周 紅，鄧 銀，尤馨雅，馮 軍，唐紅梅，李雨欣

（重慶市潼南區(qū)人民醫(yī)院，重慶 402660）

抗微生物藥物耐藥性（AMR）的蔓延對全球公共健康構(gòu)成嚴重威脅。AMR不僅給衛(wèi)生保健造成了沉重的經(jīng)濟負擔，還升高了發(fā)病率和死亡率。近年來，隨著創(chuàng)傷性診療技術(shù)的普遍開展及廣譜抗菌藥物的大量使用，病原菌對抗菌藥物的耐藥率有逐漸升高趨勢［1］，成為醫(yī)院感染控制的重點和難點［2］。然而，各地區(qū)出現(xiàn)的病原菌及其耐藥情況有差異［3］，各醫(yī)院選擇的治療方案也不同。本研究中分析了2017年至2022年我院病原菌的分布及耐藥情況，為臨床合理選擇抗菌藥物及醫(yī)院臨床病原菌感染的預(yù)防、控制和治療提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1 菌株來源

收集我院2017 年1 月1 日至2022 年12 月31 日臨床分離的菌株，同一患者3個月內(nèi)分離出的同一菌株計1 次。使用到的培養(yǎng)基包括哥倫比亞血瓊脂平板、巧克力色血瓊脂平板、麥康凱瓊脂平板、MH 瓊脂平板（做耐藥復(fù)核用）。大腸埃希菌（ATCC25922）、銅綠假單胞菌（ATCC27853）、金黃色葡萄球菌（ATCC29213）、肺炎克雷伯菌（ATCC700603）、鮑曼不動桿菌（ATCC19606）均為質(zhì)控菌株，均由衛(wèi)生部臨床檢驗中心提供。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（批準號20170015）。

1.2 方法

利用法國梅里埃VITEK2 Compact型全自動細菌檢定儀進行菌株鑒定。采用自動化儀器最低抑菌濃度（MIC）法進行藥敏試驗并以紙片擴散法復(fù)核，結(jié)果判定參考美國臨床和實驗室標準協(xié)會（CLSI）抗菌藥物敏感試驗執(zhí)行標準M100 - S22。統(tǒng)計分析病原菌的檢出率和耐藥率。采用WHONET 5.6 及SPSS 22.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理。

2 結(jié)果

2.1 主要病原菌的檢出率

6 年間共收集到臨床病原菌株11 372 株。檢出率排名前5 的病原菌株依次為大腸埃希菌（22.51%）、肺炎克雷伯菌（19.53%）、銅綠假單胞菌（11.55%）、金黃色葡萄球菌（8.91%）、鮑曼不動桿菌（6.57%）。來源以痰液（56.33%）最多，其次為尿液（15.39%），再次為膿液（14.39%）等。詳見表1。6 年間主要病原菌檢出率變化情況見表2和圖1，均總體呈升高趨勢，其中檢出率最高的大腸埃希菌增幅為62.74%，檢出率最低的鮑曼不動桿菌增幅為57.43%。

圖1 2017年至2022年醫(yī)院主要病原菌檢出率變化直方圖Fig.1 Histogram of changes in the detection rate of major pathogenic bacteria in hospital from 2017 to 2022

表1 2017年至2022年醫(yī)院送檢標本檢出率排名前5的病原菌分布（株，n=7 854）Tab.1 Distribution of top five pathogenic bacteria with high detection rate of specimens in hospital from 2017 to 2022（strain，n=7 854）

表2 2017年至2022年醫(yī)院主要病原菌檢出情況［株（%）］Tab.2 Detection of major pathogenic bacteria in hospital from 2017 to 2022［strain（%）］

2.2 病原菌對抗菌藥物的耐藥率

大腸埃希菌對氨芐西林耐藥率最高，其次為復(fù)方新諾明，再次為頭孢曲松；肺炎克雷伯菌對氨芐西林耐藥率最高，其次為頭孢噻肟；銅綠假單胞菌，對呋喃妥因、頭孢呋辛酯、頭孢唑林、氨芐西林、頭孢曲松、氨芐西林舒巴坦、復(fù)方新諾明的耐藥率均達到100%；金黃色葡萄球菌對青霉素的耐藥率最高，其次為紅霉素、再次為克拉霉素；鮑曼不動桿菌對頭孢噻肟和頭孢呋辛酯的耐藥率均達100%。詳見表3（ESBL 為超廣譜β-內(nèi)酰胺酶，-表示未進行試驗）。

