。因此，可排除妊娠期高血壓及先兆子癇/子癇引起視覺障礙的可能。本案例中的視覺障礙在相關(guān)藥品說明書規(guī)定的正常用法用量下發(fā)生，與保胎治療目的及患者原患疾病無關(guān)，推測發(fā)生原因如下。

藥品（非質(zhì)量）因素及個(gè)體差異：鎂離子可抑制中樞神經(jīng)活動(dòng)，抑制運(yùn)動(dòng)神經(jīng)- 肌肉接頭乙酰膽堿的釋放，阻斷神經(jīng)肌肉連接處傳導(dǎo)，降低或解除肌肉收縮作用，同時(shí)對(duì)血管平滑肌有舒張作用，使痙攣的外周血管擴(kuò)張，降低血壓，從而預(yù)防和治療子癇，且能抑制子宮平滑肌收縮。FDA 硫酸鎂注射液藥品說明書標(biāo)明可引起視覺障礙ADR，為中樞神經(jīng)抑制的表現(xiàn)之一，按藥品說明書要求，硫酸鎂注射液24 h用藥總量不應(yīng)超過30 g，滴速1～2 g/ h，同時(shí)應(yīng)根據(jù)患者膝腱反射、RR 和尿量監(jiān)測情況調(diào)整藥品用量。用于保胎時(shí)療程不應(yīng)超過7 d，以免引起胎兒低鈣和骨骼異常。大多數(shù)患者在正常的用法用量、滴注速率、用藥療程下無相關(guān)ADR 發(fā)生。本案例中患者單日劑量、滴速、療程適宜，在第3天首劑用藥過程中才發(fā)生視覺障礙。有研究表明，硫酸鎂注射液個(gè)體間反應(yīng)差異較大［5］，尤其是有流產(chǎn)史患者常多次使用硫酸鎂抑制宮縮，更易引起中毒［21］。因此，硫酸鎂的劑量須根據(jù)患者個(gè)體需要和應(yīng)答情況調(diào)整。

藥物體內(nèi)蓄積：硫酸鎂注射液靜脈使用速率一般不應(yīng)超過150 mg/min（除非患者患有重度子癇伴子癇發(fā)作），以免導(dǎo)致單位時(shí)間內(nèi)血鎂濃度過高引發(fā)ADR。鑒于鎂僅由腎臟排泄，排泄速率與血清濃度和腎小球?yàn)V過率呈正相關(guān)。每4 h 尿量少于100 mL 時(shí)，提示腎排泄功能受抑制，需停止鎂輸注。因此在使用硫酸鎂注射液過程中，應(yīng)注意監(jiān)測腎功能及尿量［4］。本例患者腎功能正常，繼上次入院后再次使用硫酸鎂注射液保胎，再次出現(xiàn)視覺障礙，且ADR 癥狀隨藥物劑量增大而加重，并與用藥時(shí)間直接相關(guān)。雖血鎂檢測結(jié)果在正常范圍內(nèi)，尚未達(dá)到藥物過量、急性鎂離子中毒（表現(xiàn)為血壓急劇下降、呼吸麻痹、膝腱反射消失）的情況，但在應(yīng)用10%葡萄糖酸鈣拮抗后癥狀消失較快，推測該ADR 與藥物（鎂離子）蓄積有關(guān)。

3.3 ADR 防范建議

硫酸鎂注射液既可用于先兆流產(chǎn)孕婦的保胎，也可作為抗驚厥藥物常規(guī)用于先兆子癇和子癇孕婦以預(yù)防癲癇發(fā)作。本例患者無高血壓及先兆子癇、子癇及眼疾病史，靜脈滴注硫酸鎂注射液致視覺障礙，應(yīng)引起臨床重視。

視覺障礙可見于先兆子癇患者，是先兆子癇危重癥的鑒別標(biāo)準(zhǔn)之一［22］。先兆子癇的視覺障礙為脈絡(luò)膜缺血伴漿液性視網(wǎng)膜脫離（高血壓視網(wǎng)膜病變的表現(xiàn)）或腦血管痙攣引起［23］。有研究表明，硫酸鎂導(dǎo)致的視力模糊和/ 或復(fù)視與盲點(diǎn)或光幻視無關(guān)［18］。而先兆子癇表現(xiàn)的視力模糊，其異常與視網(wǎng)膜病變有關(guān)（可通過Amsler 網(wǎng)格檢查）［23］。產(chǎn)科醫(yī)師在臨床實(shí)踐中，可通過詢問患者病史和簡單的床旁眼科檢查區(qū)分，如視覺障礙為先兆子癇病情加重引起，可適當(dāng)加大硫酸鎂注射液用量，如為硫酸鎂所致，則應(yīng)立即停藥或減量。

針對(duì)部分患者對(duì)硫酸鎂注射液敏感性強(qiáng)，初始用藥未出現(xiàn)相關(guān)ADR，繼續(xù)用藥過程中出現(xiàn)視覺障礙的情況，臨床宜根據(jù)患者病情需要調(diào)低硫酸鎂注射液日劑量，并密切關(guān)注是否再出現(xiàn)相同ADR，如重復(fù)出現(xiàn)，應(yīng)停用該藥物；或直接換用其他保胎藥物治療，如硝苯地平片、利托君（孕22～37 周時(shí)使用）、阿托西班（孕24～33 周時(shí)使用）［1］。若考慮為鎂離子蓄積所致，可采用靜脈注射葡萄糖酸鈣，以降低鎂離子濃度。有近期流產(chǎn)史的患者如多次使用硫酸鎂注射液預(yù)防早產(chǎn)，可能存在鎂離子蓄積情況，應(yīng)注意選擇適宜的低劑量。由于我國現(xiàn)行該藥品藥說明書未提及此ADR，故屬新的ADR。但本案例僅為個(gè)例報(bào)道，該ADR 尚需更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)。

總之，臨床使用硫酸鎂注射液時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格按藥品說明書用藥，堅(jiān)持“最小適宜劑量、慢滴速”的原則；加強(qiáng)用藥監(jiān)測，注意患者用藥期間視物模糊、復(fù)視、視物黑斑等視覺障礙類新的ADR 的發(fā)生。產(chǎn)科醫(yī)師尤其要注意先兆子癇病理狀態(tài)下病情加重與硫酸鎂注射液所致視覺障礙的鑒別，以便臨床醫(yī)師準(zhǔn)確診斷并進(jìn)行有效治療。一旦發(fā)生該ADR，醫(yī)師應(yīng)迅速評(píng)估并對(duì)癥處理。相關(guān)企業(yè)亦應(yīng)及時(shí)更新藥品說明書，警示可能的用藥風(fēng)險(xiǎn)，不應(yīng)以減量或停藥后ADR 可自行消失為由而不在藥品說明書中提及，進(jìn)而保障醫(yī)師及患者了解（知情）相應(yīng)藥物可能的ADR，促進(jìn)臨床安全、有效、適當(dāng)用藥。