表3 5種主要病原菌對抗菌藥物的耐藥情況Tab.3 Drug resistance of five main pathogenic bacteria to antibacterial drugs

3 討論

3.1 我院主要病原菌檢出情況分析

細菌耐藥已成為全球范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生問題，由于不同地區(qū)用藥習慣、不同等級醫(yī)院收治患者均存在差異，導致各地區(qū)不同等級醫(yī)院的細菌耐藥性分布有所不同。因此，監(jiān)測醫(yī)院的細菌耐藥性具有重要價值，同時也能更好地為臨床合理使用抗菌藥物提供依據(jù)。

2017 年至2022 年，我院革蘭陰性菌檢出率逐年升高，且腸桿菌中大腸埃希菌、非發(fā)酵陰性桿菌中肺炎克雷伯菌、革蘭陽性球菌中金黃色葡萄球菌的檢出率較高，這與重慶市部分三級甲等醫(yī)院的病原菌檢出情況一致［4］。病原菌的來源主要為痰液和尿液，這與研究報道中臨床感染多發(fā)于呼吸道及泌尿生殖道感染一致［5］，臨床工作中應(yīng)重點監(jiān)測和防控。本研究中病原菌檢出率與2017 年至2022 年全國細菌檢出率平均水平相比偏低，其影響因素較多，特別是送檢標本量差異大，但與重慶其他區(qū)域（包括渝西及主城、渝東南、渝東北）醫(yī)療機構(gòu)檢出的主要菌種類基本一致，而多重耐藥菌的檢出率（呈升高趨勢）高于文獻報道數(shù)據(jù)［6］，反映出本地區(qū)病原菌耐藥形勢較嚴峻，應(yīng)采取有效防治措施。對此，我院實行抗菌藥物分級管理制度，根據(jù)細菌的藥敏試驗結(jié)果選擇相應(yīng)的抗菌藥物進行規(guī)范化治療，盡量減少耐藥菌的產(chǎn)生。

本研究結(jié)果顯示，6 年間我院大腸埃希菌檢出率最高，其對氨芐西林、復(fù)方新諾明、頭孢曲松、頭孢呋辛酯等有較高的耐藥率，合并癥較多、病情復(fù)雜等患者應(yīng)避免選擇，根據(jù)藥敏試驗結(jié)果，應(yīng)選擇耐藥率較低的頭霉素類、酶抑制劑復(fù)合制劑、碳青霉烯類、第3代頭孢菌素類（除頭孢曲松外），考慮到碳青霉烯類屬特殊使用級抗菌藥物［7］，臨床應(yīng)嚴格根據(jù)國家衛(wèi)生健康委員會《碳青霉烯類抗菌藥物臨床應(yīng)用專家共識》《碳青霉烯類抗菌藥物臨床應(yīng)用評價細則》要求的重癥患者及有適應(yīng)證的患者使用，嚴格掌握指征［8-9］。

肺炎克雷伯菌為革蘭陰性桿菌，屬條件致病菌，在自然界分布廣泛，是人類呼吸道的常居菌，在動物腸道內(nèi)也常見［10-11］，亦是臨床分離及醫(yī)院感染的重要致病菌之一。本研究結(jié)果顯示，醫(yī)院72.08%肺炎雷伯菌來源于呼吸道的樣本，這與文獻［12］的報道相符。肺炎克雷伯菌總體耐藥率明顯低于大腸埃希菌，除對酶抑制劑復(fù)合制劑、頭霉素類、碳青霉烯類抗生素及阿米卡星具有很高的敏感性外，對前3代頭孢菌素類抗菌藥物（除頭孢噻肟外）的耐藥率均未超過30%，敏感性也較好，臨床均可選擇。

銅綠假單胞菌為臨床最常見的非發(fā)酵革蘭陰性桿菌，其對環(huán)境的適應(yīng)能力極強，在人體皮膚、呼吸道、腸道等均有分布，是醫(yī)院感染較常見的條件致病菌之一［13］。2017 年至2022 年，全國平均分離率為8.42%，排名第4［14］，我院分離率稍高于此水平。根據(jù)《銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識》要求，對非多重耐藥的銅綠假單胞菌較輕癥下呼吸道感染患者（無明顯基礎(chǔ)疾?。?，可采用具有抗假單胞菌活性的抗菌藥物單藥治療，通常采用抗銅綠假單胞菌β-內(nèi)酰胺類抗生素經(jīng)靜脈給藥，并給予充分的劑量［14-15］。氟喹諾酮類和氨基苷類可用于β-內(nèi)酰胺類過敏或因其他原因不能使用時，或作為聯(lián)合治療用藥。我院耐藥監(jiān)測分析表明，除對呋喃妥因、頭孢呋辛酯、頭孢唑林、氨芐西林、頭孢曲松、氨芐西林舒巴坦、復(fù)方新諾明天然耐藥外，其對頭孢他啶、頭孢吡肟、哌拉西林、酶抑制劑和碳青霉烯類藥物、阿米卡星的耐藥率較低?！躲~綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識》推薦，β - 內(nèi)酰胺類抗生素與氨基苷類或氟喹諾酮類抗菌藥物聯(lián)合后均可提高對銅綠假單胞菌的抗菌活性，但氨基苷類對β-內(nèi)酰胺類抗生素的增效作用略強于氟喹諾酮類［16］，故臨床可選擇與低耐藥性氨基苷類藥物阿米卡星聯(lián)用。

鮑曼不動桿菌屬非發(fā)酵革蘭陰性桿菌，為條件致病菌，是引發(fā)院內(nèi)感染的主要病原菌之一［17］。鮑曼不動桿菌感染常見于危重患者，常伴有其他細菌和/或真菌感染，與醫(yī)院臨床患者感染情況基本一致，均見于長期入住重癥監(jiān)護室（ICU）、長期臥床等重癥患者。2017 年至2022 年，全國細菌耐藥監(jiān)測結(jié)果中其分離率為7.91%，排名第5，我院分離率稍低于此水平，且我院6年間未發(fā)現(xiàn)其對多黏菌素、米諾環(huán)素等藥物耐藥，保持高度敏感性，對頭孢噻肟、頭孢呋辛酯、頭孢唑林、呋喃妥因、氨曲南、氨芐西林、美羅培南、替卡西林克拉維酸鉀、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢吡肟、阿米卡星、喹諾酮類（左氧氟沙星、環(huán)丙沙星）、碳青霉烯類藥物的耐藥率均超過40%，應(yīng)慎重選藥，特別是對碳青霉烯類藥物（除厄他培南外）的耐藥率均高于60%，臨床應(yīng)嚴格按藥敏試驗結(jié)果選藥。碳青霉烯類抗菌藥物是目前抗菌譜最廣、抗菌活性最強的非典型β-內(nèi)酰胺抗菌藥物，是鮑曼不動桿菌感染治療的主要藥物之一［18］。但近年來，由于使用廣泛，耐藥形勢嚴峻［19］。鮑曼不動桿菌耐藥機制復(fù)雜，主要包括能產(chǎn)生多種耐藥酶，膜蛋白變異，抗菌藥物的作用靶點基因變化等［20］。醫(yī)院鮑曼不動桿菌對復(fù)方新諾明和頭孢哌酮舒巴坦保持較低耐藥性，舒巴坦及含舒巴坦的β-內(nèi)酰胺類抗生素的復(fù)合制劑仍作為治療鮑曼不動桿菌感染的主要藥物，臨床仍可選用。根據(jù)《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》，在臨床出現(xiàn)多重耐藥鮑曼不動桿菌感染時，根據(jù)藥敏可選擇含舒巴坦的β-內(nèi)酰胺類抗生素的復(fù)合制劑聯(lián)用耐藥率較低的氨基苷類或氟喹諾酮類抗菌藥物、米諾環(huán)素等藥物治療。

金黃色葡萄球菌是臨床主要的病原菌之一，是革蘭陽性菌中檢出率最高的菌株［21］，在外科手術(shù)感染中最常見，常見于皮膚軟組織感染、導管相關(guān)性肺炎等，與分離標本在痰液、膿液、血液中的分布吻合［22］。2017年至2022 年全國細菌耐藥監(jiān)測結(jié)果中分離率為9.26%（在全部細菌中排名第3），我院分離率與之基本接近。6年間，醫(yī)院未發(fā)現(xiàn)其對萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺等藥物耐藥，保持高敏感性，這可能與醫(yī)院不斷加強感染防控，臨床藥師加強對抗菌藥物的臨床合理用藥協(xié)助有關(guān)，故臨床在出現(xiàn)多重耐藥時仍可選擇上述藥物。其對青霉素的耐藥率高達93.99%，已高于國家《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》要求的上限（75%），應(yīng)暫停在臨床使用青霉素治療金黃色葡萄球菌感染；對紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素、克林霉素，均有較高的耐藥率。耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）耐藥機制表現(xiàn)為除對苯唑西林耐藥外，對其他所有與苯唑西林結(jié)構(gòu)相同的青霉素和頭孢菌素類抗菌藥物也會產(chǎn)生高耐藥性。MRSA 還通過改變抗生素作用靶位，降低膜通透性等不同機制［23-24］，從而對氨基苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、氟喹諾酮類、利福霉素類（利福平）等均產(chǎn)生不同程度的耐藥性［19，25-27］，故針對重癥合并MRSA 高危因素患者，萬古霉素、利奈唑胺、替考拉寧等高敏感性藥物仍是較好選擇。

3.2 醫(yī)院管控措施

加強耐藥菌醫(yī)院感染管理：1）加大對ICU、新生兒室、血液科病房、呼吸科病房、神經(jīng)科病房、燒傷病房等重點部門，或接受過廣譜抗菌藥物治療或抗菌藥物治療效果欠佳，以及留置各種管道以及合并慢性基礎(chǔ)疾病的患者等重點人群的管理力度，落實各項防控措施。2）加大人員培訓力度。加強對醫(yī)務(wù)人員醫(yī)院感染預(yù)防與控制知識的教育和培訓。提高醫(yī)務(wù)人員對耐藥菌醫(yī)院感染預(yù)防與控制認識，強化耐藥菌感染危險因素、流行病學及預(yù)防與控制措施等知識培訓，確保醫(yī)務(wù)人員掌握正確、有效的耐藥菌感染預(yù)防和控制措施。

加強耐藥菌的監(jiān)測：1）加強多重耐藥菌監(jiān)測工作。積極開展常見耐藥菌的監(jiān)測。監(jiān)測耐藥菌感染或定植高?；颊?，及時采集有關(guān)標本送檢，必要時開展主動篩查，以及時發(fā)現(xiàn)、早期診斷。2）提高臨床微生物實驗室的檢測能力。加強臨床微生物實驗室的能力建設(shè)，提高其對耐藥菌檢測及抗菌藥物敏感性、耐藥模式的監(jiān)測水平。臨床微生物實驗室發(fā)現(xiàn)耐藥菌感染和定植患者后，應(yīng)及時反饋醫(yī)院感染管理部門及相關(guān)臨床科室，以便采取有效的治療和感染控制措施。

實施抗菌藥物藥師會診制度：抗感染相關(guān)專業(yè)臨床藥師應(yīng)作為抗菌藥物管理小組主要成員參與危重癥或特殊病理、生理狀況患者抗感染治療會診和特殊使用級抗菌藥物應(yīng)用會診。參與特殊使用級抗菌藥物應(yīng)用會診的藥師應(yīng)由醫(yī)院內(nèi)部授權(quán)，并由具有藥學高級專業(yè)技術(shù)職務(wù)任職資格或抗感染藥物專業(yè)的臨床藥師擔任。

參與個體化藥物治療方案制訂：根據(jù)患者的生理、病理狀態(tài)、微生物學培養(yǎng)及藥敏試驗結(jié)果、抗菌藥物的抗菌譜、藥物代謝動力學/藥物效應(yīng)動力學特征、相互作用、藥品不良反應(yīng)等，參與制訂患者的個體化治療方案，以獲得最佳療效和最低治療風險。

實施藥學監(jiān)護：針對患者開展個體化抗菌藥物治療的療效和安全性監(jiān)護。通過患者的癥狀、體征、實驗室檢查、影像學結(jié)果評估療效，與治療團隊共同服務(wù)患者，及時停用或調(diào)整抗菌藥物，進一步提高抗菌藥物的合理應(yīng)用水平。